張媛媛 武曉芳

[摘要] 目的 比較急性期腦梗死患者行阿替普酶（rt-Pa）溶栓和行尿激酶溶栓治療的效果及安全性。 方法 回顧性收集2019年7月至2020年9月就診于亳州市人民醫(yī)院并行靜脈溶栓治療的122例急性腦梗死患者的臨床資料，rt-Pa組行rt-Pa溶栓治療的患者92例，尿激酶組行尿激酶溶栓治療的患者30例。比較兩組患者的一般資料、溶栓后療效、并發(fā)癥等。 結(jié)果 一般資料：兩組的年齡、性別比例、基線美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分、高血壓比例、糖尿病比例、基線收縮壓、基線血糖、到院至用藥時間（DNT）比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;尿激酶組患者的發(fā)病至到院時間長于rt-Pa組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。溶栓后療效：溶栓后即刻、溶栓后24 h、溶栓后7 d兩組的NIHSS評分及死亡率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;rt-Pa組有效率為76.09%，尿激酶組有效率為73.33%，組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。溶栓后并發(fā)癥：rt-Pa組出現(xiàn)2例并發(fā)顱內(nèi)出血，尿激酶組無顱內(nèi)出血病例;rt-Pa組較尿激酶組其他系統(tǒng)出血比例高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 對于急性期腦梗死，尿激酶溶栓治療與rt-Pa溶栓治療同樣有效，可改善患者臨床癥狀，且尿激酶溶栓的安全性不低于rt-Pa，尿激酶可于臨床推廣應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞] 急性期腦梗死;阿替普酶;尿激酶;溶栓

[中圖分類號] R743.3? ? ? ? ? [文獻標(biāo)識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）34-0035-04

[Abstract] Objective To compare the efficacy and safety of thrombolytic therapy with alteplase and urokinase in patients with acute cerebral infarction（ACI）. Methods The clinical data of 122 ACI patients treated with intravenous thrombolysis in Bozhou People′s Hospital from July 2019 to September 2020 were collected retrospectively，including 92 patients in rt-Pa group and 30 patients in urokinase group. The general data，curative effect and complications after thrombolysis were compared between the two groups. Results General data：there were no significant differences in age，gender ratio， baseline score of National Institutes of Health Stroke Scale（NIHSS）， proportion of patients with hypertension， proportion of patients with diabetes，baseline systolic blood pressure， baseline blood glucose and Door to Needle Time（DNT） between the two groups（P>0.05）. The time from onset to hospital arrival in urokinase group was longer than that in rt-Pa group， with statistically significant difference（P<0.05）. Efficacy after thrombolysis：There were no significant differences in NIHSS score and mortality between the two groups immediately，24 h and 7 days after thrombolysis（P>0.05）. The effective rates of rt-Pa group and urokinase group were 76.09% and 73.33%， respectively， with no significant differences between the two groups（P>0.05）. Complications after thrombolysis：intracranial hemorrhage occurred in 2 cases in rt-Pa group，but no intracranial hemorrhage occurred in urokinase group. Compared with urokinase group，rt-Pa group had higher bleeding rate in other systems， with statistically significant difference（P<0.05）. Conclusion Retrospective analysis shows that thrombolytic therapy with urokinase is as effective as thrombolytic therapy with rt-Pa for ACI， which can improve patients′ clinical symptoms. The safety of thrombolytic therapy with urokinase is not lower than that with rt-Pa，and urokinase can be widely used in clinic.

[Key words] Acute cerebral infarction; Alteplase; Urokinase; Thrombolysis

急性腦梗死是指各種腦血管病變所致腦部血液供應(yīng)障礙，導(dǎo)致局部腦組織缺血、缺氧性環(huán)死，而迅速出現(xiàn)相應(yīng)神經(jīng)功能缺損的一類臨床綜合征，占我國腦卒中的69.6%～70.8%[1]。卒中具有發(fā)病急、進展快、致殘率及致死率高的特點，對患者的健康和生命安全造成極大威脅[2-3]。靜脈溶栓治療是急性腦梗死的主要治療手段之一。臨床上常用的靜脈溶栓藥物包括阿替普酶（Recombinant human tissue plasminogen activatorfor，rt-Pa）和尿激酶，rt-Pa屬于第二代溶栓藥物，理論上不增加全身纖溶亢進，但價格昂貴，限制了其在基層醫(yī)院中的臨床應(yīng)用。尿激酶是一種活性蛋白質(zhì)，提取主體為健康人新鮮尿液，具有無抗原性，且價格相對低廉。為進一步探討兩種溶栓藥物的療效及安全性，本研究通過回顧性分析亳州市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科行靜脈溶栓的122例急性腦梗死患者，對比兩種藥物的臨床療效，為推廣尿激酶在臨床中應(yīng)用提供參考依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料

選取2019年7月至2020年9月就診于亳州市人民醫(yī)院的122例急性腦梗死患者為研究對象，將發(fā)病4.5 h內(nèi)接受rt-Pa溶栓的92例患者納入rt-Pa組，發(fā)病6 h內(nèi)接受尿激酶溶栓的30例患者納入尿激酶組。納入標(biāo)準(zhǔn)符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[4]中溶栓適應(yīng)證標(biāo)準(zhǔn)：①年齡：rt-Pa組≥18歲，尿激酶組18～80歲;②發(fā)病時間：rt-Pa組4.5 h內(nèi)，尿激酶組6 h內(nèi);③急性腦梗死，神經(jīng)功能缺損癥狀持續(xù)超過1 h不緩解，且NHISS評分≥4分;④頭顱CT檢查無出血灶，無責(zé)任病灶，無早期大面積梗死的影像學(xué)征象，如大腦中動脈高密度征，灰白質(zhì)分界不清，病變區(qū)周圍腦溝腦室變窄或消失、病變區(qū)密度略減低。排除標(biāo)準(zhǔn)參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[4]溶栓排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有顱內(nèi)出血史;②近3個月內(nèi)有嚴(yán)重頭顱外傷史或卒中史;③顱內(nèi)腫瘤、巨大顱內(nèi)動脈瘤;④近期（3個月）有顱內(nèi)或椎管內(nèi)手術(shù);⑤近2周內(nèi)有大型外科手術(shù);⑥近3周內(nèi)有胃腸或泌尿系統(tǒng)出血;⑦活動性內(nèi)臟出血;⑧主動脈弓夾層;⑨近1周內(nèi)有在不易壓迫止血部位的動脈穿刺;？輥？輮？訛急性出血傾向，血小板計數(shù)低于100×109/L或其他情況;？輥？輯？訛血壓升高：收縮壓≥180 mmHg或舒張壓≥100 mmHg;？輥？輰？訛24 h內(nèi)接受過低分子肝素治療;？輥？輱？訛口服抗凝劑且INR>1.7或PT>15 s;？輥？輲？訛48 h內(nèi)使用凝血酶抑制劑或Ⅹa因子抑制劑，或各種實驗室檢查異常（如APPT、INR、血小板計數(shù)、ECT、TT或Ⅹa因子活性測定等）;？輥？輳？訛血糖<2.8 mmol/L或>22.22 mmol/L;？輥？輴？訛頭顱CT或MRI提示大面積腦梗死（梗死面積>1/3大腦中動脈供血區(qū)）;？輥？輵？訛不能合作者。所有入組患者或家屬均簽署溶栓知情同意書，本研究過程均符合醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)相關(guān)規(guī)定。

1.2方法

1.2.1 rt-Pa組? 靜脈給予注射用rt-Pa（商品名：愛通立，上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司，注冊證號：S20160055;規(guī)格：50 mg/支，含50 mg活性成份），劑量按照0.9 mg/kg計算，最大劑量不超過90 mg，先將總劑量的10%靜脈推注體內(nèi)，剩余90%用微泵輸注，用藥持續(xù)時間1 h。

1.2.2 尿激酶組? 依據(jù)體重給予100～150萬單位尿激酶（商品名：萬坦寧，武漢人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H42021793，規(guī)格：50萬單位/瓶），與100 mL生理鹽水配成溶液靜脈滴注，持續(xù)時間30 min，兩組均常規(guī)給予他汀類藥物，兩組患者的住院療程均為2周，治療期間嚴(yán)密觀察病情變化，依據(jù)病情調(diào)整用藥及對癥治療。

1.3 觀察指標(biāo)及評價標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 神經(jīng)功能缺損評估? 采用美國國立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損評分（National Institute of Health Storke Scale，NIHSS）[5]進行溶栓前后的評測，及治療有效率、顱內(nèi)出血率、死亡率。NIHSS評分用于評價患者的神經(jīng)功能缺損程度，共11個項目，評分越高表示神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重。記錄兩組患者的基線（溶栓前）、溶栓后即刻、溶栓后24 h、溶栓后7 d NIHSS評分。

1.3.2 治療有效率? 依據(jù)全國腦血管病學(xué)術(shù)會議修訂的《腦卒中病人臨床神經(jīng)功能缺損程度評分標(biāo)準(zhǔn)》[6]，將溶栓后7 d的NIHSS評分降低18%及以上者劃分為有效。顱內(nèi)出血率將溶栓后7 d內(nèi)復(fù)查頭顱CT示出血的患者全部納入。

1.3.3 NHISS評分內(nèi)容? 見表1。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 25.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行分析，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗;不符合正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（Q25，Q75）]表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗;計數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的基礎(chǔ)資料比較

納入的122例患者中，男75例（61.47%），中位年齡68.5歲，中位基線NIHSS評分8分，有效溶栓92例（75.41%），溶栓后并發(fā)顱內(nèi)出血2例（1.64%），溶栓后并發(fā)其他系統(tǒng)出血23例（18.85%），死亡3例（2.46%）。rt-Pa組和尿激酶組的年齡、性別比例、基線NIHSS評分、合并高血壓病的比例、合并2型糖尿病的比例、基線收縮壓、基線血糖、到院至用藥時間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），尿激酶組的發(fā)病至到院時間明顯長于rt-Pa組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.2兩組溶栓藥物的療效與安全性比較

rt-Pa組和尿激酶組溶栓后即刻NIHSS評分、溶栓后24 h NIHSS評分、溶栓后7 d NIHSS評分、溶栓后有效率、溶栓后死亡率、溶栓后并發(fā)顱內(nèi)出血率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;rt-Pa組和尿激酶組溶栓后并發(fā)其他系統(tǒng)出血率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，發(fā)病4.5 h內(nèi)行rt-Pa溶栓與發(fā)病6 h內(nèi)行尿激酶溶栓的患者溶栓后即刻NIHSS評分、溶栓后24 h NIHSS評分、溶栓后7 d NIHSS評分、溶栓后有效率、溶栓后死亡率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），提示對于不適合予rt-Pa靜脈溶栓的患者行尿激酶靜脈溶栓治療同樣有效及安全的。

腦梗死是老年人常見的一種腦血管疾病，具有高發(fā)病率、高致殘率和高致死率的特點，給家庭和社會帶來沉重負(fù)擔(dān)。關(guān)于該病的治療一直是臨床上探討的熱門話題。對于急性期腦梗死，使閉塞的腦血管再通，促使腦血流恢復(fù)正常，降低腦組織損傷程度，是治療的關(guān)鍵[4]。目前對于急性期腦梗死主要采用動靜脈溶栓治療，rt-Pa和尿激酶是臨床常用的溶栓藥物，其中尿激酶是第一代溶栓藥物，是腎小球上皮細(xì)胞所產(chǎn)生的蛋白水解酶，不會與纖維蛋白結(jié)合，主要通過激活血塊表面的纖溶酶原轉(zhuǎn)變成纖溶酶，從而降解凝血因子，溶解血栓;國產(chǎn)尿激酶在發(fā)病6 h內(nèi)進行溶栓治療，可獲得滿意療效[7]。rt-Pa是第二代溶栓藥物，是纖維蛋白溶酶激活劑，在溶栓過程中主要是通過結(jié)合賴氨酸殘基與血栓中的纖維蛋白激活纖維蛋白溶酶原，使其轉(zhuǎn)變成纖維蛋白溶酶，最終起到抗血小板聚集，抑制血小板活性，防止血栓形成的作用，可明顯提高急性腦梗死患者的臨床預(yù)后[8]。

實驗研究表明[9]，血流灌注減少對腦組織的損傷存在兩種水平：一種水平是引起神經(jīng)功能可逆性損害;另一種是發(fā)生不可逆的腦組織損傷。腦組織的血流灌注量在這兩者之間稱為“缺血半暗帶”，其特征是如果局部血流能夠充分恢復(fù)，則具有功能恢復(fù)的潛力而不造成形態(tài)學(xué)損傷。而靜脈溶栓治療的基礎(chǔ)是用溶栓藥物使閉塞的腦血管再通，恢復(fù)急性期腦梗死缺血半暗帶的血供。應(yīng)用多參數(shù)成像在動物實驗中觀察缺血半暗帶與缺血時間的關(guān)系，結(jié)果顯示，在大腦中動脈完全閉塞1 h后檢測到的半暗帶區(qū)大致可以預(yù)測最終梗死面積的大小。3 h后，50%以上的半暗帶消失，6～8 h后，幾乎整個半暗帶消失，轉(zhuǎn)化為不可逆的梗死核心[10]。所以，在臨床應(yīng)用靜脈溶栓藥物有時間限制，rt-Pa的時間限制是4.5 h內(nèi)，尿激酶是6 h內(nèi)[11]，在本研究中藥物應(yīng)用時間均在規(guī)定范圍內(nèi)。

有關(guān)尿激酶靜脈溶栓的研究表明[12]，尿激酶靜脈溶栓超早期治療急性腦梗死具有顯著的臨床療效，能夠在極大程度上改善患者的神經(jīng)功能，同時具有較低的不良反應(yīng)，安全性有保障。在本研究中也顯示出尿激酶溶栓療效與rt-Pa比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。

兩組患者在接受靜脈溶栓治療前，根據(jù)臨床指南規(guī)定的禁忌證，仔細(xì)篩選符合溶栓標(biāo)準(zhǔn)患者，盡量減少出血風(fēng)險。然而，在7%～8%的AIS患者中，溶栓后腦出血仍然是不可避免的和致命的[13-14]。相關(guān)研究報道[15]，rt-Pa具有溶栓特異性，對全身凝血系統(tǒng)的作用微弱，理論上rt-Pa靜脈溶栓的出血風(fēng)險較低，但實際臨床應(yīng)用中，rt-Pa也不可避免地造成顱內(nèi)和全身系統(tǒng)的出血并發(fā)癥，且大劑量、長時間的使用會使出血風(fēng)險增加。有研究發(fā)現(xiàn)男性是溶栓后腦出血的獨立危險因素[16]，一些預(yù)后評分已用于識別溶栓后腦出血高風(fēng)險的AIS患者，如NIHSS評分，但其預(yù)測的價值是有限的[17]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，及時處理溶栓后出血并發(fā)癥，對急性腦梗死患者進行溶栓治療仍有較高的獲益[18]。在本研究中出現(xiàn)2例顱內(nèi)出血并發(fā)癥，均發(fā)生在rt-Pa組，并發(fā)其他系統(tǒng)出血的發(fā)生率，rt-Pa組明顯高于尿激酶組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），考慮一方面尿激酶入組患者偏少，不可避免存在統(tǒng)計偏倚。另一方面尿激酶的使用量范圍為100～150萬單位，臨床應(yīng)用中可調(diào)節(jié)性較大、年齡偏高、梗死面積較大時多降低使用量。本研究中出現(xiàn)3例死亡病例，且在兩組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），說明尿激酶溶栓治療的安全性不低于rt-Pa。

綜上所述，急性期腦梗死首選溶栓治療，尿激酶與rt-Pa靜脈溶栓相比可獲得同樣的臨床療效，且并發(fā)于rt-Pa。因本研究中尿激酶組溶栓時間窗為6 h明顯高于rt-Pa組溶栓時間窗4.5 h，兩組時間窗不同，有可能也對療效產(chǎn)生影響。有待進一步研究4.5 h內(nèi)尿激酶溶栓治療的療效及安全性。

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（收稿日期：2021-07-09）