萬人杰 朱春龍 鄧垚 項(xiàng)櫟

[摘要] 目的 探討聯(lián)合檢測(cè)細(xì)胞因子白介素-1β（IL-1β）、白介素-6（IL-6）和β2微球蛋白在乳腺癌患者外周血中的表達(dá)水平及其在乳腺癌早期診斷、臨床分期中的價(jià)值研究。 方法 以2018年6月至2019年12月間在南昌市第三醫(yī)院乳腺科首次入院未經(jīng)治療的住院患者為對(duì)象，將病理學(xué)診斷確診的42例乳腺癌患者納入乳腺癌組，將乳腺良性腫瘤的患者30例作為乳腺良性腫瘤組，隨機(jī)選擇健康體檢人群30名作為對(duì)照組。采集其外周血后并采用化學(xué)發(fā)光法和ELISA檢測(cè)方法對(duì)血清中IL-1β、IL-6和β2微球蛋白水平進(jìn)行檢測(cè)，比較不同分期的研究對(duì)象中以上指標(biāo)之間的水平。分析乳腺癌晚期患者不同分期、不同轉(zhuǎn)移程度表達(dá)方式的差異。 結(jié)果 乳腺癌組的人群血清IL-1β、IL-6和β2微球蛋白水平均高于乳腺良性腫瘤組及對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。乳腺癌患者隨著TNM分期的進(jìn)行程度增加，血清中IL-1β、IL-6和β2微球蛋白表達(dá)水平逐漸升高，各個(gè)時(shí)期組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 乳腺癌患者血清中IL-1β、IL-6和β2微球蛋白的水平顯著升高，檢測(cè)血清中IL-1β、IL-6和β2微球蛋白對(duì)于乳腺癌的診斷具有較好的研究價(jià)值。

[關(guān)鍵詞] 白介素-1β;白介素-6;β2微球蛋白;乳腺癌;臨床分期

[中圖分類號(hào)] R574.62? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2021）34-0128-04

[Abstract] Objective To investigate the expression levels of interleukin-1β （IL-1β）， interleukin-6 （IL-6） and β2 microglobulin in peripheral blood of patients with breast cancer and their value in early diagnosis and clinical staging of breast cancer. Methods The subjects were inpatients who were admitted to the Department of Breast of the Third Hospital of Nanchang City for the first time without treatment from June 2018 to December 2019. A total of 42 patients with breast cancer diagnosed by pathology were included in the breast cancer group; 30 patients with benign breast tumor were included in the benign breast tumor group; 30 healthy people having health examination were randomly selected as the control group. After collecting their peripheral blood， the levels of IL-1β， IL-6 and β2 microglobulin in serum were detected by the chemiluminescence method and ELISA method， and the differences of the levels of above indexes were compared among the subjects with different stages. The expression patterns of advanced breast cancer patients with different stages and different degrees of metastasis were analyzed. Results The levels of serum IL-1β， IL-6 and β2 microglobulin in the breast cancer group were higher than those in the benign breast tumor group and control group， and the differences were statistically significant（P<0.05）. The expression levels of IL-1β， IL-6 and β2 microglobulin in serum of breast cancer patients increased with the progression of the TNM stage， and statistically significant differences were observed in comparison between groups at different stages（P<0.05）. Conclusion The levels of IL-1β， IL-6 and β2 microglobulin in serum of patients with breast cancer are significantly increased. The detection of IL-1β， IL-6 and β2 microglobulin in serum has a good research value for the diagnosis of breast cancer.

[Key words] Interleukin-1β; Interleukin-6; β2 microglobulin; Breast cancer; Clinical staging

乳腺癌問題作為全球性的公共安全問題，國內(nèi)外專業(yè)學(xué)者的研究表明其已經(jīng)是全世界婦女患病率和平均死亡率最高的一種癌癥[1]。近年來該病患者人群正趨于年輕化，同時(shí)平均患病率在我國乃至全世界大多數(shù)的國家和地區(qū)也呈上漲的趨勢(shì)，特別是之前發(fā)病率較低的亞洲、非洲及南美洲地區(qū)呈現(xiàn)迅猛增長[2]。近年來更多的研究人員發(fā)現(xiàn)，乳腺癌患者體內(nèi)細(xì)胞因子在疾病過程中發(fā)揮顯著的作用[3]。本研究收集我院乳腺癌和健康體檢人群的血清，并按乳腺癌TNM分期分組，研究白介素-1β（IL-1β）、白介素-6（IL-6）、β2微球蛋白在收集不同組群的血清含量，得到三者的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異水平，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

以2018年6月至2019年12月間在南昌市第三醫(yī)院乳腺科首次入院未經(jīng)治療的住院患者為對(duì)象，參照乳腺彩超BI-RADS分類標(biāo)準(zhǔn)[4]統(tǒng)計(jì)出BI-RADS4類及以上患者，再根據(jù)這部分患者的乳腺癌術(shù)后病理學(xué)診斷報(bào)告，將得到確診的42例乳腺癌患者納入乳腺癌組，其中未發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的有34例，合并其他臟器轉(zhuǎn)移2例，合并骨轉(zhuǎn)移6例;臨床分期：Ⅰ期8例，Ⅱ期14例，Ⅲ期12例，Ⅳ期8例;分子分型：LuminalA型16例，LuminalB型10例，基底細(xì)胞型8例，HER2過表達(dá)型6例，正常乳腺樣型2例;經(jīng)統(tǒng)計(jì)患者年齡32～76歲，平均（56.28±4.16）歲。另隨機(jī)選擇出乳腺彩超BI-RADS3類及以下診斷為乳腺良性腫瘤的患者30例作為乳腺良性腫瘤組，統(tǒng)計(jì)平均年齡（55.90±5.87）歲。隨機(jī)選擇健康體檢人群30名作為對(duì)照組，平均年齡（56.14±4.23）歲。三組的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。所有患者知情同意，本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者精神狀態(tài)良好，配合度較高者;排除標(biāo)準(zhǔn)：患有其他惡性腫瘤、感染性疾病、肝腎功能不全者。

1.2 方法

采集空腹靜脈血3 mL，3000 r/min離心10 min，離心半徑13.5 cm，離心后取血清，留取所有已選研究對(duì)象的血清剩余樣本，并置于-80℃冰箱儲(chǔ)存。三組研究對(duì)象IL-1β、IL-6的檢測(cè)方法為ELISA方法，試劑廠商為上海梵態(tài)生物公司，酶標(biāo)儀器為上海賽默飛科技公司，β2微球蛋白檢測(cè)方法為化學(xué)發(fā)光法，儀器試劑為西門子XP發(fā)光儀及配套試劑。

1.3 觀察指標(biāo)

比較三組IL-1β、IL-6及β2微球蛋白水平，并比較乳腺癌晚期不同分期、不同轉(zhuǎn)移程度患者的IL-1β、IL-6及β2微球蛋白水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）表示，采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)分析;P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組血清IL-1β、IL-6和β2微球蛋白水平比較

乳腺癌組血清IL-1β、IL-6、β2微球蛋白水平高于乳腺良性腫瘤組及對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;乳腺良性腫瘤組IL-1β、IL-6和β2微球蛋白水平高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

2.2 TNM分期不同的乳腺癌患者血清IL-6水平比較

乳腺癌患者的血清中IL-6水平隨著臨床分期的增加同步上升，各組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;存在遠(yuǎn)處腫瘤轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者血清IL-6水平高于未轉(zhuǎn)移者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;合并骨轉(zhuǎn)移患者血清IL-6水平高于其他臟器轉(zhuǎn)移者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 TNM分期不同的乳腺癌患者血清β2微球蛋白水平比較

乳腺癌患者隨著臨床分期的增加其血清中β2微球蛋白水平呈上升狀態(tài)，各組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。遠(yuǎn)處腫瘤轉(zhuǎn)移的患者血清β2微球蛋白水平高于未轉(zhuǎn)移者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;合并骨轉(zhuǎn)移患者血清β2微球蛋白水平與其他臟器轉(zhuǎn)移者相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表3。

2.4 TNM分期不同的乳腺癌患者血清IL-1β水平比較

乳腺癌患者血清IL-1β水平隨著臨床分期的增加同步上升，各組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。未出現(xiàn)轉(zhuǎn)移患者的血清IL-1β水平低于遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移者（P<0.05），合并骨轉(zhuǎn)移患者IL-1β水平高于其他臟器轉(zhuǎn)移者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，乳腺癌組IL-1β水平高于乳腺良性腫瘤組和對(duì)照組，可見包括乳腺癌在內(nèi)的腫瘤源性IL-1β表達(dá)與腫瘤表型的毒性呈正相關(guān)，由腫瘤微環(huán)境中的細(xì)胞表達(dá)，并可以促進(jìn)腫瘤的生長及血管的生成轉(zhuǎn)移等[5-6]。乳腺腫瘤源性的IL-1β介導(dǎo)下游的效應(yīng)因子OPG的分泌，后者作為TRAIL的誘餌受體，可以與其競(jìng)爭性結(jié)合，從而阻止了TRAIL與死亡受體的結(jié)合，保護(hù)腫瘤細(xì)胞以免被TRAIL結(jié)合后誘導(dǎo)的凋亡，證實(shí)IL-1β有著促進(jìn)乳腺癌侵襲性的作用[7-11]。Soria等[12]臨床研究表明，IL-1β的機(jī)制之一是促進(jìn)上皮細(xì)胞類型的乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)為EMT（間充質(zhì)干細(xì)胞）類型，更易入侵和轉(zhuǎn)移，從而由非浸潤性乳腺癌轉(zhuǎn)變?yōu)榻櫺匀橄侔?。有學(xué)者從caspase-1依賴（半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1）的巨噬細(xì)胞源性IL-1β角度出發(fā)，利用淋巴細(xì)胞增殖指數(shù)模型，證實(shí)IL-1β能顯著促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞系MCF7和MDA-MB-231在內(nèi)皮細(xì)胞中的粘附和遷移[13]。

本研究結(jié)果顯示，乳腺癌組IL-6水平顯著高于對(duì)照組和乳腺良性腫瘤組。有研究表明，IL-6能通過激活多種信號(hào)通路，加強(qiáng)血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)，也能促進(jìn)乳腺腫瘤血管的生成，進(jìn)一步增加乳腺腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移的可能性[14-16]。腫瘤微環(huán)境中IL-6作為炎癥細(xì)胞因子的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和激活物，隨著乳腺癌的進(jìn)展持續(xù)激活，血清IL-6持續(xù)性高水平與乳腺癌患者預(yù)后差且腫瘤進(jìn)展更快、更易轉(zhuǎn)移相關(guān)[17-18]。

本研究中β2微球蛋白隨臨床分期增加呈上升趨勢(shì)，存在腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者血清β2微球蛋白水平高于未出現(xiàn)轉(zhuǎn)移患者。β2微球蛋白是屬于小分子量的一種蛋白質(zhì)。除了成熟紅細(xì)胞和胎盤滋養(yǎng)層細(xì)胞以外的所有有核細(xì)胞都能夠產(chǎn)生這種蛋白，尤其是淋巴細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞合成的能力最強(qiáng)也是人類主要組織相溶性復(fù)合體（HLA）Ⅰ類抗原分子的β輕鏈。在正常情況下處于一個(gè)相對(duì)恒定低水平的狀況。癌癥患者β2微球蛋白普遍升高可能是惡性腫瘤患者其免疫體系被破壞，惡性腫瘤細(xì)胞快速增生，更加快了β2微球蛋白的合成;惡性腫瘤細(xì)胞破壞腎組織，導(dǎo)致腎小管重吸收功能被破壞[19]。

綜上所述，IL-1β、IL-6和β2微球蛋白聯(lián)合檢測(cè)在乳腺癌臨床分期及篩查中有著重要臨床意義。

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（收稿日期：2021-05-13）