虞芳 楊蔣偉 邢葆平 祝紅燕

[摘要] 抗精神病藥物易引起便秘，便秘容易導(dǎo)致肛周疾?。ㄉ踔聊c癌）、胃腸功能紊亂，增加心腦血管意外風(fēng)險(xiǎn)，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量及生存時(shí)間。臨床多通過加用通便藥、灌腸等方式處理，有時(shí)便秘仍持續(xù)存在，甚至導(dǎo)致腸梗阻，危及患者生命。代謝綜合征是使用抗精神病藥物的常見不良反應(yīng)，導(dǎo)致肥胖、糖脂代謝異常、增加罹患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。無論通過改變生活方式，亦或是換藥、減少藥量，都不能完全解決這一問題。本文介紹了兩則中醫(yī)藥治療抗精神病藥物不良反應(yīng)的驗(yàn)案?？咕癫∷幬锊涣挤磻?yīng)起初容易化火，進(jìn)而耗氣傷陰，同時(shí)損傷脾胃，運(yùn)化失常，醞釀痰濕成代謝綜合征，或致腸腑傳導(dǎo)失常而致便秘。結(jié)合患者實(shí)際辨證論治，可采用清熱養(yǎng)陰、健脾益氣、燥濕化痰、潤腸通便等治法，具有一定療效。

[關(guān)鍵詞] 抗精神病藥物;不良反應(yīng);代謝綜合征;便秘;中醫(yī)藥

[中圖分類號(hào)] R277.7? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2021）34-0140-04

[Abstract] Antipsychotics can easily cause constipation， which can easily lead to perianal diseases （even intestinal cancer）， gastrointestinal dysfunction， increase the risk of cardiovascular and cerebrovascular events， and seriously affect the quality of life and survival time of patients. Clinically， it is usually treated by laxative and enema. Sometimes constipation persists and even leads to intestinal obstruction， which is life-threatening. Metabolic syndrome is a common adverse reaction of antipsychotics，which leads to obesity，abnormal glucose and lipid metabolism and increases the risk of cardiovascular disease. Lifestyle changes， medication changes and reductions in dosage do not fully address the problem. This paper introduces two cases of adverse reactions induced by antipsychotics treated by traditional Chinese medicine. Adverse reactions from antipsychotic drugs initially induce liver-fire， which in turn consumes qi and injures yin， while damaging the spleen and stomach， resulting in malfunction of transportation and digestion， brewing phlegm and dampness into metabolic syndrome，or causing constipation due to malfunction of intestinal conduction.Combined with the patients′ actual syndrome to give treatment based on syndrome differentiation， the treatment methods of clearing heat and nourishing yin， invigorating spleen and benefiting qi， eliminating dampness and resolving phlegm， moistening intestines and relaxing bowels can be adopted，which have certain curative effects.

[Key words] Antipsychotics; Adverse reactions; Metabolic syndrome; Constipation; Traditional Chinese medicine

許多精神障礙患者往往需要長期服用抗精神病藥物，隨之而來的藥物不良反應(yīng)成為臨床不可避免的問題，筆者應(yīng)用中醫(yī)藥治療抗精神病藥物不良反應(yīng)，取得一定療效，現(xiàn)介紹驗(yàn)案兩則。

1 病案1

患者，男，70歲，2020年3月2日就診我院。家屬代訴：言行紊亂，便秘。患者于1979年因房屋糾紛與人爭吵后，逐漸出現(xiàn)話多，亂花錢等言行異常，曾就診上海某精神病院，診斷“精神分裂癥”，使用氯丙嗪、奮乃靜治療后，病情緩解，恢復(fù)工作。后因無故沖動(dòng)打人等言行異常，多次住院治療，療效一般。患者逐漸出現(xiàn)生活懶散，不愿與人交往，常訴有人欺負(fù)迫害自己等，生活需他人協(xié)助料理。目前予“奧氮平片（江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20010799，批號(hào)120200103，5 mg/片）口服，1片/次，2次/d;碳酸鋰緩釋片（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H10900013，批號(hào)TS200103，0.3 g/片）口服，1片/次，2次/d”治療5個(gè)月?；颊呓?jīng)常出現(xiàn)腹脹、便秘等情況。有時(shí)需行灌腸治療，可排出糞水及糞渣，腹脹緩解?？滔拢焊姑洝⒈忝貜?fù)起，大便三日未解，口渴喜飲，腹部膨隆，觸之尚軟，無明顯壓痛、反跳痛，腸鳴音3次/min，叩診鼓音，舌紅苔黃膩，脈細(xì)數(shù)。腹部CT提示腸管擴(kuò)張及積氣積糞明顯，未見明顯氣液平面。西醫(yī)診斷：精神分裂癥，便秘;中醫(yī)診斷：癲病，便秘（胃腸積熱）。處方：生地黃15 g，玄參15 g，麥冬12 g，玄明粉9 g（烊化），大黃9 g（后下），炒枳實(shí)9 g，杏仁9 g，火麻仁15 g，郁李仁15 g，瓜蔞子9 g，瓜蔞皮9 g，7劑。

二診（3月9日）：服藥2劑后，患者解出少量成形便，近日排氣較多，排氣時(shí)會(huì)帶出糞水，復(fù)查腹部CT提示腸管輕度擴(kuò)張及積氣積糞，較前好轉(zhuǎn)，舌紅苔黃膩，脈細(xì)數(shù)，上方7劑。

三診（3月30日）：藥后有時(shí)能自行解出糊狀便，有時(shí)需開塞露輔助通便，停藥2周。今咳嗽有痰，便秘復(fù)起，既往有慢性阻塞性肺炎病史，舌紅苔黃微膩，脈細(xì)數(shù)，處方：3月9日方瓜蔞子、瓜蔞皮增至12 g，加蘇子9 g，白芥子6 g，萊菔子9 g，7劑。

四診（4月6日）：咳嗽咳痰改善，大便解出較前順暢、規(guī)律，舌紅苔黃微膩，脈細(xì)數(shù)，上方7劑。

2個(gè)月后電話隨訪，患者一般情況穩(wěn)定，大便每日一解，有時(shí)仍需開塞露輔助，偶有咳嗽咳痰，囑患者注意冷暖，避免受涼感冒。

按：抗精神病藥物所致便秘在臨床上較為常見，其發(fā)生機(jī)制可能與抗精神病藥物的抗膽堿能作用和抗腎上腺素作用能抑制腸液分泌，使腸道及內(nèi)臟平滑肌松弛，腸蠕動(dòng)減弱有關(guān)，在使用氯氮平、奧氮平時(shí)尤為多見[1-2]。奧氮平作為非典型抗精神病藥物的代表，自1996年上市以來，一直備受關(guān)注。奧氮平屬噻吩苯并二嗪衍生物，作用于多種受體系統(tǒng)，對DA（D1～D5）、5-HT（5-HT2A、5-HT2B、5-HT2C、5-HT6）、毒蕈堿樣受體（M1-M5）、α1-腎上腺素能受體及組胺H1受體都有較高的親和力[3]，具有較好的抗精神病藥物作用，且錐體外系不良反應(yīng)少;其與N-膽堿受體不結(jié)合，故與N-膽堿相關(guān)不良反應(yīng)小[4];對α2-腎上腺素能受體親和力低，因此對心血管系統(tǒng)影響較小。鑒于以上種種優(yōu)點(diǎn)，奧氮平被廣泛運(yùn)用于臨床，不論是對精神分裂癥、雙相情感障礙、抑郁癥，亦或是其他精神病性障礙、沖動(dòng)控制障礙、癡呆紊亂行為等，都有良好療效。隨著奧氮平的臨床推廣，其不良反應(yīng)逐漸被重視，其中便秘即是較為常見的不良反應(yīng)。奧氮平具有抗膽堿能效應(yīng)，并能阻斷組胺H1受體及α1-腎上腺素能受體而引起鎮(zhèn)靜、嗜睡、活動(dòng)減少，較其他非典型抗精神病藥物更易發(fā)生便秘[5-7]。首都國醫(yī)名師王彥恒認(rèn)為，抗精神病藥物產(chǎn)生的不良反應(yīng)由“藥毒”所致[8]，“毒”即服用抗精神病藥物產(chǎn)生的火、熱、痰、濕等致病因素?？咕癫∷幬锝?jīng)口入胃，其火熱毒邪首先犯胃，久服耗損胃氣，脾胃為氣機(jī)升降之樞紐，“脾升則健，胃降則和”，若胃氣失和，則脾氣不升，運(yùn)化失司，水谷內(nèi)停，郁而化熱，耗傷陰津，腸道澀滯以致糟粕內(nèi)停。正如《諸病源候論·大便病諸候》所說：“大便不通者，由三焦五臟不和，冷熱之氣不調(diào)，熱氣偏入腸胃，津液竭燥，故令糟粕痞結(jié)，壅塞不通也”。結(jié)合患者實(shí)際，胃腸積熱，津液虧耗，腸腑失于濡潤、傳導(dǎo)失常而大便艱澀，予以清熱養(yǎng)陰、增水行舟之增液承氣湯加減。方中玄參滋陰潤燥、泄熱通便，麥冬、生地黃養(yǎng)陰清熱、生津潤燥，與玄參相合，取“增液行舟”之義，大黃、玄明粉軟堅(jiān)潤燥、泄熱通便，枳實(shí)理氣除滿，杏仁下氣潤腸，火麻仁、郁李仁、瓜蔞子、瓜蔞皮潤腸通便?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，大黃中結(jié)合蒽醌及可水解鞣質(zhì)具有促進(jìn)胃腸運(yùn)動(dòng)及瀉下的作用[9];玄明粉主要成分是無水硫酸鈉，其中的SO42-、Mg2+不易被腸黏膜吸收，在腸道內(nèi)形成高滲溶液，阻止腸內(nèi)水分吸收，增大腸內(nèi)容積，引起機(jī)械刺激，促進(jìn)腸蠕動(dòng)而致瀉[10];玄參、麥冬、生地黃能改善胃腸道循環(huán)及平滑肌張力、促進(jìn)腸液分泌[11]。值得一提的是，三診時(shí)患者便秘復(fù)起，“肺與大腸相表里”，患者有慢性阻塞性肺炎病史，咳嗽咳痰，肺氣不宣，腸腑不通而便秘，遂在潤腸通腑的基礎(chǔ)上加用宣肺行氣化痰之品亦取效，取其“提壺揭蓋”之義，這提示在臨床中酌加宣肺之品或可有助于通便。

2 病案2

患者，男，32歲，2020年10月19日就診我院。家屬代訴：易發(fā)脾氣，自語自笑，肥胖?；颊咦越涠局委熀?，脾氣暴躁，一言不合便打人，有時(shí)自語自笑。至臺(tái)州市第二人民醫(yī)院就診，診斷“精神活性物質(zhì)所致精神障礙”，予“奧蘭之”治療，療效一般，后轉(zhuǎn)至我院住院治療，予“丙戊酸鈉緩釋片（杭州賽諾菲民生制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20010595，批號(hào)AHG0440，500 mg/粒）口服，1粒/次，1次/d，托吡酯片[楊森-Cilag制藥公司（瑞士），國藥準(zhǔn)字H20020555，批號(hào)KFJ2A2L，0.1 g/片]口服，1片/次，2次/d、帕利哌酮緩釋片（美國ALZA公司，國藥準(zhǔn)字J20170010，批號(hào)20CD 5776，3 mg/片）口服，3片/次，1次/d”治療2年余。期間發(fā)現(xiàn)患者血糖、血脂偏高，體重增加，予以“辛伐他汀、二甲雙胍”治療。出院后母親督促其服藥，患者脾氣有所好轉(zhuǎn)，但仍易激惹，偶有自語，但體重繼續(xù)增加，測身高178 cm，體重122 kg，BMI 38.51 kg/m2，腰圍124 cm，空腹血糖6.52 mmol/L，三酰甘油1.98 mmol/L。刻下：形體肥胖，時(shí)有口苦口干，煩躁易怒，大便干結(jié)、解出費(fèi)力，2～3 d排便一次，舌淡紅、舌尖邊紅，苔白，脈弦滑。西醫(yī)診斷：精神活性物質(zhì)所致精神障礙，代謝綜合征;中醫(yī)診斷：狂病，肥胖（肝郁化火，脾虛濕盛），處方：柴胡12 g，炒枳殼9 g，郁金9 g，黃芪15 g，茯苓15 g，生白術(shù)15 g，生白芍15 g，三七6 g，丹參12 g，柏子仁15 g，火麻仁15 g，郁李仁15 g，甘草9 g，14劑。

二診（11月2日）：服藥4劑后，患者排便較前順暢，口苦口干、煩躁易怒有所改善，舌淡紅苔白，脈弦滑，繼續(xù)上方14劑。

三診（11月16日）：藥后基本能規(guī)律排便，2 d一解，解出順暢，仍訴口苦口干，情緒時(shí)有波動(dòng)，舌尖邊紅，苔白微膩，脈弦滑，測體重118.5 kg，BMI 37.4 kg/m2，腰圍121 cm，空腹血糖6.2 mmol/L，三酰甘油1.92 mmol/L。處方：11月9日方去火麻仁、郁李仁、柏子仁，加半夏9 g，陳皮9 g，黃連6 g，生梔子6 g，淡竹茹9 g，天花粉30 g，14劑。

四診（11月30日）：情緒較前穩(wěn)定，口苦口干改善，排便規(guī)律，舌尖邊紅，苔白，脈弦滑，繼續(xù)上方14劑。

2020年12月25日隨訪，患者服用中藥2個(gè)月，目前體重114.5 kg，BMI 36.14 kg/m2，腰圍118 cm，空腹血糖5.47 mmol/L，三酰甘油1.82 mmol/L，較前改善。

按：患者因精神障礙住院，使用抗精神病藥物期間發(fā)現(xiàn)血糖血脂升高、體重增加，抗精神藥物所致代謝綜合征不能除外。代謝綜合征（Metabolic syndrome，MS）是一組以腹型肥胖、高血糖、高血壓及血脂異常為主要特征的臨床癥候群[12]。我國MS患病率達(dá)21.9%[13]，精神分裂癥患者中MS的發(fā)病率是普通人群的2～3倍[14]，約30%～40%的精神分裂癥患者伴有MS[15]。研究[16-18]發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者發(fā)生MS可能與慢性炎癥反應(yīng)、血漿食欲素A及瘦素水平有關(guān)。MS影響患者的服藥依從性，降低患者的生活質(zhì)量，阻礙疾病的康復(fù)，更為重要的是，增加了患者罹患心腦血管的風(fēng)險(xiǎn)。研究[19-20]指出，精神分裂癥患者過早死亡的首要原因是心血管疾病，而MS是其主要危險(xiǎn)因素。目前對于抗精神病藥物引起的MS，主要通過干預(yù)生活方式、更換抗精神病藥物（換用代謝風(fēng)險(xiǎn)較小的藥物：如阿立哌唑、齊拉西酮）、聯(lián)合使用降糖藥、降脂藥、降壓藥及減重藥物等治療。本案例患者盡管使用了降脂、降糖、減重藥，體重仍持續(xù)增加，分析原因可能療程不夠，亦或不能針對MS起效，遂辨證應(yīng)用中醫(yī)治療。中醫(yī)古籍中并無與MS完全對應(yīng)的病名，根據(jù)其臨床表現(xiàn)及特點(diǎn)，可將其歸為“肥胖”“消渴”“眩暈”等范疇。該病始發(fā)于脾胃，臟腑氣化失調(diào)是基本病機(jī)，情志失調(diào)是重要發(fā)病因素，痰瘀互阻是病理核心[21]，因此疏肝健脾、化痰祛瘀是MS的重要治則?？咕癫∷幬飺p傷脾胃，水谷精微不能運(yùn)化，醞釀痰濕或虛火內(nèi)熾，煎熬津液，痰瘀阻塞而成MS。結(jié)合患者實(shí)際，口干口苦，煩躁易怒，便秘是為肝郁化火之表現(xiàn)，故在健脾益氣的同時(shí)，加用疏肝瀉火、潤腸通便之品：方中柴胡疏肝解郁、清熱瀉火，配伍白芍，疏肝而不傷陰血，斂肝而不郁氣機(jī)，枳殼疏調(diào)氣機(jī)，郁金為血中之氣藥，行氣解郁，合三七、丹參活血化瘀，黃芪補(bǔ)脾肺之氣，白術(shù)、茯苓、甘草健脾益氣，《素問·經(jīng)脈別論》云“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調(diào)水道，下輸膀胱，水精四布，五經(jīng)并行”，若肺脾之氣充足，則可將水谷精微輸布周身，白芍、柏子仁、火麻仁、郁李仁潤腸通便?，F(xiàn)代藥理研究[22-23]發(fā)現(xiàn)，柴胡中的柴胡皂苷能增加肝糖原生成、促進(jìn)肝細(xì)胞再生，調(diào)節(jié)血糖代謝，并能降血脂、降低動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病率;黃芪能通過增強(qiáng)胰島β細(xì)胞對糖負(fù)荷的反應(yīng)性或增加胰島素的敏感性達(dá)到降糖的目的，同時(shí)具有持久的降脂功效[24];枳殼中的柚皮苷、新橙皮苷能調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝[25];白術(shù)中的親脂性天然產(chǎn)物具有降脂作用，白術(shù)糖復(fù)合物AMP-B具有降糖作用[26];三七中的三七總皂苷、丹參中的丹參多糖均具有降血脂及血壓的功效[27-28]。

以上只是例舉了個(gè)案的研究，未來可進(jìn)一步擴(kuò)大樣本，進(jìn)行中醫(yī)藥干預(yù)改善抗精神病藥物不良反應(yīng)的臨床系列研究，擴(kuò)大和發(fā)展中醫(yī)藥在精神疾病領(lǐng)域的應(yīng)用。另外，長期應(yīng)用抗精神病藥物所致便秘，可配合腹部按摩、中醫(yī)穴位貼敷、耳穴壓豆、穴位埋線等外治法以提高療效，避免通便藥物長期使用降低腸道敏感性[29-31]。必要時(shí)需行腹部影像學(xué)檢查，明確是否存在麻痹性腸梗阻，及時(shí)調(diào)整治療方案。而抗精神病藥物所致MS在使用降糖降脂藥時(shí)需定期復(fù)查肝功能，同時(shí)可以配合中醫(yī)藥治療，可取得一定療效[32]。

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（收稿日期：2021-07-01）