張 暄，付 婷，吳殿斌，韓瑩旻（大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院藥學(xué)部，遼寧 大連 116000）

有研究[1]表明，抗菌藥物發(fā)生過敏反應(yīng)以β-內(nèi)酰胺類為主，其中頭孢菌素的過敏反應(yīng)率最高。頭孢哌酮為第三代頭孢菌素，目前我國批準(zhǔn)上市的頭孢哌酮類藥物有頭孢哌酮鈉、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉和頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉，均為注射劑。近些年，該類藥物致過敏性休克的報(bào)道日趨增多，為保障患者用藥安全，許多醫(yī)院要求頭孢菌素用藥前須進(jìn)行皮膚過敏試驗(yàn)（以下簡稱“皮試”）。然而，關(guān)于頭孢菌素是否需要皮試，業(yè)內(nèi)存在爭議。過敏性休克屬累及全身多器官的嚴(yán)重過敏反應(yīng)[2]，如何識別過敏性休克的危險(xiǎn)因素，采取有效方法防范過敏性休克的發(fā)生，得到各界廣泛關(guān)注。本文通過對國內(nèi)報(bào)道由頭孢哌酮類注射劑致過敏性休克的文獻(xiàn)進(jìn)行分析，旨為臨床合理用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以“頭孢哌酮”和“過敏性休克”為關(guān)鍵詞，檢索CNKI、VIP及萬方數(shù)據(jù)庫，檢索時(shí)限為各數(shù)據(jù)庫自建庫至2020年1月，收集由頭孢哌酮類注射劑致過敏性休克的相關(guān)文獻(xiàn)。

1.2 研究方法

采用回顧性研究方法，利用Excel 2015對患者性別、年齡、原患疾病、過敏史、皮試及用藥情況、過敏性休克發(fā)生時(shí)間、臨床表現(xiàn)及轉(zhuǎn)歸等數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)與分析。

文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：1）國內(nèi)公開發(fā)表符合《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法》（衛(wèi)生部令第81號）中關(guān)聯(lián)性評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的病例；2）病例信息完整。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：1）重復(fù)、摘要、綜述及臨床研究性文獻(xiàn)；2）病例描述不清文獻(xiàn)。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

檢索到符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)141篇，共計(jì)151例患者，其中男性86例（56.95%），女性65例（43.05%），年齡最小者8個(gè)月22天，最大者87歲。按世界衛(wèi)生組織年齡分段統(tǒng)計(jì)，以青年和老年占比最高，分別為58例（38.41%）和38例（25.17%）。詳見表1。

表1 患者性別和年齡分布Tab 1 Distribution of gender and age of patients

2.2 原患疾病

原患疾病以呼吸系統(tǒng)疾病為主，共計(jì)89例（58.94%），其中呼吸道感染最多，為41例（27.15%）；其次為消化系統(tǒng)疾病24例（15.89%）和圍手術(shù)期用藥13例（8.61%）。患者原患疾病分布詳見表2。

2.3 過敏史

151例患者中，過敏史陽性者17例（11.26%），無過敏史者94例（62.25%），過敏史不詳者40例（26.49%）。

2.4 皮試及用藥情況

151例患者中，皮試者79例（52.32%），未做皮試者69例（45.70%），不詳者3例（1.98%）。其中皮試陰性75例（49.67%），皮試即發(fā)生過敏性休克4例（2.65%），皮試液為原液者24例（15.89%），多數(shù)文獻(xiàn)未提及皮試方法。

表2 患者原患疾病分布Tab 2 Distribution of primary diseases of patients

藥物涉及頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉85例（56.29%）、頭孢哌酮鈉59例（39.07%）和頭孢哌酮鈉他唑巴坦鈉7例（4.64%）。其中靜脈滴注126例（83.44%），靜脈注射3例（1.99%），肌內(nèi)注射2例（1.32%），不詳者16例（10.60%）；溶媒為0.9%氯化鈉注射液90例（59.60%），5%或10%葡萄糖注射液18例（11.92%），5%葡萄糖氯化鈉注射液8例（5.30%），不詳者31例（20.53%）。查閱說明書，所有給藥劑量均在合理范圍內(nèi)。

2.5 過敏性休克發(fā)生時(shí)間

過敏性休克發(fā)生于首次用藥和多次用藥分別為132例（87.42%）和19例（12.58%）。給藥后5 min內(nèi)發(fā)生過敏性休克最多，為90例（59.60%）；最快者皮試即發(fā)生過敏性休克；最慢者靜脈給藥4 d發(fā)生過敏性休克；酒精誘發(fā)過敏性休克13例（8.61%）。過敏性休克發(fā)生時(shí)間分布見表3。

2.6 臨床表現(xiàn)和轉(zhuǎn)歸

臨床表現(xiàn)以多器官損傷為主，主要累及循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。13例（8.61%）患者搶救無效死亡，其中男性8例，女性5例；年齡最小者7個(gè)月，最大者71歲。

3 討論

3.1 影響過敏性休克的因素

3.1.1 年齡及性別文獻(xiàn)分析顯示，頭孢哌酮類注射劑致過敏性休克可發(fā)生在各年齡段，性別方面無顯著差異。其中以青年和老年居多，這可能與該人群人口基數(shù)大、常暴露于過敏風(fēng)險(xiǎn)中有關(guān)，如青年工作壓力大，生活不規(guī)律，機(jī)體處于亞健康狀態(tài)；老年基礎(chǔ)疾病多，給藥頻次高，機(jī)體處于復(fù)雜用藥環(huán)境等。提示臨床應(yīng)重點(diǎn)加強(qiáng)對以上兩類人群的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，制定個(gè)體化給藥方案。

表3 過敏性休克發(fā)生時(shí)間分布Tab 3 Distribution of occurrence time of anaphylactic shock

3.1.2 過敏史文獻(xiàn)分析顯示，11.26%的患者過敏史陽性，26.49%的患者過敏史不詳。過敏反應(yīng)具有明顯個(gè)體差異和遺傳傾向，參與IgE合成的STAT6、IL-4RA、IL-13及細(xì)胞因子IL-4、IL-10、IL-18的基因多態(tài)性與β-內(nèi)酰胺類藥物發(fā)生過敏反應(yīng)相關(guān)[3]。因過敏史是發(fā)生過敏性休克的高危因素[4]，故準(zhǔn)確獲知過敏史對藥物的合理選擇和安全使用具有深遠(yuǎn)意義。不同R1側(cè)鏈頭孢菌素間不易發(fā)生交叉過敏，頭孢菌素和青霉素發(fā)生交叉過敏亦取決于具有相同或相似的側(cè)鏈，一代頭孢菌素C位側(cè)鏈與青霉素側(cè)鏈相似，交叉過敏率為4%；二代和三代頭孢菌素C位側(cè)鏈與青霉素側(cè)鏈差異增加，交叉過敏率不足2%；四代頭孢菌素C位側(cè)鏈與青霉素側(cè)鏈不同，交叉過敏罕見[5]。因此，臨床應(yīng)詳細(xì)詢問并準(zhǔn)確記錄致敏藥物化學(xué)名稱、不良反應(yīng)日期和性質(zhì)，對于有青霉素和頭孢菌素過敏史者，不應(yīng)排除使用所有頭孢菌素[6]，而應(yīng)根據(jù)既往過敏反應(yīng)的嚴(yán)重程度，判斷是否可選擇與致敏藥物具有不同側(cè)鏈的其他藥物。

3.1.3 藥物接觸的頻度與時(shí)間文獻(xiàn)分析顯示，59.60%的患者給藥5 min內(nèi)發(fā)生過敏性休克，12.58%的患者多次安全使用頭孢哌酮類注射劑后發(fā)生過敏性休克。研究[7]表明，過敏性休克多數(shù)發(fā)生于給藥后30 min內(nèi)，少數(shù)發(fā)生于反復(fù)或連續(xù)給藥。首次用藥出現(xiàn)過敏性休克是因?yàn)榧韧佑|頭孢菌素或類似結(jié)構(gòu)物質(zhì)，體內(nèi)存在特異性抗體，再次接受相同抗原，引發(fā)過敏性休克。多次用藥發(fā)生過敏性休克是因?yàn)闄C(jī)體形成特異性抗體需要一定時(shí)間，反復(fù)或連續(xù)給藥使特異性抗體達(dá)到足夠數(shù)量，再接觸相應(yīng)抗原，導(dǎo)致過敏性休克。提示，過敏性休克具有隱匿性和遲發(fā)性，對于過敏史陰性、曾使用同類藥物或輸液結(jié)束的患者，不能掉以輕心，尤其用藥30 min內(nèi)應(yīng)加強(qiáng)巡視，警惕過敏性休克的發(fā)生。

3.1.4 酒精文獻(xiàn)分析顯示，8.61%的過敏性休克由酒精誘發(fā)。頭孢哌酮含甲硫四氮唑側(cè)鏈，可導(dǎo)致乙醇中間代謝產(chǎn)物乙醛代謝受阻，引發(fā)雙硫侖樣反應(yīng)。因此，臨床應(yīng)認(rèn)真詢問飲酒史，囑患者給藥期間及停藥后5 d內(nèi)避免服食含乙醇的藥物或食物以及外用酒精，以免誘發(fā)雙硫侖樣反應(yīng)，導(dǎo)致過敏性休克。

3.1.5 藥物結(jié)構(gòu)和質(zhì)量頭孢菌素致敏機(jī)制尚未闡明，目前認(rèn)為β-內(nèi)酰胺環(huán)、與β-內(nèi)酰胺環(huán)并合的雜環(huán)及環(huán)上的側(cè)鏈取代基均可導(dǎo)致過敏反應(yīng)，其中R1側(cè)鏈?zhǔn)且l(fā)IgE介導(dǎo)過敏反應(yīng)的主要原因[8]。此外，頭孢菌素中的高分子聚合物也可引發(fā)過敏反應(yīng)。故提高藥物質(zhì)量，確保藥物穩(wěn)定性，是保證頭孢菌素安全性的關(guān)鍵措施。

3.1.6 不合理用藥文獻(xiàn)分析顯示，多數(shù)患者選用頭孢哌酮類注射劑屬不合理用藥，特別是8.61%的患者將廣譜的頭孢哌酮類注射劑作為圍手術(shù)期預(yù)防用藥，不僅不會(huì)減少術(shù)后感染風(fēng)險(xiǎn)，反而會(huì)引發(fā)不良反應(yīng)，導(dǎo)致菌群失調(diào)，誘導(dǎo)耐藥菌株生成與擴(kuò)散，增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[9-10]。值得深思的是，他唑巴坦為舒巴坦結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上增加三氮唑環(huán)生成的衍生物，同為青霉烷砜類，具有青霉烷酸結(jié)構(gòu)，可導(dǎo)致過敏性休克。此外，靜脈滴注可使藥物中混入的雜質(zhì)和聚合物直接進(jìn)入機(jī)體，增加不良反應(yīng)發(fā)生率。因此，臨床應(yīng)遵循能口服不靜脈的給藥原則，合理應(yīng)用抗菌藥物，現(xiàn)用現(xiàn)配，滴速不宜過快。

3.2 頭孢菌素皮試對于預(yù)防過敏性休克的影響

過敏性休克的發(fā)生是宿主、藥物、環(huán)境等多種因素作用的結(jié)果，且皮試結(jié)果受敏感性、消毒液、用藥史、生理變化等多種因素的影響。文獻(xiàn)分析顯示，過敏史、飲酒、不合理用藥等多種原因可增加頭孢菌素致過敏性休克的發(fā)生率，患者所用皮試液及皮試方法各不相同，即使皮試陰性仍有49.67%的患者發(fā)生過敏性休克。研究表明，頭孢菌素皮試科學(xué)依據(jù)不足，預(yù)測價(jià)值低[11]。目前，美國、日本和大部分歐洲國家不要求頭孢菌素做皮試，我國缺乏頭孢類菌素皮試的權(quán)威文件，導(dǎo)致臨床皮試方法和判斷標(biāo)準(zhǔn)存在差異，皮試結(jié)果不可靠。因此，頭孢菌素皮試對于預(yù)防過敏性休克無直接影響，不能依靠頭孢菌素皮試防范過敏性休克的發(fā)生。值得注意的是，頭孢菌素皮試不僅不能準(zhǔn)確預(yù)測過敏性休克的發(fā)生，還會(huì)增加醫(yī)療成本，造成醫(yī)療隱患，其中假陽性結(jié)果引發(fā)選藥局限性，影響治療效果，延長住院時(shí)間，加速細(xì)菌耐藥；假陰性結(jié)果誤導(dǎo)臨床，降低醫(yī)務(wù)人員警惕性，延誤搶救時(shí)機(jī)等。

3.3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

為了減少過敏性休克，提高治療效果，遏制細(xì)菌耐藥趨勢，臨床藥師應(yīng)與醫(yī)護(hù)人員緊密合作，實(shí)施全程藥學(xué)監(jiān)護(hù)，制定合理給藥方案，加強(qiáng)用藥教育。151例患者中，多例患者因延誤搶救而致死。提示，醫(yī)院需配備搶救藥物和設(shè)施方可使用頭孢菌素。最后，醫(yī)院應(yīng)落實(shí)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法》，提供規(guī)避頭孢菌素致過敏性休克的臨床數(shù)據(jù)。

綜上，藥物的復(fù)雜性、人類基因的多態(tài)性及環(huán)境的差異性導(dǎo)致過敏性休克通常難以預(yù)測。頭孢菌素皮試對于過敏性休克的預(yù)測價(jià)值有限，醫(yī)療隱患多，臨床不應(yīng)依靠頭孢菌素皮試確?；颊哂盟幇踩Ｒ?guī)范頭孢菌素使用，實(shí)施藥學(xué)監(jiān)護(hù)，才是保障安全用藥的核心力量。