常苗苗，西 娜，趙乙丞，陳 琿（中國人民解放軍總醫(yī)院醫(yī)療保障中心藥劑科，北京 100853）

利奈唑胺于2000年首次獲得美國FDA批準(zhǔn)上市，用于治療革蘭陽性菌引起的感染。有研究[1]顯示，利奈唑胺具有較強(qiáng)的抗結(jié)核分枝桿菌作用，并對(duì)耐藥菌株也顯示了強(qiáng)大的抗菌作用。2016年世界衛(wèi)生組織將其歸為耐多藥結(jié)核病的C組治療藥物[2]，2018年世界衛(wèi)生組織將其歸為耐多藥結(jié)核病的A組治療藥物[3]，目前國內(nèi)上市的利奈唑胺說明書適應(yīng)證里并未提到抗結(jié)核病治療，且國內(nèi)尚無利奈唑胺臨床應(yīng)用的規(guī)范或指南，其在結(jié)核病患者中使用情況的調(diào)查研究較少，在抗結(jié)核治療的有效性和安全性上缺乏大樣本、隨機(jī)對(duì)照、多中心臨床研究材料，用法用量和療程上缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，本文對(duì)利奈唑胺在某醫(yī)院結(jié)核病患者中的使用情況進(jìn)行調(diào)查分析，旨為規(guī)范其臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

采用回顧性研究的方法，通過檢索我院治療藥物監(jiān)測(cè)系統(tǒng)，收集2016年1月至2019年12月結(jié)核科使用利奈唑胺的全部患者信息，對(duì)病例數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析 。

1.2 研究方法

收集所有使用利奈唑胺患者的病例資料，從中提取以下信息：①患者基本情況，包括年齡、性別、住院時(shí)間、診斷；②患者服用利奈唑胺的適應(yīng)證、用法用量、療程；③患者用藥后的不良反應(yīng)的發(fā)生情況。使用Excel軟件對(duì)所有信息進(jìn)行匯總、統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料用率（%）表示。該研究所有患者在使用利奈唑胺抗結(jié)核治療前均簽署了知情同意書。

2 結(jié)果

2.1 一般結(jié)果

共計(jì)納入221例患者，其中男性145例（65.61%），女性76例（34.39%），男女比例為1∶1.9，2016-2019年每年的用藥患者分別為66、54、53、48例；年齡范圍7～91歲，平均年齡（46.39±18.4）歲，其中≥65歲患者占18.1%（40/221）。平均住院時(shí)間（30.46±27.6）d。

2.2 利奈唑胺臨床使用情況

221例患者中非耐藥結(jié)核病占78.73%（174/221），其中有79.31%（138/174）為肺結(jié)核合并重癥肺炎，耐藥結(jié)核病占21.27%（47/221）。結(jié)核性腦膜炎占16.74%（37/221），37例中有24例合并肺結(jié)核，13例未合并肺結(jié)核。

2.3 利奈唑胺劑量及使用時(shí)程

利奈唑胺的用量在300～1200 mg·d-1，見表1。221例患者中用藥劑量為300 mg·d-1的為1例7歲兒童，大多數(shù)患者采用600 mg·d-1（118例）以及1200 mg·d-1（95例）的常規(guī)治療方案，但仍有7例患者在用藥過程中調(diào)整了劑量，5例由1200 mg·d-1減量至600 mg·d-1，詳細(xì)情況為3例患者由于血小板下降減量，1例患者由于貧血減量，1例患者靜脈滴注利奈唑胺后雙上肢出現(xiàn)皮疹伴瘙癢減量，2例患者由600 mg·d-1減量至300 mg·d-1是由于自身基礎(chǔ)疾病特殊（1例為腎性貧血，1例為白血?。＠芜虬肥褂脮r(shí)程平均（16.95±17.91）d。最長(zhǎng)使用利奈唑胺時(shí)間為160 d，該患者住院時(shí)間為295 d。

表1 利奈唑胺日劑量分布表Tab 1 Distribution of daily dose of linezoid

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況

納入的221例患者不良反應(yīng)的發(fā)生率為7.24%（16/221）。血液系統(tǒng)不良反應(yīng)10例（2例貧血，8例血小板減少），周圍神經(jīng)病變2例（1例雙足麻木、1例上臂麻木），視神經(jīng)病變1例（視物模糊），過敏反應(yīng)1例（皮疹伴瘙癢），胃腸道不良反應(yīng)（惡心嘔吐）1例，1例記錄為主訴全身不適，懷疑為輸注利奈唑胺所致，詳見表2。依據(jù)國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心采用的因果關(guān)系判定方法，對(duì)不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性進(jìn)行評(píng)價(jià)，16例發(fā)生藥品不良反應(yīng)的患者中，15例評(píng)價(jià)為很可能，1例為可能。

3 討論

3.1 利奈唑胺抗結(jié)核分枝桿菌的作用機(jī)制

利奈唑胺屬于 唑烷酮類抗菌藥物，主要作用于結(jié)核分枝桿菌的50S亞基，阻止其與30S亞基、mRNA、fMet-tRNA以及起始因子結(jié)合，阻止70S起始復(fù)合物的形成，由于無法形成功能性起始復(fù)合物，終止了細(xì)菌蛋白質(zhì)合成[4-5]。

3.2 利奈唑胺的使用情況分析

2016-2019年我院結(jié)核科共收治患者15 377例，包括肺結(jié)核和肺外結(jié)核，肺外結(jié)核病主要有結(jié)核性腦膜炎、支氣管結(jié)核、關(guān)節(jié)結(jié)核、脊柱結(jié)核、淋巴結(jié)核、泌尿系結(jié)核、腹腔結(jié)核等，其中有221例應(yīng)用了利奈唑胺，利奈唑胺的使用率為1.4%，2016-2019年每年使用利奈唑胺的患者數(shù)量較為穩(wěn)定，臨床醫(yī)師較為認(rèn)可其療效。結(jié)合WHO的相關(guān)共識(shí)[2-3]、臨床研究結(jié)果[1,6-7]，以及我國相關(guān)指南[8-9]，利奈唑胺抗結(jié)核治療的主要適應(yīng)證為耐藥結(jié)核病和結(jié)核性腦膜炎，本研究中耐藥結(jié)核病占21.27%（47/221），均在初始治療方案中加入利奈唑胺加強(qiáng)抗結(jié)核，2018年WHO已將其歸為耐多藥結(jié)核病的A組治療藥物，對(duì)于利奈唑胺在耐藥結(jié)核病中的應(yīng)用已有多項(xiàng)研究證實(shí)了其良好的有效性和安全性，Tang等[6]一項(xiàng)在中國的前瞻性、多中心、隨機(jī)研究評(píng)估了利奈唑胺在廣泛耐藥結(jié)核病患者中的療效、安全性和耐受性，隨機(jī)將5個(gè)中心的65例廣泛耐藥結(jié)核病患者分成兩組，利奈唑胺治療組成功率為69.7%，明顯高于對(duì)照組的34.4%。

表2 16例患者使用利奈唑胺相關(guān)不良反應(yīng)情況Tab 2 Adverse reactions associated with the use of linezolid in 16 patients

由于利奈唑胺良好的抗結(jié)核分枝桿菌作用且其腦脊液穿透能力較強(qiáng)，推斷對(duì)治療結(jié)核性腦膜炎有一定優(yōu)勢(shì)。有研究[10]表明給予利奈唑胺600 mg·次-1，bid，其對(duì)腦脊液的穿透率可達(dá)到66%。重癥結(jié)核性腦膜炎患者加用利奈唑胺治療4周可顯著改善臨床癥狀及腦脊液中白細(xì)胞計(jì)數(shù)[11]。本研究中結(jié)核性腦膜炎患者占16.74%（37/221），均在基礎(chǔ)抗結(jié)核方案中加用利奈唑胺。

本研究結(jié)果顯示，非耐藥結(jié)核病患者占78.73%（174/221），可以看出，有較高比例的非耐藥的結(jié)核病患者仍然使用了該藥，深入分析病例發(fā)現(xiàn)，有79.31%（138/174）的患者為肺結(jié)核合并重癥肺炎，肺結(jié)核患者免疫功能低下，極易發(fā)生肺部感染，常規(guī)抗結(jié)核方案無法控制感染，而利奈唑胺除了可以治療肺部感染，同時(shí)對(duì)肺結(jié)核也有一定的治療作用，一項(xiàng)納入50例患者的回顧性分析評(píng)價(jià)了利奈唑胺在肺結(jié)核合并重癥肺炎中的療效，以體溫、血白細(xì)胞、X線胸片、細(xì)菌清除率、精神狀態(tài)、呼吸機(jī)使用情況在治療前后的變化為療效判定標(biāo)準(zhǔn)，最后得出結(jié)論利奈唑胺在治療重癥肺炎的同時(shí)對(duì)肺結(jié)核也能夠起到一定作用，可作為經(jīng)驗(yàn)性用藥[12]。另一項(xiàng)研究納入了64例肺結(jié)核合并重癥肺炎的患者，隨機(jī)分成兩組對(duì)比研究，認(rèn)為利奈唑胺可有效改善肺結(jié)核合并重癥肺炎患者臨床癥狀，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)[13]。潘蕾等[14]的研究認(rèn)為利奈唑胺治療肺結(jié)核合并重癥肺炎，可以提高臨床療效，增強(qiáng)免疫功能，降低細(xì)胞因子并提高患者生存率。另外查閱病例將其他20.69%（36/174）的非耐藥結(jié)核病患者使用利奈唑胺的原因總結(jié)如下：一線抗結(jié)核治療藥物療效不佳、對(duì)多種抗結(jié)核藥物過敏、基礎(chǔ)疾病較復(fù)雜（1型糖尿病、腎移植術(shù)后、低蛋白血癥、呼吸衰竭、感染性休克等），均為醫(yī)生根據(jù)患者病情經(jīng)驗(yàn)性用藥。

結(jié)合利奈唑胺在我院結(jié)核科使用情況以及相關(guān)報(bào)道，筆者認(rèn)為利奈唑胺在耐藥結(jié)核病中已廣泛應(yīng)用，而在非耐藥結(jié)核病中，患者易合并肺部感染，加用利奈唑胺抗感染同時(shí)對(duì)結(jié)核病有一定的作用，另外在某些藥物選擇受限的情況下，利奈唑胺可以經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用。

3.3 利奈唑胺的用法用量分析

利奈唑胺治療結(jié)核病的用法用量尚無明確規(guī)定，一項(xiàng)回顧性研究調(diào)查了100例接受包括利奈唑胺治療的耐藥結(jié)核患者，57%患有廣泛耐藥肺結(jié)核，顯示600 mg·d-1的劑量具有較好的安全性和耐受性[7]。Bolhuis等[15]為確定利奈唑胺在耐藥結(jié)核病中的最佳治療方案，搜集整理了PubMed和Web of Science上的利奈唑胺藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)的相關(guān)文獻(xiàn)，該篇系統(tǒng)綜述認(rèn)為利奈唑胺600 mg·d-1的劑量可以在療效和毒性之間取得平衡。關(guān)于給藥頻次，Diacon等[16]的一項(xiàng)關(guān)于利奈唑胺的藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，使用相同的每日總劑量，每日兩次給藥和每日一次給藥相比無明顯優(yōu)勢(shì)。

筆者發(fā)現(xiàn)利奈唑胺的最佳劑量和使用時(shí)間的研究多為觀察回顧性研究，而非比較性研究，仍需進(jìn)一步通過前瞻性隊(duì)列研究或隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)加以證實(shí)。本研究中利奈唑胺的用量在300～1200 mg·d-1，大多數(shù)患者采用600 mg·d-1（53.39%）以及1200 mg·d-1（42.99%）的常規(guī)治療方案，給藥頻次為qd或bid，可以看出我院利奈唑胺的給藥日劑量偏大，并且治療過程中未做調(diào)整，目前較多證據(jù)提示利奈唑胺的不良反應(yīng)和劑量有相關(guān)性，因此在較大劑量使用利奈唑胺（1200 mg·d-1）時(shí)應(yīng)加強(qiáng)對(duì)不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)。

3.4 利奈唑胺的特殊人群用藥

本研究應(yīng)用利奈唑胺的患者年齡≤15歲有5例，3例診斷為結(jié)核性腦膜炎，1例為耐多藥肺結(jié)核，1例為淋巴結(jié)結(jié)核。Li等[17]研究納入了86例15歲以下兒童結(jié)核性腦膜炎患者，含利奈唑胺的研究組臨床有效率為88.9%，明顯高于對(duì)照組的70%，研究認(rèn)為對(duì)于療效不佳的結(jié)核性腦膜炎兒童患者加用利奈唑胺能改善神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，減少住院時(shí)間，且推薦小于12歲兒童的劑量應(yīng)按照體質(zhì)量計(jì)算并且多頻次給予（10 mg·kg-1·8 h-1），一日最大量不超過600 mg，本研究中年齡最小的7歲結(jié)核性腦膜炎患者，用法用量為每次300 mg，qd，用藥14 d未出現(xiàn)不良反應(yīng)但并未按照體質(zhì)量計(jì)算，利奈唑胺在兒童中的研究有限，有效和安全的劑量有待證實(shí)。

利奈唑胺在老年患者（≥65歲）中的用法用量無需調(diào)整，本研究中年齡最高者為91歲，用法用量為每次600 mg，bid，用法用量和相關(guān)指南及WHO推薦的一樣[3]。而腎功能不全的患者不需要改變劑量，且利奈唑胺很少與轉(zhuǎn)氨酶升高相關(guān)[18]，本研究中所有腎功能不全以及肝功能不全的患者都未因此改變劑量。

3.5 利奈唑胺相關(guān)不良反應(yīng)的分析

利奈唑胺相關(guān)不良反應(yīng)在結(jié)核病治療中較為常見，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為利奈唑胺的毒性發(fā)生率與劑量和治療時(shí)間成正比[1,6,19-20]，一項(xiàng)利奈唑胺的薈萃分析納入22項(xiàng)研究，覆蓋302例患者，最后得出結(jié)論為利奈唑胺的骨髓抑制、周圍神經(jīng)病變、視神經(jīng)炎和胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率分別為42.5%、26.0%、19.0%和35.0%，異質(zhì)性主要是由于利奈唑胺的初始劑量（≤600 mg·d-1或＞ 600 mg·d-1）不同，較高的初始劑量更可能出現(xiàn)骨髓抑制和胃腸道的不良事件[21]。

Agyeman等[22]的一項(xiàng)meta分析研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)病變和骨髓抑制仍是利奈唑胺的主要不良反應(yīng)，骨髓抑制所占比例更高，且與劑量呈正相關(guān)，而神經(jīng)病變和劑量相關(guān)性不高。

本研究結(jié)果顯示，利奈唑胺所致不良反應(yīng)的發(fā)生率為7.24%（16/221），16例患者中有3例初始給藥劑量為600 mg·d-1，13例初始給藥劑量為1200 mg·d-1，可以看出利奈唑胺的不良反應(yīng)可能與初始劑量相關(guān)，而骨髓抑制不良反應(yīng)發(fā)生率最高為4.52%（10/221），和多數(shù)研究一致。

除以上不良反應(yīng)，還有報(bào)道利奈唑胺可能引起抗利尿激素不適當(dāng)分泌綜合征、乳酸酸中毒、黑毛舌、間質(zhì)性腎炎等[23-25]，建議在使用利奈唑胺治療的過程中臨床藥師應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，在與有相同不良反應(yīng)的異煙肼、丙硫異煙胺及乙胺丁醇聯(lián)合使用時(shí)尤其需要注意，警惕其可能引起的周圍神經(jīng)炎和視神經(jīng)炎，其次應(yīng)關(guān)注患者體征是否有胃腸道反應(yīng)、過敏反應(yīng)、出血傾向，是否可以耐受，并定期監(jiān)測(cè)乳酸水平，及時(shí)與醫(yī)生溝通調(diào)整方案。

綜上所述，目前利奈唑胺治療耐藥結(jié)核病的證據(jù)越來越多，本研究發(fā)現(xiàn)我院結(jié)核科將利奈唑胺廣泛應(yīng)用于合并重癥肺炎、難治、復(fù)雜的非耐藥結(jié)核病患者中，安全性和耐受性良好，隨著利奈唑胺在抗結(jié)核治療領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用，臨床藥師應(yīng)總結(jié)該藥的長(zhǎng)期安全性和有效性，為臨床應(yīng)用該藥提供參考。