古智文，黃雄，張春平，王志杰，張敏玲

難治性抑郁癥(treatment-resistant depression,TRD)是指既往采用至少2種抗抑郁劑按照標(biāo)準(zhǔn)劑量及療程治療后并無明顯效果的疾病，患者主要臨床癥狀為思維動(dòng)作減慢、常出現(xiàn)軀體不適感及極度負(fù)面情緒，甚者具有明顯的自殺意圖，使其正常生活受到嚴(yán)重困擾，危及生命[1]。因此，如何治療TRD以減輕患者臨床癥狀是近年來臨床研究的重點(diǎn)課題之一。目前，臨床常采用無抽搐電休克(MECT)治療TRD，其有效率約60%，但大部分患者M(jìn)ECT治療后存在暫時(shí)性意識模糊和順行性遺忘，其中少部分患者的逆行性遺忘可持續(xù)6個(gè)月以上，這種對于認(rèn)知功能損害的擔(dān)憂阻礙了MECT在臨床的更廣泛應(yīng)用。故臨床急需采取一種有效的治療措施，在提高該類患者治療效果的同時(shí)減少認(rèn)知不良反應(yīng)，對MECT的治療有著重要的臨床意義。

現(xiàn)臨床常采用的MECT麻醉劑有依托咪酯、美索比妥鈉、丙泊酚及硫噴妥鈉等，上述藥物對電流誘發(fā)的癲癇可產(chǎn)生不同程度的拮抗，對MECT療效造成影響[2]。近年來，氯胺酮(ketamine)的快速抗抑郁效果得到該領(lǐng)域的高度重視，已有國外學(xué)者證實(shí)，采用氯胺酮作為MECT的麻醉劑治療TRD，可有效提高治療效果。異丙酚(propofol)是臨床常用的一種全身麻醉劑，在臨床應(yīng)用廣泛。ketamine與propofol混合劑被簡稱為ketafol麻醉[3]。但臨床關(guān)于氯胺酮如何在MECT治療中發(fā)揮抗抑郁機(jī)制的報(bào)道甚少?；诖?，現(xiàn)探討ketafol麻醉提高M(jìn)ECT治療難治性抑郁癥的療效同時(shí)減少認(rèn)知功能損害的機(jī)制，以期為臨床提供借鑒，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2012年2月—2018年2月廣州醫(yī)科大學(xué)附屬腦科醫(yī)院收治難治性抑郁癥患者120例作為研究對象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為異丙酚MECT組、氯胺酮MECT組、 聯(lián)合MECT組，每組40例。異丙酚MECT組男21例，女19例，年齡21～44(30.83±3.21)歲；病程1.8～13.9(7.8±1.2)年；莫茲利分級(MSM)：中度29例，重度11例；誘因：身體疾病17例，社會心理因素14例，無誘因9例；臨床表現(xiàn)：睡眠障礙17例，食欲下降31例，軀體不適36例，頭痛32例，頭暈21例；并發(fā)癥：神經(jīng)衰弱38例，失眠17例，高血壓7例，低血壓6例；既往治療史：6個(gè)月前曾治療過1次，家族遺傳史7例。氯胺酮MECT組男22例，女18例，年齡22～45(30.91±3.52)歲；病程1.9～14.0(7.9±1.3)年；MSM分級：中度30例，重度10例；誘因：身體疾病16例，社會心理因素16例，無誘因8例；臨床表現(xiàn)：睡眠障礙16例，食欲下降30例，軀體不適37例，頭痛33例，頭暈22例；并發(fā)癥：神經(jīng)衰弱37例，失眠16例，高血壓6例，低血壓7例；既往治療史：8個(gè)月前曾治療過1次，家族遺傳史7例。聯(lián)合MECT組男20例，女20例，年齡21～45(30.93±3.31)歲；病程1.8～13.92(7.9±1.3)年；MSM分級：中度31例，重度9例；誘因：身體疾病18例，社會心理因素15例，無誘因7例；臨床表現(xiàn)：睡眠障礙17例，食欲下降32例，軀體不適35例，頭痛33例，頭暈22例；并發(fā)癥：神經(jīng)衰弱36例，失眠17例，高血壓5例，低血壓8例；既往治療史7個(gè)月前曾治療過1次，家族遺傳史6例。3組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究方案的制定符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會赫爾辛基宣言》的相關(guān)要求，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn)，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～45歲；②符合《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》第3版CCMD-3中關(guān)于抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③采用≥2種抗抑郁藥物按規(guī)范化治療后無效；④漢密爾頓抑郁量表(HAMD-17項(xiàng))評分≥20分。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：①不適合進(jìn)行MECT治療者；②同時(shí)合并其他精神障礙，如癡呆、精神分裂癥；③高血壓、青光眼、動(dòng)脈瘤，或腦血管畸形；④既往麻醉劑過敏史；⑤存在對酒精濫用等依賴病史；⑥體內(nèi)存在起搏器或腦內(nèi)電極等金屬異物。

1.3 治療方法 治療前患者均禁食8 h，麻醉過程：患者均給予阿托品1 mg， 異丙酚MECT組給予異丙酚1.0 mg/kg，氯胺酮MECT組給予氯胺酮1.0 mg/kg，聯(lián)合MECT組給予氯胺酮0.5 mg/kg、異丙酚1.0 mg/kg；麻醉后面罩給氧手控呼吸。待患者腱反射消失且全身肌肉松弛后，將患者貼電極處的皮膚進(jìn)行清潔，測電阻(正常電流量>500 Ω，<2 500 Ω)，等待醒脈通電抽搐治療儀(美國)顯示準(zhǔn)備狀態(tài)，將電極片放置于患者顳部兩側(cè),若患者年齡<20歲，電阻則選擇年齡值的50%；若患者年齡20～25歲，電阻則選擇年齡值的60%；若患者年齡>25歲～<45歲，電阻則選擇年齡值的70%～80%；若患者年齡45～50歲，電阻則選擇年齡值的100%或120%。選擇DGX模式3 min，2XDOS模式4 min，治療結(jié)束后待患者恢復(fù)自主呼吸后安全離開治療室。每周治療3次，每次間隔1～2 d，總療程為8次， 在3周內(nèi)完成。治療過程均由同一組治療醫(yī)師及麻醉醫(yī)師共同完成。為確?；颊叩闹委煱踩裕M(jìn)行MECT時(shí)必須監(jiān)護(hù)呼吸、血氧飽和度、腦電圖(EEG)、促性腺激素(ECG)及排空大小便，且在治療過程中禁用其他抗癲癇藥、抗焦慮藥及精神病藥。

1.4 臨床療效評價(jià) 治療8次后采用漢密爾頓抑郁量表(HAMD)[4]，蒙哥馬利抑郁量表(MARDS)[5]，臨床總體印象量表(CGI)[6]，簡明精神病量表(BPRS)[7]對患者進(jìn)行評價(jià)。其中HAMD包括精神和軀體2個(gè)維度，共14個(gè)項(xiàng)目，評分采用5級評分法，0分為無癥狀，4分為極重，得分越高表示患者癥狀越嚴(yán)重。MARDS包括內(nèi)心緊張、睡眠減少等共10個(gè)條目，評分0～6分，0分為無癥狀，6分為極度嚴(yán)重，得分越高表示患者癥狀越明顯。CGI可分為病情嚴(yán)重程度、療效總評及療效指數(shù)3個(gè)維度，評分為0～7分，0分為無病，7為極重，得分越高表示患者癥狀越明顯。BPRS共18個(gè)項(xiàng)目，評分為1～7分，1分為無病，7分為極度嚴(yán)重，得分越高表示患者癥狀越明顯。痊愈：各項(xiàng)總評分減分率≥75%；顯效：各項(xiàng)總評分減分率50%～74%；好轉(zhuǎn)：各項(xiàng)總評分減分率30%～49%；無效：各項(xiàng)總評分減分率<30%。總有效率=(痊愈+顯效+好轉(zhuǎn))/總例數(shù)×100%。

1.5 觀察指標(biāo)與方法

1.5.1 認(rèn)知功能評估： 在治療前和末次治療結(jié)束1周時(shí)，采用神經(jīng)認(rèn)知功能測驗(yàn)(MCCB)量表[8]評估認(rèn)知功能，該量表包括7個(gè)心理維度和10項(xiàng)分測驗(yàn)，總分越高表示患者恢復(fù)越好。

1.5.2 血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)及BDNF/BDNF前體(pro-BDNF)比值： 觀察治療前和末次治療結(jié)束1周后翌日清晨抽取空腹肘靜脈血3～5 ml，離心取上清保存于-80℃ 冰箱待測。采用雙抗體夾心ELISA法檢測血清BDNF水平，并計(jì)算血清BDNF/pro-BDNF比值，其比值越高表示抗抑郁效果越好，反之則效果差。

1.5.3 腦電慢波發(fā)生率檢測：患者腦電圖慢波特征均采用美國Cadwell公司生產(chǎn)的Easy Ambulatory 腦電圖儀及上海諾誠電氣有限公司生產(chǎn)的NATION7128W視頻腦電圖儀進(jìn)行觀察，統(tǒng)計(jì)屏幕上出現(xiàn)腦電慢波的例數(shù)，基線腦電慢波水平可預(yù)測患者對氯胺酮治療的療效。腦電慢波發(fā)生率=出現(xiàn)腦電慢波的例數(shù)÷總例數(shù)×100%。

1.5.4 不良反應(yīng)(TESS)評定[9]：根據(jù)患者出現(xiàn)行為毒性可分為中毒性意識模糊、興奮或激越、情感憂郁及活動(dòng)增加，根據(jù)嚴(yán)重程度評分：無為0分，較輕為1分，輕度為2分，中度為3分，重度為4分。

2 結(jié) 果

2.1 3組治療效果比較 治療后，聯(lián)合MECT組總有效率(95.0%)優(yōu)于異丙酚MECT組(50.0%)(χ2=62.297,P<0.001)，而與氯胺酮MECT組(92.5%)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.213,P=0.644)，見表1。

2.2 3組治療前后MCCB總分比較 治療前，3組MCCB總分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，3組MCCB總分均提高，且聯(lián)合MECT組>氯胺酮MECT組>異丙酚MECT組(P均<0.01)，見表2。

2.3 3組治療前后血清BDNF及BDNF/pro-BDNF比值比較 治療前，3組患者血清BDNF水平及血清BDNF/pro-BDNF比值比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，治療后異丙酚MECT組上述指標(biāo)變化不明顯(P>0.05)，而氯胺酮MECT組及聯(lián)合MECT組均增高，且聯(lián)合MECT組高于氯胺酮MECT組(P均<0.01)，見表3。

表1 3組患者治療8次后效果比較 [例(%)]

表2 3組患者治療前后MCCB總分比較分)

表3 3組患者治療前后血清BDNF及BDNF/pro-BDNF比較

2.4 3組腦電慢波發(fā)生率比較 治療后，聯(lián)合MECT組腦電慢波的發(fā)生率5.0%(2例)低于氯胺酮MECT組25.0%(10例)低于異丙酚MECT組72.5%(29例)(χ2=38.393，P<0.01)。

2.5 3組不良反應(yīng)評分比較 治療后，不良反應(yīng)評分異丙酚MECT組為(9.67±2.38)分，氯胺酮MECT組為(9.92±3.01)分，聯(lián)合MECT組為(9.41±2.17)分，3組比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=0.402，P=0.670)。

3 討 論

抑郁癥是全球重大的慢性、致殘性精神疾病之一，預(yù)計(jì)到2030年抑郁癥的發(fā)病率將位居所有疾病負(fù)擔(dān)的首位[10]。該病的主要特點(diǎn)為高患病率、高致殘率、高自殺率及高復(fù)發(fā)率，其中最為嚴(yán)重的后果為自殺死亡。相關(guān)研究提示[11]，近50%的抑郁癥患者采用一線抗抑郁藥物治療無效，近33%的抑郁癥患者對2種或2種以上的藥物及心理干預(yù)并無效果，該類抑郁癥被稱為TRD。目前公認(rèn)TRD最為有效的治療方法為MECT，其緩解率為50%～70%。大部分TRD患者經(jīng)MECT治療后，會伴隨不同程度的認(rèn)知功能損害，影響MECT在臨床的推廣。故如何提高M(jìn)ECT治療TRD的臨床療效，同時(shí)減少認(rèn)知不良反應(yīng)具有重要臨床意義。

氯胺酮是苯環(huán)己哌啶的衍生物，是一種麻醉劑，該藥具有潛在的快速抗抑郁效果，已成為精神醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究的重點(diǎn)及熱點(diǎn)[12]。有臨床研究提示[13]，采用氯胺酮治療單相和雙相抑郁，能迅速緩解患者的自殺觀念。故相關(guān)研究推測，氯胺酮可作為MECT麻醉劑以提高其治療效果。異丙酚又稱丙泊酚，是臨床常用的一種快速強(qiáng)效的全身麻醉劑，具有起效快、持續(xù)時(shí)間短、蘇醒快而平穩(wěn)，且安全性高，該藥已在臨床廣泛應(yīng)用。MECT是將處于麻醉狀態(tài)的TRD患者通過短暫、適量的電流對大腦造成刺激，在其腦內(nèi)誘發(fā)一次癲癇發(fā)作，從而達(dá)到控制精神癥狀的一種物理療法。已有相關(guān)小樣本研究對不同麻醉劑在治療MECT時(shí)的療效進(jìn)行對比，如Wang等[14]通過研究發(fā)現(xiàn)，治療后，混合組(氯胺酮合并異丙酚)與氯胺酮組的臨床療效明顯優(yōu)于異丙酚組，且混合組不良反應(yīng)明顯低于氯胺酮組與異丙酚組，由此可推斷將ketafol麻醉作為首選的MECT麻醉劑。Amini等[15]研究提示，氯胺酮是一種安全有效的麻醉藥物，且起效快。本研究結(jié)果與以往研究相似，提示ketafol麻醉MECT治療TRD起效更快，HAMD、MARDS、CGI、BPRS量表評分均明顯改善。

研究提示[16]，MECT會對患者的記憶及認(rèn)知功能造成不同程度的影響，特別是對近記憶的影響更為明顯，損傷程度有限且具有可逆性，停止用藥后過段時(shí)間可恢復(fù)正常。Chen等[17]將氯胺酮作為麻醉劑，結(jié)果顯示，氯胺酮對患者的認(rèn)知功能損傷更少。本研究結(jié)果與之相似，聯(lián)合MECT組MCCB總分增加，提示ketafol麻醉MECT可減少對TRD患者認(rèn)知功能的損害，使TRD患者定向力恢復(fù)更佳，對其短期記憶功能損害較少。

BDNF主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)表達(dá)，集中分布在皮質(zhì)、杏仁核及海馬，其主要作用為刺激和促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞生長分化、對神經(jīng)細(xì)胞存活和正常功能起到維持作用，可調(diào)控活性依賴的突觸修飾、效能和聯(lián)系。已有相關(guān)研究證實(shí)[18]，BDNF可參與神經(jīng)元的生存，是神經(jīng)可塑性的分子標(biāo)志物，參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中5-HT神經(jīng)元的可塑性，對神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和成熟具有重要作用，參與抑郁障礙的生理病理過程。大腦和外周中存在豐富的BDNF，且在人類血漿及血清中均存在，血清BDNF水平明顯高于血漿100倍，上述差異主要是由于凝血過程中血小板脫落顆粒造成的。故血漿BDNF水平可充分反映循環(huán)血液的水平，且BDNF可透過血腦屏障循環(huán)，從而可能促進(jìn)產(chǎn)生大腦神經(jīng)元和基底節(jié)細(xì)胞，因此，可通過測量人體血漿BDNF水平反映大腦BDNF水平。諸多研究證實(shí)[19]，BDNF表達(dá)參與了抑郁癥的病理過程。抑郁癥與BDNF水平下降有關(guān)，抑郁癥患者大腦BDNF水平降低會影響血循環(huán)BDNF水平。文獻(xiàn)研究提示，抑郁癥的發(fā)病與大腦神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)可塑性受損呈正相關(guān)，BDNF水平降低反映了神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)和可塑性受損，且BDNF水平降低會造成邊緣結(jié)構(gòu)的縮小，引發(fā)情緒障礙[20]。相關(guān)研究提示，TRD患者血清BDNF水平降低，經(jīng)有效治療后BDNF水平上升，提示BDNF水平為反映抗抑郁療效的生物學(xué)指標(biāo)，且BDNF在抑郁癥的病理生理機(jī)制和恢復(fù)過程中起到重要的作用[21]。Vasic等[22]研究提示，抑郁癥患者的腦組織形態(tài)學(xué)改變?yōu)楹ｑR狀突起明顯較正常人的腦組織小，其細(xì)胞數(shù)目減少或神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞及神經(jīng)元縮小，給予有效治療后可逆轉(zhuǎn)或阻止神經(jīng)元縮小及神經(jīng)細(xì)胞數(shù)目減少，提示抑郁癥發(fā)病與腦損傷相關(guān)。Su等[23]研究提示，抑郁癥患者BDNF水平降低可能與萎縮的海馬體積、神經(jīng)細(xì)胞凋亡及某些神經(jīng)元攝取神經(jīng)營養(yǎng)因子能力降低相關(guān)。最新研究提示[24]，MECT治療和亞麻醉劑量的氯胺酮治療TRD有可能促使血清BDNF水平升高。最新報(bào)道指出[25]，pro-BDNF是BDNF釋放進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)的初始形式，pro-BDNF與胰島素類似，在機(jī)體內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)經(jīng)酶切后轉(zhuǎn)化為活性更高的BDNF，由此可推斷反映抗抑郁療效的有效指標(biāo)可能是BDNF/pro-BDNF的比值。喬卉等[26]研究證實(shí)，BDNF及pro-BDNF均參與了應(yīng)激性抑郁的發(fā)生，其在神經(jīng)元可塑性變化中發(fā)揮了重要作用。 陳英等[27]研究提示，將氯胺酮作為麻醉劑可有效提高TRD患者血清BDNF濃度水平；黃雄等[28]研究也證實(shí)，以氯胺酮作為麻醉劑可有效提高M(jìn)ECT治療難治性抑郁癥患者BDNF濃度水平。本研究結(jié)果與上述研究相符，這與ketafol麻醉MECT治療可刺激TRD患者血清BDNF水平、BDNF/pro-BDNF比值有關(guān)，可減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡、預(yù)防海馬體積縮小及發(fā)揮維護(hù)神經(jīng)元正常狀態(tài)的作用，確保神經(jīng)突觸的可塑性，從而作用于丘腦與垂體釋放促腎上腺皮質(zhì)激素，改善腦損傷。

在抑郁癥患者中慢波睡眠明顯降低，特別是睡眠早期階段。有效地抗抑郁治療可增加慢波睡眠比例。反映大腦皮質(zhì)神經(jīng)元突觸可塑性的有效指標(biāo)是睡眠腦電圖活動(dòng)。且已有相關(guān)研究提示，對抑郁癥患者采用亞麻醉劑量的氯胺酮注射治療后，可明顯增加抑郁癥患者睡眠早期階段的睡眠腦電圖慢波活動(dòng)，而基線睡眠腦電圖慢波水平可預(yù)測抑郁癥患者對氯胺酮治療的療效。且MECT治療的主要作用機(jī)制是誘導(dǎo)大腦皮質(zhì)增加睡眠腦電圖慢波水平。氯胺酮是一種精神活性物質(zhì)，若劑量過高會誘發(fā)精神病性癥狀，且其可興奮交感神經(jīng)；另外可大量激活兒茶酚胺，故氯胺酮在MECT治療時(shí)是否會誘發(fā)清醒恢復(fù)期的興奮激越行為，是否會成癮，是否會導(dǎo)致患者血壓升高而引發(fā)意外需進(jìn)一步研究。本研究結(jié)果顯示，ketafol麻醉MECT并不會對腦電慢波的發(fā)生率造成不良影響，且不會增加不良反應(yīng)，其原因如下：(1)氯胺酮具有抗抑郁作用，主要表現(xiàn)為通過升高BDNF水平和增加腦電慢波，從而改變中樞神經(jīng)系統(tǒng)的突觸可塑性，而誘導(dǎo)大腦皮質(zhì)增加腦電慢波水平一直被認(rèn)為是MECT治療的作用機(jī)制之一。(2)由于ketafol麻醉MECT需要的電流量較小，且具有較高的抽搐指數(shù)及長時(shí)間抽搐，與治療的最終療效和認(rèn)知不良反應(yīng)程度密切相關(guān)。由此可推斷，ketafol麻醉MECT能夠提高TRD患者的療效，同時(shí)減少認(rèn)知不良反應(yīng)，中樞突觸可塑性的改變是重要的作用機(jī)制。但由于本研究所納入樣本量較少，且未對BDNF基因Val66Met位點(diǎn)基因分型進(jìn)行分析，尚需擴(kuò)大樣本量進(jìn)行更深一步研究，應(yīng)同時(shí)對TRD患者的BDNF基因Val66Met位點(diǎn)基因分型展開分析。

總之，在TRD患者中采用ketafol麻醉MECT治療，效果明顯優(yōu)于氯胺酮MECT和異丙酚MECT，且可減少對TRD患者認(rèn)知功能的損傷，提高血清BDNF水平及血清BDNF/pro-BDNF比值，減少腦電慢波的發(fā)生率，且安全性較高。ketafol麻醉MECT治療TRD患者的主要機(jī)制為其可減少認(rèn)知不良反應(yīng)，改變中樞突觸的可塑性。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

古智文、黃雄:提出研究方向、思路、選題，制定方案、流程，撰寫論文；張春平：進(jìn)行文獻(xiàn)整理；王志杰、張敏玲：實(shí)施研究過程，數(shù)據(jù)收集，分析整理