幸敬芬，崔海明，劉浩琪，伍鋒，樊民，吳宗貴

非ST段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征(non-ST-segment elevation acute coronary syndrome，NSTE-ACS)是急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)的一種，導(dǎo)致住院率和院內(nèi)病死率顯著升高，是心血管死亡和致殘的重要原因[1]。NSTE-ACS的主要治療方法是經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)，可以快速進(jìn)行血運(yùn)重建并有效解除血管狹窄或閉塞[2]。但是，PCI無(wú)法阻止動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展，相反，PCI有可能激活血小板、促進(jìn)早期急性或亞急性小血凝塊的形成，進(jìn)而導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈慢血流和支架內(nèi)再狹窄[3]。研究認(rèn)為支架內(nèi)再狹窄與血管內(nèi)皮功能障礙有關(guān)，PCI可能會(huì)增加斑塊破裂和血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[4]。中藥丹參具有祛瘀止痛、活血通經(jīng)和涼血消癰的作用，可用于治療胸痹心痛、癥瘕積聚等癥?，F(xiàn)代藥理研究表明，丹參的水溶性成分——丹參多酚酸鹽(SA)是丹參的主要活性成分，已被用作治療各種心腦血管疾病[5]。其對(duì)NSTE-ACS患者PCI術(shù)后缺血心肌的療效和機(jī)制尚不完全清楚。現(xiàn)觀察NSTE-ACS患者PCI術(shù)后的癥狀、心功能、心肌損傷標(biāo)志物、內(nèi)皮功能標(biāo)志物及心血管事件和藥物不良反應(yīng)等，探討丹參多酚酸鹽對(duì)NSTE-ACS患者PCI術(shù)后的治療效果、安全性及可能的作用機(jī)制，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年7月—2019年6月上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽(yáng)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院心血管內(nèi)科行PCI治療NSTE-ACS患者86例，隨機(jī)數(shù)字表法分為2組，觀察組(43例)使用丹參多酚酸鹽治療+標(biāo)準(zhǔn)西藥治療方案，對(duì)照組(43例)給予標(biāo)準(zhǔn)西藥治療方案。2組患者性別、年齡、收縮壓、舒張壓、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、吸煙、飲酒史、基礎(chǔ)病史比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) (1)納入標(biāo)準(zhǔn)：診斷為NSTE-ACS，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)發(fā)布的“非ST段抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征診斷和治療指南(2016)”[6]；年齡50～80歲；擬行PCI治療。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)丹參或丹參多酚酸鹽過(guò)敏者；嚴(yán)重的心律失常(Ⅱ度以上房室傳導(dǎo)阻滯或病態(tài)竇房結(jié)綜合征)，嚴(yán)重低血壓，高血壓急癥，嚴(yán)重的心力衰竭(NYHA心臟功能>3級(jí)，無(wú)法有效控制)，急性心臟壓塞，急性肺水腫，出血性腦血管疾病，胃腸道出血，血友病，嚴(yán)重的血小板減少癥；伴有需要抗凝治療的房顫、機(jī)械瓣膜置換術(shù)后或深靜脈血栓等疾??；嚴(yán)重肝或腎功能損害[血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)>正常上限的3倍或血清肌酐≥265 μmol/L]；惡性腫瘤預(yù)期生存時(shí)間少于1年；精神疾病。

表1 2組臨床資料比較

1.3 治療方法 采用全球急性冠狀動(dòng)脈注冊(cè)(GRACE)預(yù)后評(píng)分對(duì)患者進(jìn)行缺血危險(xiǎn)分層，分為緊急(<2 h)、早期(2～24 h)和延遲(>24～72 h)3種血運(yùn)重建策略。緊急和早期血運(yùn)重建者，術(shù)前予阿司匹林300 mg、替格瑞洛180 mg和阿托伐他汀鈣片40 mg頓服；延遲血運(yùn)重建者，術(shù)前予阿司匹林100 mg/d、替格瑞洛180 mg/d、阿托伐他汀鈣片20 mg/d口服，術(shù)前阿司匹林用量>300 mg，替格瑞洛用量>180 mg。對(duì)照組PCI術(shù)后給予冠心病二級(jí)預(yù)防治療：阿司匹林100 mg/d 、每天1次,替格瑞洛90 mg、每天2次，阿托伐他汀鈣片20 mg/d、 每天1次，無(wú)禁忌者使用β-腎上腺素能受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)等。觀察組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上，給予丹參多酚酸鹽(綠谷制藥有限公司生產(chǎn))200 mg加入5%葡萄糖250 ml或0.9%氯化鈉250 ml靜脈滴注，1次/d，共14 d，治療過(guò)程中，患者如有心絞痛發(fā)作，予硝酸甘油0.5 mg含服，嚴(yán)重者加用硝酸異山梨酯靜脈滴注直至癥狀緩解。試驗(yàn)過(guò)程中避免使用其他中成藥物。

1.4 臨床療效判斷標(biāo)準(zhǔn)[7]顯效：患者心絞痛癥狀基本消失，或心絞痛發(fā)作頻率和持續(xù)時(shí)間減少>80%；有效：患者心絞痛癥狀顯著改善，或發(fā)作持續(xù)時(shí)間及頻率減少50%～80%；無(wú)效:臨床癥狀無(wú)改善或改善較小，但發(fā)作頻率及持續(xù)時(shí)間減少<50%?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.5 觀察指標(biāo)與方法

1.5.1 心功能指標(biāo)檢測(cè)： 使用美國(guó)GE Vivid 95彩色超聲診斷儀，探頭頻率4 V(1.7～3.3 MHz)，深度15～17 cm，連接心電圖，幀頻調(diào)整心率40%以上，于心尖以寬角度“全容積”模式囑患者屏氣取4個(gè)周期3D圖像，后在4D Auto LVQ 模式下用專門(mén)3DSTE EchoPAC分析軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。獲取治療前和治療后2周左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心室整體縱向應(yīng)變量(GLS，為16段心肌收縮期峰值應(yīng)變平均值)。

1.5.2 心肌損傷標(biāo)志物檢測(cè)：分別在治療前和治療2周時(shí)，抽取患者空腹肘靜脈血10 ml，加入EDTA抗凝管中， 測(cè)定肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌鈣蛋白I(cTnI)和腦鈉肽(BNP)水平。

1.5.3 內(nèi)皮功能標(biāo)志物檢測(cè)：分別在治療前和治療2周時(shí)，上述靜脈血5 ml，離心分離血清，置-80 ℃冰箱待測(cè)，應(yīng)用硝酸還原法和酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清一氧化氮(NO)，內(nèi)皮素-1(ET-1)和血管性血友病因子(vWF)，均按照試劑盒說(shuō)明進(jìn)行操作(試劑盒購(gòu)于武漢博士德有限公司)。

1.5.4 心血管不良事件及不良反應(yīng)：(1)不良事件，包括心源性死亡、心源性休克、心肌梗死、心力衰竭、腦卒中、再次血運(yùn)重建等；(2)不良反應(yīng)，包括心悸、頭暈、頭痛、發(fā)熱、面部潮紅、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等。

2 結(jié) 果

2.1 2組臨床療效比較 治療2周后，觀察組總有效率為95.35%，高于對(duì)照組的83.72%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=9.183，P=0.031)，見(jiàn)表2。

2.2 2組治療前后心功能比較 治療2周后，2組LVEF均升高，但觀察組高于對(duì)照組(P<0.05)；應(yīng)用斑點(diǎn)追蹤技術(shù)(STI)測(cè)量GLS的變化，觀察組GLS優(yōu)于對(duì)照組 (P<0.01),見(jiàn)表3。

表2 2組患者治療效果比較 [例(%)]

表3 2組患者治療前后心功能指標(biāo)比較

2.3 2組治療前后心肌損傷標(biāo)志物水平比較 2組治療2周后CK-MB、cTnI和BNP水平均較治療前明顯降低(P<0.01)，但2組間治療后比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表4。

表4 2組患者治療前后心肌損傷標(biāo)志物水平比較

2.4 2組治療前后內(nèi)皮功能比較 治療前，2組血清NO、ET-1和vWF水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療2周后，2組患者血清NO水平均增加，ET-1和vWF水平均下降，且觀察組改善程度大于對(duì)照組(P<0.01)，見(jiàn)表5。

表5 2組患者治療前后內(nèi)皮功能比較

2.5 心血管不良事件及不良反應(yīng) 在治療期間，2組患者均無(wú)心源性死亡、心源性休克、心肌梗死、心力衰竭、腦卒中和再次血運(yùn)重建等心血管不良事件。2組患者均無(wú)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

3 討 論

NSTE-ACS是由冠狀動(dòng)脈血栓形成和心肌嚴(yán)重缺血引起的臨床綜合征，心肌再灌注治療是NSTE-ACS最直接、最有效的治療方法，PCI可以在最短的時(shí)間內(nèi)實(shí)現(xiàn)血液再灌注[2]。盡管PCI技術(shù)取得了飛速發(fā)展，PCI術(shù)后的一些問(wèn)題仍然存在，例如早期急性或亞急性血栓，支架內(nèi)再狹窄，抗血小板藥物的耐藥性，以及心肌再灌注不良等[8]。研究表明,PCI術(shù)后早期急性或亞急性血栓、支架內(nèi)再狹窄和心肌再灌注不良，與內(nèi)皮功能障礙密切相關(guān)[9]，其可能發(fā)生機(jī)制：首先，PCI導(dǎo)致NO釋放減少，ET-1和vWF分泌增加，促進(jìn)血管緊張素釋放和支架再狹窄；其次，PCI導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，減少抗凝物質(zhì)，形成亞急性和晚期血栓。研究顯示，改善內(nèi)皮細(xì)胞功能，可以提高NO水平，減少血小板聚集和炎性浸潤(rùn)，從而穩(wěn)定斑塊，預(yù)防PCI后支架內(nèi)再狹窄[10]。

NO、ET-1和vWF是重要的血管內(nèi)皮功能相關(guān)生物學(xué)和病理生理學(xué)指標(biāo)。研究顯示，血清NO、ET-1和vWF水平是冠狀動(dòng)脈血栓形成和支架內(nèi)再狹窄等不良心血管事件的重要預(yù)測(cè)因子[11]。NO和ET-1是兩個(gè)主要的血管活性因子，其中NO主要影響血管舒張、抗血小板聚集、抗血栓形成和抑制平滑肌細(xì)胞過(guò)度增殖，ET-1是由內(nèi)皮細(xì)胞釋放的具有強(qiáng)血管收縮作用的多肽,有促平滑肌細(xì)胞增殖的作用[12-13]；vWF是由血管內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌合成的糖蛋白,可引起血管收縮[14]。NO和ET-1/vWF之間的平衡對(duì)于血管內(nèi)皮細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。ET-1/vWF增加而NO減少可引起血管痙攣、平滑肌細(xì)胞增殖、血液凝滯和斑塊的硬化。因此，ET-1和vWF是敏感的內(nèi)皮細(xì)胞損傷指標(biāo)和血栓形成的危險(xiǎn)因素，可作為疾病嚴(yán)重程度和預(yù)后的評(píng)價(jià)指標(biāo)。

臨床研究表明，中西醫(yī)結(jié)合治療ACS可以為患者帶來(lái)重大獲益[15]，這些中藥主要以活血化瘀組分為主，如丹參多酚酸鹽，可以促進(jìn)血液循環(huán)，調(diào)節(jié)身體的生理功能，并激活抗血小板聚集、抗炎、抗凋亡和血管內(nèi)皮保護(hù)作用[16-17]。丹參多酚酸鹽是中藥丹參的主要有效成分，研究表明，丹參多酚酸鹽可以預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化，改善氧化應(yīng)激，減輕炎性反應(yīng)損傷，調(diào)節(jié)血脂，平衡血壓，降低血液黏度[18]。此外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究均表明[19-20]，丹參多酚酸鹽能夠顯著減少心肌細(xì)胞變性和壞死引起的缺血，減輕心絞痛發(fā)作，并改善心肌血流灌注,促進(jìn)急性心肌梗死患者PCI術(shù)后心臟功能。本研究發(fā)現(xiàn)，丹參多酚酸鹽能夠提高血清NO水平，降低ET-1和vWF水平，血管內(nèi)皮功能改善有助于PCI后NSTE-ACS患者的冠狀動(dòng)脈血流再灌注，可能是觀察組減少心絞痛癥狀、改善心臟功能的主要機(jī)制。

急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者的心功能評(píng)價(jià)是判斷預(yù)后的重要因素。STI技術(shù)是近年來(lái)迅速發(fā)展的超聲技術(shù)，可以定量測(cè)量局部心肌的多維度運(yùn)動(dòng)，包括軸向、徑向和圓周運(yùn)動(dòng)，根據(jù)應(yīng)變值的變化，來(lái)評(píng)價(jià)局部心肌的收縮功能，是評(píng)價(jià)急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者心肌功能的有效方法。GLS測(cè)值穩(wěn)定,重復(fù)性好，能發(fā)現(xiàn)亞臨床狀態(tài)下的心肌運(yùn)動(dòng)異常，是冠心病患者發(fā)生心血管事件和全因病死率的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。本研究采用STI測(cè)量GLS的變化，更加敏感和準(zhǔn)確，結(jié)果顯示觀察組梗死局部心肌功能恢復(fù)優(yōu)于對(duì)照組；此外，數(shù)據(jù)表明即使是超聲未見(jiàn)室壁運(yùn)動(dòng)異常，NSTE-ACS患者局部心肌GLS仍低于正常心肌。

丹參多酚酸鹽的主要不足是作為注射劑用于靜脈滴注，僅適用于急性期的短期使用，尤其是住院期間，不適合長(zhǎng)期維持性治療。本研究中使用丹參多酚酸鹽未增加心血管事件，無(wú)明顯藥物不良反應(yīng)，在PCI后NSTE-ACS患者中使用是安全的。

綜上，在冠心病二級(jí)預(yù)防的基礎(chǔ)上加用丹參多酚酸鹽，可以使PCI后NSTE-ACS患者癥狀改善、心肌收縮力提高，作用機(jī)制可能與改善血管內(nèi)皮功能有關(guān)。此外，治療未引起任何不良反應(yīng)。因此，丹參多酚酸鹽治療接受PCI的NSTE-ACS患者是安全且有效的。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

幸敬芬、崔海明：設(shè)計(jì)研究方案，實(shí)施研究過(guò)程，撰寫(xiě)論文；劉浩琪、伍鋒：分析試驗(yàn)數(shù)據(jù)，統(tǒng)計(jì)分析；樊民、吳宗貴：指導(dǎo)試驗(yàn)設(shè)計(jì)，審核論文