林旋霞 吳仁 梁家健

[摘要] 目的 分析利格列汀+地特胰島素在磺脲類藥物繼發(fā)治療失效2型糖尿?。═2DM）中的應(yīng)用價(jià)值。 方法 前瞻性選取2019年1月至2020年12月我院82例磺脲類藥物繼發(fā)治療失效T2DM患者，隨機(jī)數(shù)字表法分組，均給予常規(guī)干預(yù)。單一組41例以地特胰島素治療，聯(lián)合組41例以利格列汀+地特胰島素治療。比較兩組療效、治療前后空腹血糖（FPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、餐后2 h血糖（2 hPG）、空腹C肽（CP）、餐后2 hC肽（2 hCP）水平、不良反應(yīng)發(fā)生率。 結(jié)果 聯(lián)合組總有效率為92.68%，高于單一組的73.17%，治療后FPG（7.12±0.68）mmol/L、HbA1c（7.16±1.12）%、2 hPG（9.34±1.45）mmol/L，低于單一組的（8.01±0.96）mmol/L、（8.05±1.30）%、（10.29±1.67）mmol/L，CP（0.65±0.08）nmol/L、2 hCP（2.10±0.28）nmol/L，高于單一組的（0.57±0.10）nmol/L、（1.87±0.30）nmol/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 利格列汀+地特胰島素對(duì)磺脲類藥物繼發(fā)治療失效T2DM效果顯著，可有效改善胰島β細(xì)胞功能，控制血糖水平，且能保證用藥安全性。

[關(guān)鍵詞] 利格列汀;地特胰島素;2型糖尿病;磺脲類藥物

[中圖分類號(hào)] R587? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2021）32-0044-03

[Abstract] Objective To analyze the application value of linagliptin + insulin detemir in the treatment of patients with type 2 diabetes mellitus （T2DM） and secondary failure to sulfonylureas. Methods A total of 82 T2DM patients with secondary failure to sulfonylureas in our hospital from January 2019 to December 2020 were prospectively selected and grouped by a random number table， and routine interventions were given. 41 cases in the single-therapy group were treated with insulin detemir， and 41 cases in the combination group were treated with linagliptin+insulin detemir. The efficacy， levels of fasting plasma glucose （FPG）， glycosylated hemoglobin （HbA1c）， 2 h postprandial plasma glucose （2 hPG）， fasting C-peptide （CP）， 2 h postprandial C-peptide （2 hCP） ， and incidence of adverse reactions were compared between the two groups before and after treatment. Results The total effective rate in the combination group（92.68%） was higher than that in the single-therapy group （73.17%）. After treatment， the levels of FPG， HbA1c and 2 hPG in the combination group [（7.12±0.68） mmol/L， （7.16±1.12）%， （9.34±1.45） mmol/L] were lower than those in the single-therapy group [（8.01±0.96） mmol/L， （8.05±1.30）%， （10.29±1.67） mmol/L]. The levels of CP and 2 hCP in the combination group [（0.65±0.08） nmol/L， （2.10±0.28） nmol/L] were higher than those in the single-therapy group[（0.57±0.10） nmol/L， （1.87±0.30） nmol/L]， with statistically significant differences（P<0.05）. There was no statistically significant difference in terms of? total incidence of adverse reactions between the two groups （P>0.05）. Conclusion The effect of linagliptin combined with insulin detemir is significant in the treatment of T2DM patients with secondary failure to sulfonylureas. It can effectively improve the function of pancreatic β-cells， control blood glucose levels and ensure medication safety.

[Key words] Linagliptin; Insulin detemir; Type 2 diabetes mellitus; Sulfonylureas

2型糖尿?。═ype 2 diabetes mellitus，T2DM）是內(nèi)分泌科多發(fā)病、常見(jiàn)病，主要生理、病理變化為胰島素分泌障礙、胰島素抵抗，若未及時(shí)治療，可引發(fā)其他器官器質(zhì)性病變[1]。磺脲類藥物為常用T2DM治療藥物，能激活、刺激胰島β細(xì)胞，促進(jìn)胰島素釋放，從而達(dá)到降糖目的。但磺脲類藥物長(zhǎng)期使用可導(dǎo)致胰島β細(xì)胞表面磺脲類受體減少、親和力降低，最終造成藥物失效，不利于血糖控制[2]。胰島素替代治療是預(yù)防繼發(fā)性失效常用方法，雖可控制瞬時(shí)血糖，但對(duì)血糖長(zhǎng)期控制效果不佳。利格列汀為新型降糖藥，具有雙相降糖效果，在糖尿病治療中應(yīng)用廣泛[3]。鑒于此，本研究前瞻性選取我院磺脲類藥物繼發(fā)治療失效T2DM患者82例，旨在探討利格列汀+地特胰島素的應(yīng)用效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

前瞻性選取2019年1月至2020年12月我院82例磺脲類藥物繼發(fā)治療失效T2DM患者，隨機(jī)數(shù)字表法分組，單一組41例，女22例，男19例;年齡46～72歲，平均（58.79±6.25）歲;病程1～8年，平均（4.32±1.46）年;聯(lián)合組41例，女18例，男23例;年齡45～70歲，平均（57.85±5.78）歲;病程2～7年，平均（4.58±1.10）年。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《2型糖尿病基層診療指南》[4]中T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)，磺脲類降糖藥治療后空腹血糖（FPG）>7.0 mmol/L，糖化血紅蛋白（HbA1c）>9.5%，餐后2 h血糖（2 hPG）>11.1 mmol/L;②無(wú)精神疾病，意識(shí)清醒、精神狀態(tài)及溝通良好;③知情本研究，簽署同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有心、腎、肝、肺功能嚴(yán)重不全，急慢性感染者;②合并1型糖尿病、嚴(yán)重心血管病、血管性水腫、支氣管高敏反應(yīng)、蕁麻疹者等;③藥物或酒精濫用史、藥物過(guò)敏史者。

1.2 方法

兩組均給予運(yùn)動(dòng)、飲食等常規(guī)干預(yù)。

1.2.1 單一組? 以地特胰島素（Novo Nordisk A/S，國(guó)藥準(zhǔn)字J20140106）治療，皮下注射，開(kāi)始劑量0.2 U/（kg·d），1次/d，監(jiān)測(cè)指尖血糖，調(diào)整劑量至血糖達(dá)標(biāo)。

1.2.2 聯(lián)合組 接受利格列?。˙oehringer Ingelheim International GmbH，國(guó)藥準(zhǔn)字J20171087）+地特胰島素治療，地特胰島素方法劑量同單一組，利格列汀口服，5 mg/次，1次/d。兩組均堅(jiān)持治療8周。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

①比較兩組臨床療效[5-6]。臨床癥狀、體征消失或明顯緩解，F(xiàn)PG降低>40%，2 hPG<8.3 mmol/L為顯效;臨床癥狀、體征有所緩解，F(xiàn)PG降低20%～40%，2 hPG<10.0 mmol/L為有效;未達(dá)到上述標(biāo)準(zhǔn)為無(wú)效?？傆行?顯效率+有效率。②比較治療前后兩組FPG、HbA1c、2 hPG水平。參考范圍：FPG：3.9～6.1 mmol/L;HbA1c：4%～6%;2 hPG<7.8 mmol/L。③比較治療前后兩組C肽[空腹C肽（CP）、餐后2 hC肽（2 hCP）]水平。取靜脈血3 mL，離心（2500 r/min，10 min），分離血清，以電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)兩組CP、2 hCP水平，試劑盒購(gòu)自美國(guó)invitrogen公司;儀器：離心機(jī)（德國(guó)Eppendorf公司，Centrifuge 5415D）。④統(tǒng)計(jì)兩組不良反應(yīng)（頭痛、低血糖、腹部不適、惡心）發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較

聯(lián)合組總有效率為92.68%，高于單一組的73.17%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 兩組血糖指標(biāo)比較

治療后兩組FPG、HbA1c、2 hPG水平均明顯下降，且聯(lián)合組水平更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.3 兩組C肽水平比較

治療前兩組CP、2 hCP水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后兩組CP、2 hCP水平升高，且聯(lián)合組水平更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較

聯(lián)合組不良反應(yīng)總發(fā)生率為9.76%，與單一組的4.88%比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見(jiàn)表4。

3 討論

磺脲類藥物繼發(fā)治療失效是T2DM治療過(guò)程中常見(jiàn)現(xiàn)象，發(fā)生率為5%/年～10%/年，而持續(xù)5年后發(fā)生率可達(dá)40%～50%[7]。隨β細(xì)胞功能逐漸下降、胰島素抵抗日漸加重，可形成胰島素絕對(duì)缺乏狀態(tài)，造成血糖控制不達(dá)標(biāo)[8]。故如何解決磺脲類藥物繼發(fā)治療失效是目前亟待解決問(wèn)題。

胰島素是首選磺脲類藥物繼發(fā)治療失效T2DM治療藥物，但單一應(yīng)用難以達(dá)到理想效果，尤其是老年人，因機(jī)體功能衰退，腎、肝功能不全，治療依從性差，血糖波動(dòng)較大，故血糖控制治療中需采用低血糖風(fēng)險(xiǎn)較低的藥物聯(lián)合使用，以增強(qiáng)療效[9]。FPG、HbA1c、2 hPG是常用血糖評(píng)價(jià)指標(biāo)，其中2 hPG、FPG受外周組織胰島素敏感性、進(jìn)餐后及基礎(chǔ)胰島素分泌量等因素影響，能反映瞬時(shí)血糖情況。而HbA1c是由血紅蛋白、血糖結(jié)合而成，具有變異性小、穩(wěn)定性好等特點(diǎn)，可反映2～3個(gè)月內(nèi)血糖水平[10]。本研究顯示，兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但聯(lián)合組總有效率為92.68%，高于單一組的73.17%，治療后FPG、HbA1c、2 hPG水平低于單一組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），可見(jiàn)利格列汀+地特胰島素能顯著降低磺脲類藥物繼發(fā)治療失效T2DM患者血糖水平，提高治療效果，同時(shí)能保障用藥安全性。地特胰島素屬于長(zhǎng)效胰島素，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)、作用平緩，能進(jìn)一步提高胰島素聚合力，且能促進(jìn)血漿內(nèi)血蛋白結(jié)合胰島素，從而控制血糖波動(dòng)范圍，降低低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)揮平穩(wěn)降血糖作用[11]。利格列汀屬于新型二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制劑，能可逆性與DPP-4結(jié)合，降低胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）降解速度，增強(qiáng)其活性，減少胰島素分泌，降低胰高血糖素水平，延緩進(jìn)行性胰島破壞，減輕胰島素抵抗，繼而達(dá)到控制血糖目的[12];且其能有效增加胰島素多肽、胰升糖素樣肽水平，刺激胰島素分泌，增加人體胰島素含量，從而發(fā)揮降低或控制血糖作用[13]。另外其主要通過(guò)腸道排出體外，安全性更高，肝腎功能障礙者也可適用[14]。因此二者聯(lián)合使用能有效控制血糖水平，增強(qiáng)療效，且用藥安全性相對(duì)較高。

C肽屬于胰島β細(xì)胞分泌物，半衰期長(zhǎng)、清除較慢，且外源性胰島素對(duì)外周血CP無(wú)影響，可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)胰島β細(xì)胞功能[15]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后聯(lián)合組CP、2 hCP水平高于單一組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），表明利格列汀+地特胰島素有利于改善磺脲類藥物繼發(fā)治療失效T2DM患者胰島β細(xì)胞功能。分析原因在于利格列汀+地特胰島素能有效控制機(jī)體血糖水平，減輕高血糖所致細(xì)胞毒性作用，提高胰島β細(xì)胞敏感性，因此能促進(jìn)胰島β細(xì)胞功能改善。

綜上所述，利格列汀+地特胰島素是一種安全、有效的磺脲類藥物繼發(fā)治療失效T2DM治療手段，能改善胰島β細(xì)胞功能，提高血糖控制效果。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Wolide AD，Zawdie B，Alemayehu T，et al.Association of trace metal elements with lipid profiles in type 2 diabetes mellitus patients：A cross sectional study[J]. Bmc Endocrine Disorders，2017，17（1）：64.

[2] 陳春梅，王廣.磺脲類藥物胰腺外作用對(duì)2型糖尿病患者臨床結(jié)局影響的探討[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，2019， 35（1）：76-80.

[3] 賈麗艷，曹小會(huì)，胡艷云，等.利格列汀對(duì)糖尿病腎病患者腫瘤壞死因子受體、單核細(xì)胞趨化蛋白-1的影響[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2019，25（8）：606-609.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)，中華醫(yī)學(xué)會(huì)雜志社，中華醫(yī)學(xué)會(huì)全科醫(yī)學(xué)分會(huì)，等.2型糖尿病基層診療指南（實(shí)踐版·2019）[J].中華全科醫(yī)師雜志，2019，18（9）：810-818.

[5] 高軒.地特胰島素聯(lián)合格列美脲及阿卡波糖對(duì)繼發(fā)性磺脲類藥物失效的2型糖尿病的療效觀察[J].中國(guó)臨床醫(yī)生雜志，2019，47（7）：818-820.

[6] 牟倫盼，蔣建家，張雅萍，等.達(dá)格列凈與利格列汀對(duì)口服降糖藥控制不佳的超重或肥胖2型糖尿病患者的療效和安全性比較[J].中華糖尿病雜志，2019，11（3）：190-195.

[7] 李月姍，王華，孫永.伏格列波糖加維格列汀方案輔助胰島素治療磺脲類藥物無(wú)效的2型糖尿病[J].內(nèi)科理論與實(shí)踐，2018，13（2）：103-106.

[8] 徐信妮，井高靜，常銳霞，等.磺脲類藥物治療2型糖尿病的安全性和有效性的網(wǎng)狀Meta分析[J].中國(guó)現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué)，2019，36（21）：2707-2714.

[9] 徐惠娟，戴加樂(lè)，楊金芬.長(zhǎng)短效磺脲類藥物聯(lián)合治療2型糖尿患者的療效和不良反應(yīng)觀察[J].中國(guó)藥物與臨床，2019，19（21）：3663-3665.

[10] 黃國(guó)圣，張錦明，趙玲，等.新診斷2型糖尿病患者胰島素泵基礎(chǔ)量與BMI、HbA1c的相關(guān)性分析[J].醫(yī)學(xué)臨床研究，2018，35（3）：498-500.

[11] 陳紅霞，徐娜.瑞格列奈聯(lián)合地特胰島素對(duì)口服降糖藥物血糖控制不佳的2型糖尿病的臨床效果[J].中國(guó)慢性病預(yù)防與控制，2018，26（6）：458-460.

[12] 郝明，馬雪菲，林文簡(jiǎn)，等.利格列汀用于2型糖尿病患者的安全性和耐受性：17項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床研究的匯總分析[J].中華糖尿病雜志，2019，11（3）：201-207.

[13] 孫婷婷，郝偉，李明明，等.利格列汀片聯(lián)合二甲雙胍片治療初診2型糖尿病的臨床研究[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2019，35（7）：633-636.

[14] 姚小利.利格列汀聯(lián)合阿卡波糖對(duì)初診老年2型糖尿病患者胰島β細(xì)胞功能及血糖控制的影響[J].實(shí)用糖尿病雜志，2020，16（2）：31.

[15] 曹鄧晗，王志宏.阿卡波糖治療2型糖尿病及對(duì)血清炎性因子、抑胃肽、胰升血糖素樣肽-1、空腹C肽的影響[J].安徽醫(yī)藥，2021，25（1）：140-143.

（收稿日期：2021-04-30）