毛自，陶冶

四川大學(xué)華西醫(yī)院，成都610041

血栓性微血管病（TMA）是一組表現(xiàn)為微血管病性溶血性貧血、血小板減少、微血管血栓形成、多器官受累的急性臨床病理綜合征［1］。藥物、自身免疫性疾病、妊娠、感染、腫瘤、移植等均是引發(fā)TMA的病因［2］。腎移植后TMA 是腎移植后極其嚴(yán)重的并發(fā)癥，目前尚無(wú)統(tǒng)一的定義，全身表現(xiàn)與其他TMA 相似，可觀察到微血管病性溶血性貧血、血小板減少和血清乳酸脫氫酶水平升高等現(xiàn)象，但不同的是腎移植后TMA 患者終末器官損害僅限于腎臟移植物本身，且除腎功能不全外，很少會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)和胃腸道等多器官損傷相關(guān)的臨床癥狀［3］。腎移植后TMA 通常分為新發(fā)性TMA 和復(fù)發(fā)性TMA，已有研究證明新發(fā)性TMA 更常見(jiàn)且預(yù)后更差［4］。如何早期識(shí)別診斷腎移植后新發(fā)性TMA 仍是一個(gè)難題，且對(duì)該病的治療管理仍具挑戰(zhàn)?，F(xiàn)就腎移植后新發(fā)性TMA的研究進(jìn)展情況作一綜述。

1 流行病學(xué)

1926 年 MOSCHKOWITZ 首次報(bào)道，一位 16 歲的女性患者出現(xiàn)貧血、發(fā)燒、偏癱和昏迷等TMA 引發(fā)的癥狀。1952年SYMMERS 根據(jù)該類(lèi)疾病的臨床表現(xiàn)進(jìn)一步正式定義了TMA，TMA 的主要病理特點(diǎn)為全身微循環(huán)中內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血小板異常聚集以及血栓形成，大多數(shù)的TMA 患者均有血小板減少、溶血性貧血及全身各器官不同程度受損甚至衰竭等臨床表現(xiàn)。TMA 可分為原發(fā)性TMA 和繼發(fā)性TMA，而藥物、自身免疫性疾病、妊娠、感染、腫瘤、移植等均可在特定條件下觸發(fā)TMA，統(tǒng)稱(chēng)為繼發(fā)性TMA［5］。BAYER 等最近的研究納入了法國(guó)四家醫(yī)院 2009—2016 年 564 例診斷為 TMA 的患者，其中有33 例（6%）是原發(fā)性TMA、531 例（94%）是繼發(fā)性TMA，表明繼發(fā)性TMA 占大多數(shù)；移植相關(guān)性TMA亦屬于繼發(fā)性，占17%。移植相關(guān)性TMA 主要指造血干細(xì)胞、腎、肝、肺等器官移植后發(fā)生TMA，1980年第一次被提出，發(fā)病率在0～74%［6］。目前，已有臨床指南明確了造血干細(xì)胞移植后TMA 的診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］，但是沒(méi)有針對(duì)腎移植后TMA 的診斷標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于腎移植患者來(lái)說(shuō)，TMA 是一種嚴(yán)重且致命的并發(fā)癥，常導(dǎo)致移植物失功及患者預(yù)后不佳。據(jù)報(bào)道，腎移植后TMA 的發(fā)病率為1.1%～14%，診斷后3 年病死率為50%［8］。REYNOLDS 等［8］對(duì)美國(guó)腎臟病數(shù)據(jù)系統(tǒng)15 870 例腎移植受者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)研究發(fā)現(xiàn)，腎移植后TMA 中新發(fā)數(shù)量為112 例，而復(fù)發(fā)僅有12 例；OZDEMIR 等［9］對(duì) 272 例腎移植受者研究發(fā)現(xiàn)，腎移植后新發(fā)性TMA 有74例（27.2%）；即腎移植后新發(fā)性TMA 越來(lái)越常見(jiàn)，但臨床上對(duì)該病的認(rèn)識(shí)和管理仍有很多欠缺。

2 病因及發(fā)病機(jī)制

腎移植后新發(fā)性TMA 與許多因素相關(guān)，最常見(jiàn)的包括抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)（AMR）或使用免疫抑制劑［10］。其他罕見(jiàn)的病因有病毒感染、抗病毒藥物、局部缺血再灌注損傷、抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑或C3腎小球病在移植后發(fā)生表型轉(zhuǎn)化等［2，4］。

腎移植后新發(fā)性TMA 的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚。臨床上大多數(shù)腎移植后新發(fā)性TMA 的病例以AMR或免疫抑制劑相關(guān)為主，AMR與免疫抑制劑相關(guān)的TMA有不同的發(fā)病機(jī)制。

有研究證實(shí)了AMR 是腎移植后新發(fā)性TMA 最常見(jiàn)也是最重要的原因［9］。AMR的主要作用部位集中在移植腎腎小管周?chē)?xì)血管（PTC）和腎小球毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞，PTC C4d 的陽(yáng)性檢測(cè)是AMR 的間接證據(jù)［11］。SATOSKAR 等［12］對(duì) 960 例進(jìn)行移植腎活檢的患者進(jìn)行回顧性研究，比較了PTC C4d 陽(yáng)性（n=243）和C4d 陰性（n=715）患者的TMA 患病率，兩組中有超過(guò)90%的患者接受環(huán)孢素治療；結(jié)果共有59 例患者診斷為新發(fā)性TMA，該作者表示免疫抑制劑的使用可能對(duì)TMA 的發(fā)生具有累積效應(yīng)，但PTC C4d陽(yáng)性患者TMA的患病率（13.6%，33/245）與C4d陰性患者TMA 的患病率（3.6%，26/715）比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明體液排斥反應(yīng)在腎移植后新發(fā)性TMA的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用。

免疫抑制劑相關(guān)的TMA 主要是指腎移植受者使用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（CNIs）或雷帕霉素靶蛋白抑制劑（mTORi）后發(fā)生TMA。目前認(rèn)為CNIs 相關(guān)的TMA 的發(fā)病機(jī)制可能為：血管活性肽之間失去平衡，增加血管收縮因子（如：內(nèi)皮素）和血小板凝集因子（如：血栓素A2）的合成，同時(shí)減少血管舒張因子（如：前列環(huán)素E2和前列環(huán)素）和血小板聚集抑制因子（如：一氧化氮）的合成，從而導(dǎo)致血小板聚集和微血管血栓形成［13］；CNIs 的血小板活化、促凝作用和抗纖維蛋白溶解作用均與TMA 的發(fā)生有關(guān)，特別是當(dāng)由于其他機(jī)制（如缺血再灌注損傷、抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)等）導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞受損時(shí)［14］；環(huán)孢素使血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放微粒激活補(bǔ)體替代途徑是明確的導(dǎo)致 TMA 發(fā)病的機(jī)制［15］。mTORi 相關(guān)的 TMA 的發(fā)病機(jī)制可能為：mTORi 具有抗血管生成的特殊作用，并且可以隨著血管內(nèi)皮祖細(xì)胞的死亡而降低腎臟血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)［16］，與TMA 的發(fā)生發(fā)展相關(guān)；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受抑制已被證實(shí)與腎臟補(bǔ)體因子H（CFH）水平降低有關(guān)［17］，故有潛在CFH 基因突變的患者在使用mTORi 的情況下更容易發(fā)生移植后 TMA［18］；mTORi 使用可能會(huì)妨礙內(nèi)皮損傷的修復(fù)［16］；mTORi 的促凝血和抗纖維蛋白溶解作用可能也會(huì)導(dǎo)致TMA 的發(fā)生［19］。與單獨(dú)使用任何一種藥物相比，聯(lián)合CNIs和mTORi抑制劑的免疫抑制方案可使TMA的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高［20］。

目前尚不清楚接觸相同危險(xiǎn)因素時(shí)為什么只有少部分的腎移植受者發(fā)生TMA。一種假設(shè)是，只有內(nèi)皮損傷和（或）促凝血狀態(tài)具有潛在易感性的患者才會(huì)出現(xiàn)這種并發(fā)癥。CHUA 等［21］認(rèn)為，在腎臟中的補(bǔ)體激活是移植后出現(xiàn)TMA的共同特征。

3 診斷

移植相關(guān)的TMA 常用的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)為［22］：①乳酸脫氫酶大于正常值；②血小板降低（血小板計(jì)數(shù)<50×109/L 或減少50%以上）；③貧血或需要輸血治療；④外周血涂片破碎紅細(xì)胞數(shù)>4%；⑤無(wú)凝血功能障礙且直接、間接抗人球蛋白試驗(yàn)（Coombs 試驗(yàn)）陰性。此診斷標(biāo)準(zhǔn)要求所有的實(shí)驗(yàn)室檢查必須同時(shí)進(jìn)行，并且標(biāo)準(zhǔn)①～④需至少2 次連續(xù)檢測(cè)為陽(yáng)性結(jié)果。JODELE等［23］把蛋白尿（隨機(jī)尿蛋白>30 mg/L）、控制血壓需使用2種以上降壓藥或惡性高血壓以及補(bǔ)體攻膜復(fù)合物C5b-9 的檢測(cè)增加作為移植相關(guān)TMA 的部分診斷標(biāo)準(zhǔn)，提高了移植后TMA 的診斷效率。TMA 的腎臟組織病理學(xué)變化在臨床上是非特異性的，常影響腎小球和腎小管管周微循環(huán)，病理過(guò)程可分為急性（或活動(dòng)性）和慢性。急性或活動(dòng)性TMA 病理特點(diǎn)為：內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血小板聚集、破碎紅細(xì)胞出現(xiàn)和血栓形成以及較小程度的活動(dòng)性炎癥占優(yōu)勢(shì)（圖1）；慢性TMA的病理特點(diǎn)為：持續(xù)性?xún)?nèi)皮損傷，腎小球基底膜增厚形成雙軌征，動(dòng)脈和小動(dòng)脈內(nèi)膜和中膜有重塑的跡象，增加了動(dòng)脈和小動(dòng)脈壁中的基質(zhì)和細(xì)胞層，導(dǎo)致血管壁硬化，呈洋蔥皮樣改變（圖2）［20］。

圖1 急性TMA腎組織病理

圖2 慢性TMA腎組織病理

腎移植后TMA 目前沒(méi)有統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，腎移植后新發(fā)性TMA 的臨床表現(xiàn)是多種多樣的，部分患者的實(shí)驗(yàn)室檢查可能會(huì)因無(wú)異常而導(dǎo)致漏診，確診腎移植后新發(fā)性TMA 主要還是結(jié)合患者的臨床特點(diǎn)以及腎活檢的結(jié)果［24］。在許多文獻(xiàn)報(bào)道中，腎移植后新發(fā)性TMA 被分為全身性和局部性?xún)煞N類(lèi)型。以往全身性TMA 是指腎移植后出現(xiàn)典型的TMA 臨床特征，TEIXEIRA 等［25］最近的研究定義全身性TMA 為發(fā)生在腎移植后3 個(gè)月內(nèi)，出現(xiàn)血小板減少及微血管性溶血性貧血癥狀的綜合征。大多數(shù)患者僅限于移植腎有TMA 的病理特征，可表現(xiàn)出緩慢進(jìn)展性腎功能不全和（或）高惡性高血壓等癥狀，稱(chēng)為局部 TMA［24］。SAIKUMAR 等［26］納入了 1989—2015年經(jīng)腎活檢診斷為新發(fā)性TMA 的17 例患者作回顧性研究，其中AMR 相關(guān)的有5 例、CNIs 相關(guān)的有12例，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)患者在移植后的早期被確診，并且沒(méi)有出現(xiàn)全身性TMA 的任何癥狀，研究?jī)?nèi)的大多數(shù)患者在腎活檢前3 個(gè)月中均未出現(xiàn)高CNIs 谷濃度，因此正常的CNIs 谷濃度并不排除與CNIs 相關(guān)的TMA。該研究中與CNIs 相關(guān)的TMA 的臨床表現(xiàn)為血清肌酐（SCr）的緩慢升高，而與AMR 相關(guān)的TMA臨床表現(xiàn)為急性移植腎功能障礙，即SCr 絕對(duì)值在48 h 內(nèi)增加到 3 mg/L 以上或 7 d 內(nèi)增加至 1.5 倍基礎(chǔ)值以上。故由此可知許多腎移植后新發(fā)性TMA患者不一定表現(xiàn)出全身性TMA 的臨床癥狀，且TMA診斷標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)可能在正常范圍內(nèi)或未發(fā)生改變，僅出現(xiàn)Scr 的異常變化，所以基于TMA 典型臨床癥狀和診斷標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)室檢查對(duì)腎移植后新發(fā)性TMA 進(jìn)行診斷非常不可靠，診斷的金標(biāo)準(zhǔn)仍然是腎活檢［20］。SCHWIMMER 等［27］發(fā)現(xiàn)全身性TMA 患者比局部TMA 患者更容易發(fā)生腎衰竭，且早期移植物失功率更高；局部TMA 的短期預(yù)后比全身性TMA 更好，但與全身性TMA 相比，局部TMA 在移植后的過(guò)程中常不容易被發(fā)現(xiàn)和診斷。目前尚不清楚是否是因?yàn)槿硇訲MA 常發(fā)生更嚴(yán)重的功能障礙所以更易進(jìn)行腎活檢和確診。因此根據(jù)移植后TMA 最新的診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合腎移植患者全身性、局部性TMA 的臨床特征，早期行腎活檢以識(shí)別、診斷TMA對(duì)腎移植患者非常重要。

4 治療

針對(duì)腎移植后新發(fā)性TMA 不同的病因具有不同的發(fā)病機(jī)制，因此需給出個(gè)性化的治療方案。目前常見(jiàn)的治療方法如下。①免疫抑制劑的管理。一些研究發(fā)現(xiàn)，將CNIs 調(diào)整為另一種CNIs 或mTORi后出現(xiàn) TMA 的緩解［28］。相反，SATOSKAR 等［12］研究表明，在腎移植后新發(fā)性TMA 患者中持續(xù)使用、暫時(shí)停藥、再調(diào)節(jié)或停用環(huán)孢素的結(jié)果沒(méi)有差異，且目前沒(méi)有前瞻性的臨床對(duì)照研究評(píng)估這種方法的有效性。但是停用可能致病的免疫抑制劑是臨床治療免疫抑制劑相關(guān)的 TMA 的第一步［26］。SCHWIMMER等［27］研究顯示，全身性 TMA 患者除停用 CNIs 外，還需行血漿置換治療；局部TMA 患者通常對(duì)減少或暫時(shí)停用CNIs 有治療反應(yīng)，并且無(wú)需常規(guī)進(jìn)行血漿置換來(lái)挽救移植物。②血漿置換。血漿置換是血栓性血小板減少性紫癜患者的首選治療［29］。IKEZOE等［30］在移植后TMA 的指南中提出，血漿置換治療造血干細(xì)胞移植后TMA 患者的平均緩解率為36.5%（0～80%）、病死率為80%（44%～100%）。但在腎移植后新發(fā)性TMA 中的療效尚不確定。血漿置換治療腎移植后CNIs 相關(guān)的TMA 的機(jī)制可能是去除血小板聚集因子（如血栓素A2），并補(bǔ)充前列環(huán)素刺激因子等缺乏因子，恢復(fù)了血管收縮和血管舒張之間的平衡［13］。對(duì)于一部分有潛在補(bǔ)體失調(diào)的TMA 患者，血漿置換可通過(guò)去除有缺陷的突變蛋白和（或）補(bǔ)體因子的自身抗體來(lái)改善預(yù)后［20］。對(duì)于AMR 誘導(dǎo)的TMA，治療的主要手段是血漿置換，伴或不伴靜脈輸注免疫球蛋白，這可能是通過(guò)去除和（或）下調(diào)抗供體 HLA 抗體的產(chǎn)生來(lái)發(fā)揮作用的［3，24］。有些研究認(rèn)為血漿置換的療效取決于何時(shí)開(kāi)始治療，在疾病早期開(kāi)始血漿置換可降低移植后TMA 患者的病死率，改善患者的預(yù)后［6］。③貝拉西普。貝拉西普常作為替代CNIs或mTORi的免疫抑制劑，是一種CTLA4-IgG1 融合蛋白，該蛋白可阻斷CD28 共刺激途徑，防止T淋巴細(xì)胞活化，從而避免鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶的產(chǎn)生［31］。目前僅個(gè)案病例報(bào)道了使用貝拉西普后TMA 得到緩解，并沒(méi)有大型的臨床研究證明貝拉西普的有效性［31-32］。④依庫(kù)珠單抗。依庫(kù)珠單抗是抗C5 人源化鼠單克隆抗體，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性阻斷C5 裂解形成攻膜復(fù)合物，來(lái)抑制補(bǔ)體終末階段的活化，從而減輕內(nèi)皮受損和減少炎癥反應(yīng)的發(fā)生。已有臨床研究證實(shí)，依庫(kù)珠單抗能有效抑制補(bǔ)體介導(dǎo)的aHUS，改善患者預(yù)后，且不良反應(yīng)少［33］。依庫(kù)珠單抗在國(guó)外已被批準(zhǔn)用于治療aHUS，對(duì)于那些對(duì)血漿置換治療效果欠佳或者依賴(lài)的患者來(lái)說(shuō)是首選治療。一些國(guó)家的指南認(rèn)為一旦確診aHUS 后應(yīng)立即啟動(dòng)依庫(kù)珠單抗治療且需終身維持，也有指南推薦應(yīng)先進(jìn)行5 次血漿置換治療，如病情無(wú)改善再轉(zhuǎn)用依庫(kù)珠單抗治療［34］。補(bǔ)體異常激活機(jī)制是腎移植后TMA 發(fā)病的核心，移植相關(guān)的TMA 的治療參照aHUS 的治療方案，誘導(dǎo)期為每周 900 mg（4 周），維持期為每周 1 200 mg（2 周）［35］。EPPERLA 等［13］對(duì) 5例使用了依庫(kù)珠單抗治療免疫抑制劑相關(guān)的移植后TMA 的患者進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，3 例患者經(jīng)治療后得到了臨床緩解。JODELE 等［36］使用依庫(kù)珠單抗治療18 例嚴(yán)重移植后TMA 患者，治療過(guò)程中主要抑制血清總補(bǔ)體活性小于正常下限的10%，維持依庫(kù)珠單抗的血藥濃度大于99μg/mL，最終有11例患者病情得到緩解，與未使用依庫(kù)珠單抗的11例同樣嚴(yán)重移植后TMA 患者1 年的生存率為56% vs 9%（P=0.003）。

5 結(jié)語(yǔ)

新發(fā)性TMA 是腎移植的嚴(yán)重并發(fā)癥，預(yù)后差，對(duì)腎移植后新發(fā)性TMA 進(jìn)行早期診斷、干預(yù)與治療能夠明顯提高多數(shù)患者的預(yù)后。根據(jù)移植后TMA最新的診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)結(jié)合本文中總結(jié)的腎移植患者全身性、局部性TMA 的臨床特征，早期行腎活檢以識(shí)別、診斷TMA 對(duì)腎移植患者非常重要，局部性TMA 的短期預(yù)后比全身性TMA 更好。治療方面，免疫抑制劑相關(guān)的TMA 治療的第一步就是停用相關(guān)免疫抑制劑，許多腎移植后新發(fā)性TMA 患者血漿置換的療效尚不確切。補(bǔ)體系統(tǒng)異常激活是腎移植后新發(fā)性TMA 發(fā)病機(jī)制的核心，在治療選擇中發(fā)揮重要作用，抗C5單克隆抗體依庫(kù)珠單抗在某些國(guó)家和地區(qū)的使用已獲得了較為滿意的結(jié)果，但由于依庫(kù)珠單抗的治療成本高，臨床使用仍受到一定限制，我國(guó)對(duì)腎移植后新發(fā)性TMA 的治療仍以血漿置換為主。國(guó)內(nèi)外對(duì)依庫(kù)珠單抗治療移植后TMA 的研究的樣本量仍相對(duì)較少，應(yīng)開(kāi)展前瞻性、多中心臨床對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證依庫(kù)珠單抗的療效。除此之外，還應(yīng)開(kāi)發(fā)更多抑制補(bǔ)體系統(tǒng)的靶向藥物。