吳文斌 楊海玲 朱家馨 鄭文爭(zhēng) 馮定云 張?zhí)焱?/p>

中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科（廣州510630）

醫(yī)院獲得性肺炎（hospital acquired pneumo?nia，HAP），是指患者入院時(shí)不存在、也不處在感染潛伏期，而于入院48 h 后發(fā)生的，由細(xì)菌、真菌、支原體、病毒或原蟲(chóng)等病原體引起的各種類(lèi)型的肺實(shí)質(zhì)炎癥［1］。HAP 是一種常見(jiàn)的醫(yī)院獲得性感染，是一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題，隨著老年人成為大多數(shù)國(guó)家中人口增長(zhǎng)率最高的人群［2］，老年人HAP 的問(wèn)題也日益受到重視。HAP 患者的住院時(shí)間延長(zhǎng)、治療費(fèi)用增加，病死率也明顯升高，尤其是老年人HAP 更為明顯［3］。一些臨床因素，例如多重耐藥菌感染的高發(fā)生率也使老年HAP 患者的治療成為一大難題［4］。因此，分析老年HAP 患者的臨床特征及死亡危險(xiǎn)因素，對(duì)提高老年HAP 患者的診治效率、降低死亡率、改善預(yù)后等有著重要意義。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源收集2014年1月至2018年1月在廣東省中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院發(fā)生的老年HAP 患者的臨床數(shù)據(jù)，根據(jù)病歷系統(tǒng)回顧，死亡或者失訪為隨訪終點(diǎn)。將其分為生存組和死亡組，失訪患者納入生存組。

1.2 入組和排除標(biāo)準(zhǔn)入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥65歲。（2）符合HAP 的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］：入院48 h 后發(fā)生的，胸部X 線或CT 顯示新出現(xiàn)或進(jìn)展性的浸潤(rùn)影、實(shí)變影或磨玻璃影，加上下列3 種臨床癥候中的2 種或以上，可建立臨床診斷：①發(fā)熱，體溫> 38 ℃；②膿性氣道分泌物；③外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)>10 ×109/L 或< 4 × 109/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并慢性腎衰竭、呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎、獲得性免疫缺陷綜合征和缺少關(guān)鍵數(shù)據(jù)的病例，同一患者多次發(fā)生HAP 的，僅納入首次病例分析。

1.3 病原學(xué)參照標(biāo)準(zhǔn)及多重耐藥菌感染定義根據(jù)《臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程第三版》對(duì)病原體進(jìn)行培養(yǎng)、鑒定，采用phoenix100 型全自動(dòng)細(xì)菌鑒定/藥敏系統(tǒng)（美國(guó)BD 公司）進(jìn)行藥敏試驗(yàn)，并根據(jù)美國(guó)國(guó)家臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)（CLSI）發(fā)布的標(biāo)準(zhǔn)文件M100 對(duì)結(jié)果進(jìn)行解釋。多重耐藥菌感染是指同時(shí)對(duì)三類(lèi)或三類(lèi)以上抗菌藥物耐藥，本研究中使用的抗菌藥物種類(lèi)主要為氨基糖苷類(lèi)、碳青霉烯類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)、青霉素+β內(nèi)酰胺酶抑制劑、多粘菌素。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 20 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。采用Cox 回歸分析對(duì)納入因素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)回歸分析，并對(duì)篩選出的指標(biāo)用于預(yù)測(cè)死亡進(jìn)行ROC 曲線分析。P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 老年HAP患者臨床特征2014年1月至2018年1月期間，中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院共有5 062 例醫(yī)院獲得性感染患者，1 472例患者被診斷為HAP，符合入組標(biāo)準(zhǔn)的老年HAP 患者共497 例，病死率為15.3%（76例），見(jiàn)圖1。63.8%為男性，20.3%有吸煙史。主要臨床癥狀中，60%有發(fā)熱，54.3%有咳嗽，50.3%有咳膿痰癥狀，9.7%有呼吸困難癥狀，主要合并癥中，腦血管病（37.8%）、糖尿病（27.2%）、惡性腫瘤（24.7%）排在前三位。血白細(xì)胞水平為（10.55±6.09）×109/L，其中血淋巴細(xì)胞<0.8×109/L的占29.6%。血尿素氮/白蛋白平均比值為（0.224±0.157）mmol/g。21.5%存在多重耐藥菌感染。48.9%有發(fā)病前90 d 內(nèi)使用抗生素史。既往有放化療史的患者30 例（6.0%），使用免疫抑制劑的患者占5.2%。71.2%患者使用質(zhì)子泵抑制劑治療，43.1%的患者使用他汀類(lèi)藥物治療。見(jiàn)表1。

圖1 研究流程圖Fig.1 Research flow chart

2.2 老年HAP 患者死亡危險(xiǎn)因素分析Cox 回歸進(jìn)行單因素分析發(fā)現(xiàn)與老年HAP 患者死亡相關(guān)的危險(xiǎn)因素包括：咳膿痰、呼吸困難癥狀、血淋巴細(xì)胞< 0.8 × 109/L、血尿素氮/白蛋白比值、多重耐藥菌感染、發(fā)病前90 d 內(nèi)使用抗生素、既往有放化療史、使用他汀類(lèi)藥物治療（P<0.05）。

Cox 回歸進(jìn)行多因素分析發(fā)現(xiàn)，老年HAP 死亡的危險(xiǎn)因素為：咳膿痰（HR= 1.648，P= 0.043）、呼吸困難（HR= 1.934，P= 0.03）、血尿素氮/白蛋白比值（HR= 5.891，P< 0.001）、多重耐藥菌感染（HR= 1.892，P= 0.011）、發(fā)病前90 d 使用抗生素（HR=2.182，P= 0.005）、既往有放化療史（HR=2.227，P=0.033）。該Cox 回歸方程的2?Log Likeli?hood 值是859.787。見(jiàn)表2。

2.3 ROC 曲線對(duì)比上述6 個(gè)危險(xiǎn)因素的受試者工作特征曲線（ROC 曲線）下面積（表3），發(fā)現(xiàn)血尿素氮/白蛋白比值的ROC 曲線下面積最大。進(jìn)一步計(jì)算血尿素氮/白蛋白比值的預(yù)測(cè)截?cái)嘀禐?.175 mmol/g，敏感度0.803，特異度0.504。基于截?cái)嘀祵⑺蠬AP 患者分為血尿素氮/白蛋白比值≥0.175 mmol/g、血尿素氮/白蛋白比值<0.175 mmol/g兩組進(jìn)行生存分析，發(fā)現(xiàn)血尿素氮/白蛋白比值≥0.175 mmol/g 組生存時(shí)間短（P< 0.001）。對(duì)血尿素氮/白蛋白比值分組進(jìn)行生存曲線分析結(jié)果見(jiàn)圖2。

表1 497 例老年HAP 患者的臨床特征Tab.1 Clinical characteristics of 497 elderly HAP patients例（%）

3 討論

圖2 基于血尿酸氮/白蛋白比值的Kaplan?Meier 生存曲線Fig.2 Kaplan?Meier survival curves according to blood urea nitrogen/albumin levels

HAP 的主要癥狀是發(fā)熱、咳嗽、咳膿痰，部分可能存在呼吸困難［1］，陳志建等［5］研究發(fā)現(xiàn)2 型糖尿病合并HAP 的患者發(fā)熱癥狀占88.97%，咳嗽、咳痰占77.94%，呼吸困難占11.03%。也有研究［6］發(fā)現(xiàn)發(fā)熱是HAP 的主要癥狀，占83.33%，但咳嗽、咳痰及呼吸困難較少見(jiàn)。老年人因?yàn)槊庖吡ο陆担A(chǔ)疾病、合并疾病多，因此癥狀不典型，有研究認(rèn)為發(fā)熱比例僅36.5%，咳嗽、咳痰占49.4%［7］。本研究患者中60%有發(fā)熱、咳嗽、咳膿痰癥狀，9.7%有呼吸困難癥狀，同樣提示老年HAP 患者癥狀不典型，需要臨床醫(yī)生注意甄別。本研究在死亡危險(xiǎn)因素分析中發(fā)現(xiàn)，咳膿痰提示死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，主要可能是此類(lèi)患者肺部炎癥中，氣道分泌物多，容易導(dǎo)致病情進(jìn)展甚至窒息。同時(shí)，呼吸困難是重癥肺炎的常見(jiàn)表現(xiàn)之一［8］，老年HAP 患者出現(xiàn)呼吸困難可能提示肺炎嚴(yán)重程度高，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，本研究Cox 回歸分析發(fā)現(xiàn)呼吸困難是死亡危險(xiǎn)因素，與既往研究相似，值得重視。老年患者基礎(chǔ)病多，HAP 合并癥也常見(jiàn)，本研究通過(guò)對(duì)常見(jiàn)的HAP合并癥進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)腦血管?。?7.8%）、糖尿?。?7.2%）、惡性腫瘤（24.7%）排在前三位，而慢性阻塞性肺疾病占8.9%，與既往個(gè)別研究存在微小差異［9］，可能與不同地區(qū)研究人群的差異等有關(guān)系。

本研究發(fā)現(xiàn)，多重耐藥菌感染是老年HAP 的死亡危險(xiǎn)因素，這與既往研究類(lèi)似，多重耐藥革蘭陰性菌感染可以增加HAP 患者30 d 病死率［10］。JUAN 等［11］研究發(fā)現(xiàn)，相比社區(qū)獲得性肺炎，HAP組的多重耐藥菌比例、病死率最高，可能與多重耐藥菌引發(fā)的感染有毒力強(qiáng)、癥狀重的特點(diǎn)有關(guān)。本研究還發(fā)現(xiàn)，發(fā)病前90 d 內(nèi)有抗生素使用的老年HAP 患者死亡率升高。有研究［12］表明，既往反復(fù)使用廣譜抗生素是感染多重耐藥菌的最常見(jiàn)危險(xiǎn)因素，從而導(dǎo)致老年HAP 患者30 d 病死率升高。美國(guó)HAP 指南特別強(qiáng)調(diào)及時(shí)、適當(dāng)?shù)目咕委煹闹匾?，因?yàn)闉E用抗生素可能會(huì)使多重耐藥、廣泛耐藥、泛耐藥細(xì)菌大量產(chǎn)生，并出現(xiàn)不可治愈的感染，如碳青霉烯酶耐藥性感染［13］。相關(guān)研究佐證了以上觀點(diǎn)，碳青霉烯耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌性肺炎的病死率極高，早期、適當(dāng)?shù)目股刂委熆赡芨纳铺记嗝瓜┠退幍孽U曼不動(dòng)桿菌性肺炎的預(yù)后［14］。因此，在獲得病原學(xué)相關(guān)信息前，對(duì)老年HAP患者的抗生素治療需要更加慎重。此外，本研究發(fā)現(xiàn)既往有放化療史是老年HAP 死亡危險(xiǎn)因素，這與既往研究類(lèi)似。既往研究發(fā)現(xiàn)，進(jìn)行放化療的老年患者發(fā)生肺炎的可能性大，治療費(fèi)用增加、住院時(shí)間延長(zhǎng)、預(yù)后效果較差［15］。這可能與放化療后老年人免疫力進(jìn)一步受損有關(guān)。

表2 HAP 患者死亡相關(guān)危險(xiǎn)因素的單因素和多因素Cox 回歸分析Tab.2 Univariate and multivariate Cox regression analysis of risk factors related to mortality of HAP

表3 HAP 死亡危險(xiǎn)因素的ROC 曲線下面積情況Tab.3 Area under ROC curve of risk factors related to mortality of HAP

本研究發(fā)現(xiàn)，血尿素氮/白蛋白比值越高預(yù)示著老年HAP 患者的病死率越高。血尿素氮/白蛋白比值是能夠預(yù)測(cè)肺炎病死率和嚴(yán)重程度的簡(jiǎn)單而獨(dú)立的指標(biāo)［16］；在HAP 患者中，死亡組或重癥肺炎患者的血尿素氮/白蛋白比值都顯著高于生存組或輕癥肺炎患者［17］；這可能與肺炎患者通常會(huì)出現(xiàn)脫水情況有關(guān)，這種情況導(dǎo)致腎臟增加對(duì)尿素的重吸收作用，最終導(dǎo)致血尿素氮水平升高［18］。而血清白蛋白是負(fù)急性期反應(yīng)蛋白，也是營(yíng)養(yǎng)不良的指標(biāo)，多項(xiàng)研究顯示白蛋白水平與肺炎的嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)［19］。同時(shí)，根據(jù)Cox 回歸分析結(jié)果，將咳膿痰、呼吸困難、多重耐藥菌感染、發(fā)病前90 d 內(nèi)使用抗生素、放化療史、血尿素氮/白蛋白比值確定為與老年HAP 患者30 d 內(nèi)死亡相關(guān)的重要預(yù)測(cè)因素，分別并繪制ROC 曲線，發(fā)現(xiàn)血尿素氮/白蛋白比值的曲線下面積最大，表明血尿素氮/白蛋白比值能夠較好地預(yù)測(cè)老年HAP 患者死亡情況。但本研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)測(cè)老年HAP 的血尿素氮/白蛋白比值為0.175 mmol/g，較普通HAP 人群、社區(qū)獲得性肺炎的預(yù)測(cè)值存在一定的差異［10，15］，提示臨床醫(yī)生在針對(duì)老年HAP 使用血尿素氮/白蛋白比值需要考慮年齡等因素影響，適當(dāng)調(diào)整參考值。本研究在基于血尿素氮/白蛋白比值的截?cái)嘀道L制生存曲線分析，進(jìn)一步證實(shí)血尿素氮/白蛋白比值預(yù)測(cè)死亡風(fēng)險(xiǎn)的臨床價(jià)值。

本研究也存在一定局限性：（1）樣本量較?。唬?）作為一項(xiàng)回顧性研究，難免會(huì)因?yàn)橐恍?biāo)準(zhǔn)的變化產(chǎn)生無(wú)法解釋的偏差。對(duì)此，未來(lái)將嘗試擴(kuò)大樣本量并進(jìn)行多中心的前瞻性研究，以減少對(duì)研究結(jié)果帶來(lái)的偏差，擴(kuò)大結(jié)果的應(yīng)用范圍。

綜上所述，盡管老年HAP 的癥狀不典型，但出現(xiàn)咳膿痰、呼吸困難時(shí)需及時(shí)干預(yù)處理，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)然，既往病史和近期治療經(jīng)過(guò)也對(duì)預(yù)測(cè)死亡風(fēng)險(xiǎn)有重要提示和幫助。經(jīng)過(guò)分析，血尿素氮/白蛋白比值是HAP 死亡風(fēng)險(xiǎn)較好的危險(xiǎn)因素，且臨床上容易獲得此類(lèi)數(shù)據(jù)，因此值得重視，但因老年人代謝等因素影響，需適當(dāng)調(diào)整血尿素氮/白蛋白比值的預(yù)測(cè)臨界值，使其具有更高的特異性和敏感性。