莫國(guó)惠 林中原 劉德成 林世清 張輝 王益敏

1中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院麻醉科（廣州510080）；2廣東省第二人民醫(yī)院麻醉科（廣州510317）

據(jù)報(bào)道，我國(guó)剖宮產(chǎn)率高達(dá)46.2%，其中非醫(yī)療指征的剖宮產(chǎn)占全部剖宮產(chǎn)的11.7%，而整體分娩鎮(zhèn)痛率不到10%，主要的原因在于產(chǎn)婦對(duì)分娩疼痛的恐懼和害怕［1］。持續(xù)的分娩疼痛對(duì)產(chǎn)婦和胎兒都可能產(chǎn)生嚴(yán)重的不良影響，有效的分娩鎮(zhèn)痛將增強(qiáng)產(chǎn)婦自然分娩時(shí)的舒適性，減少不良反應(yīng)，提高分娩質(zhì)量與母嬰安全。

硬膜外鎮(zhèn)痛是目前使用最廣泛，效果確切且安全有效的分娩鎮(zhèn)痛方法，但因給藥方式和療效不同對(duì)分娩結(jié)局產(chǎn)生一定影響。既往研究表明，持續(xù)硬膜外鎮(zhèn)痛（continous epidural infusion，CEI）血藥濃度相對(duì)平穩(wěn)，但存在用藥量大、抑制爆發(fā)痛效果不佳等缺點(diǎn)，甚至導(dǎo)致產(chǎn)婦運(yùn)動(dòng)受限和鎮(zhèn)痛不全［2］。雖然自控硬膜外鎮(zhèn)痛（patient?controlled epidural analgesia，PCEA）給藥頻率和藥量可由患者自行控制，但存在藥物起效滯后導(dǎo)致鎮(zhèn)痛效果欠佳［3］。CEI 聯(lián)合PCEA 給藥方式目前廣泛應(yīng)用于臨床，與單獨(dú)PCEA 相比，增加了產(chǎn)婦器械助產(chǎn)率及延長(zhǎng)了第二產(chǎn)程，不利于母嬰安全［4］。硬膜外間歇脈沖式給藥（programmed intermittent epidural bolus，PIEB）方式通過(guò)噴射作用使藥物分布廣，阻滯完全，具有用藥量少、運(yùn)動(dòng)阻滯發(fā)生率低等優(yōu)點(diǎn)［5-6］，但在改善分娩結(jié)局上是否優(yōu)于其他給藥方式目前尚無(wú)定論。傳統(tǒng)的Meta 分析在比較上述不同給藥方式對(duì)分娩結(jié)局影響時(shí)，主要局限于兩種方式間的直接比較，無(wú)法進(jìn)行多種方式比較。本研究通過(guò)采用網(wǎng)狀Meta 分析方法，將直接與間接比較相結(jié)合，分析5 種不同硬膜外鎮(zhèn)痛方式對(duì)分娩結(jié)局的影響，探討最佳分娩鎮(zhèn)痛給藥方式，為臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索策略根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，在數(shù)據(jù)庫(kù)PubMed、EMbase、Web of Science 采用自由詞及主題詞相結(jié)合的方式檢索分娩鎮(zhèn)痛和各種硬膜外給藥方式的名稱，檢索詞包括：parturition、labor、obstetric、pregnancy、epidural analgesia、intermittent、programmed、automated、continuous、patient?controlled等。追蹤了各納入研究以及相關(guān)系統(tǒng)綜述或Meta分析文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，補(bǔ)充納入此研究。檢索時(shí)間截止至2020年2月3日。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）所有關(guān)于比較硬膜外維持分娩鎮(zhèn)痛的不同給藥方式對(duì)分娩結(jié)局影響的文獻(xiàn)；（2）研究對(duì)象限定為ASA 1～2 級(jí)初產(chǎn)婦；（3）將文獻(xiàn)類型限定為隨機(jī)對(duì)照研究（randomized controlled trial，RCT）；（4）文獻(xiàn)提供本研究所需要的至少一個(gè)結(jié)局指標(biāo)的相關(guān)信息（器械助產(chǎn)率、運(yùn)動(dòng)阻滯發(fā)生率、剖宮產(chǎn)率、第二產(chǎn)程、鎮(zhèn)痛后1 h VAS 評(píng)分、低血壓發(fā)生率、寒顫發(fā)生率、新生兒分娩后1 min及5 min Apgar 評(píng)分等）。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）排除非硬膜外維持的分娩鎮(zhèn)痛的試驗(yàn)，如非藥物性鎮(zhèn)痛、靜脈鎮(zhèn)痛等；（2）無(wú)法獲取全文的文獻(xiàn)；（3）傳統(tǒng)的人工單次或間斷硬膜外給藥分娩鎮(zhèn)痛的文獻(xiàn)；（4）比較單種硬膜外給藥方式不同參數(shù)設(shè)置或不同藥物濃度的文獻(xiàn)；（5）其他本研究作者認(rèn)為不適合納入的情況。

1.2 文獻(xiàn)的篩選及資料提取文獻(xiàn)篩選及資料提取先由兩名研究員獨(dú)立進(jìn)行，篩選結(jié)束對(duì)比兩名研究員的篩選結(jié)果，如果存在疑問(wèn)或分歧的地方，通過(guò)討論或由第三位研究者決定。文獻(xiàn)篩選過(guò)程如下：（1）使用Notexpress 3.2 合并檢索結(jié)果并剔除重復(fù)文獻(xiàn)；（2）通過(guò)閱讀文章的題目、摘要，對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行初篩；（3）通過(guò)仔細(xì)查看全文，對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)篩；（4）通過(guò)追蹤各納入研究以及相關(guān)系統(tǒng)綜述或Meta 分析文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，補(bǔ)充符合要求的文獻(xiàn)，確定最終納入研究文獻(xiàn)。資料提取的內(nèi)容包括作者、發(fā)表年份、研究納入總?cè)藬?shù)、干預(yù)措施、入排標(biāo)準(zhǔn)、使用的藥物濃度，結(jié)局指標(biāo)等。

1.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)兩名研究者根據(jù)Cochrane 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)表獨(dú)立對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)的指標(biāo)包括：隨機(jī)分配方法、分配方案隱藏、是否采用盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報(bào)告研究結(jié)果、其他偏倚來(lái)源。對(duì)于每一個(gè)指標(biāo)分別以“低偏倚風(fēng)險(xiǎn)”、“高偏倚風(fēng)險(xiǎn)”以及“偏倚風(fēng)險(xiǎn)不確定”三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)來(lái)判定。風(fēng)險(xiǎn)偏倚圖的繪制采用Review Manager 5.3 軟件。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法網(wǎng)狀Meta 分析采用基于貝葉斯理論設(shè)計(jì)的非編程軟件ADDIS 1.16.8（荷蘭）進(jìn)行。用ADDIS繪制網(wǎng)狀關(guān)系圖，采用一致性模型分析，采用默認(rèn)的參數(shù)。通過(guò)PSRF（Potential Scale Reduction Factor）檢驗(yàn)?zāi)Ｐ偷氖諗啃裕鬚SRF 無(wú)限接近于1 且小于1.1，證明模型收斂滿意。分析得到按照Rank Probability 排列的概率等級(jí)圖，評(píng)估每個(gè)干預(yù)措施成為最佳治療措施的可能性。對(duì)網(wǎng)狀關(guān)系圖中存在閉合環(huán)路的研究間利用節(jié)點(diǎn)分析模型對(duì)直接比較和間接比較進(jìn)行一致性檢驗(yàn)，若P>0.05，表明直接和間接比較之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，二者結(jié)果一致，本研究符合一致性；反之，則選用不一致性模型。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果總共檢索出文獻(xiàn)2 092 篇，利用NoteExpress 剔除重復(fù)文獻(xiàn)后得到1 582 篇，通過(guò)閱讀標(biāo)題和摘要，去除與本研究不相關(guān)的文獻(xiàn)后得到178 篇，通過(guò)閱讀全文后得到26 篇，最后通過(guò)閱讀比較之前相關(guān)傳統(tǒng)Meta 分析的參考文獻(xiàn)補(bǔ)充納入8 篇，最終納入34篇文獻(xiàn)（圖1）。

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)納入研究的基本特征詳見(jiàn)表1；各結(jié)局指標(biāo)的網(wǎng)狀關(guān)系圖詳見(jiàn)圖2，圖中方框代表各干預(yù)措施，方框間連線代表兩種干預(yù)措施之間存在直接比較，連線上的數(shù)字代表比較兩種干預(yù)措施的文獻(xiàn)數(shù)目。納入的34 篇文獻(xiàn)中33 篇文獻(xiàn)為隨機(jī)試驗(yàn)，18 篇詳細(xì)描述了分配隱藏方法，19 篇文獻(xiàn)對(duì)研究對(duì)象采取盲法，18 篇文獻(xiàn)對(duì)結(jié)果分析采用盲法，27 篇文獻(xiàn)詳細(xì)描述了結(jié)局指標(biāo)，納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)圖見(jiàn)圖3。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Fig.1 Flow chart for article searching and screening

2.3 網(wǎng)狀Meta 分析結(jié)果根據(jù)不同的結(jié)局指標(biāo)對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)分析。對(duì)于每個(gè)分析模型均在收斂滿意的情況下獲得統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果。對(duì)各結(jié)局指標(biāo)網(wǎng)狀關(guān)系圖中存在閉合環(huán)的用節(jié)點(diǎn)分析模型進(jìn)行一致性檢驗(yàn)，若各結(jié)局指標(biāo)的節(jié)點(diǎn)分析模型都P>0.05 則使用一致性模型，否則采用不一致性模型；本研究中器械助產(chǎn)率、剖宮產(chǎn)率、第二產(chǎn)程因P<0.05，采用不一致性模型。運(yùn)動(dòng)阻滯發(fā)生率、VAS 評(píng)分、產(chǎn)婦其他不良反應(yīng)發(fā)生率（低血壓、寒戰(zhàn)等）以及新生兒分娩后1、5 min Apgar 評(píng)分因P>0.05，采用網(wǎng)狀一致性模型。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征Tab.1 Characteristics of the included studies

圖2 網(wǎng)狀關(guān)系圖Fig.2 Network plot of different outcome variables

圖3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)圖Fig.3 Quality assessment of the eligible articles

網(wǎng)狀Meta 分析結(jié)果顯示，不同給藥方式間器械助產(chǎn)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）；運(yùn)動(dòng)阻滯發(fā)生率由高到低依次為CEI、PCEA、CEI+PCEA、PIEB、PIEB + PCEA（圖4），其網(wǎng)狀一致性模型顯示CEI比PCEA、PIEB+PCEA 運(yùn)動(dòng)阻滯發(fā)生率高，PIEB+PCEA 比CEI+PCEA、PCEA、PIEB 運(yùn)動(dòng)阻滯發(fā)生率低（表2）；剖宮產(chǎn)率網(wǎng)狀不一致性模型結(jié)果顯示CEI 比CEI+PCEA、PCEA、PIEB、PIEB+PCEA 剖宮產(chǎn)率高（表2）；5 種硬膜外鎮(zhèn)痛給藥技術(shù)發(fā)生第二產(chǎn)程的網(wǎng)狀不一致性模型結(jié)果顯示CEI+PCEA 比PCEA 第二產(chǎn)程更長(zhǎng)（表2）；鎮(zhèn)痛后1 h VAS 評(píng)分、低血壓發(fā)生率、寒戰(zhàn)發(fā)生率及新生兒分娩后1 min、5 min Apgar 評(píng)分的網(wǎng)狀一致性模型均顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因文章篇幅限制，省略了部分結(jié)局指標(biāo)的網(wǎng)狀一致性模型結(jié)果及各結(jié)局指標(biāo)的概率排序圖及節(jié)點(diǎn)分析模型結(jié)果。

3 討論

本研究以器械助產(chǎn)率作為主要比較結(jié)局指標(biāo)。器械助產(chǎn)是指產(chǎn)婦在進(jìn)入第二產(chǎn)程后遇到進(jìn)展緩慢、宮縮乏力等異常情況下，借助產(chǎn)鉗、真空吸引器等促使胎兒順利娩出的一系列措施。HEESEN 等［4］對(duì)CEI + PCEA 與PCEA 進(jìn)行直接比較Meta 分析，結(jié)果顯示CEI + PCEA 增加了器械助產(chǎn)率。XU等［42］發(fā)現(xiàn)PIEB+PCEA 與CEI+PCEA 相比，PIEB+PCEA 明顯降低了器械助產(chǎn)率。也有研究表明PIEB + PCEA 與CEI + PCEA 器械助產(chǎn)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［43-44］。本研究結(jié)果顯示5 種硬膜外鎮(zhèn)痛給藥方式之間器械助產(chǎn)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能是由于采用了不同的比較方法，另外因?yàn)槠餍抵a(chǎn)受多因素影響，不同鎮(zhèn)痛方式并非是增加器械助產(chǎn)率的唯一原因。

運(yùn)動(dòng)阻滯是分娩鎮(zhèn)痛不良并發(fā)癥之一，以Bromage 或改良Bromage 評(píng)分作為其判斷標(biāo)準(zhǔn)，容易發(fā)生在局麻藥濃度過(guò)高或過(guò)量的產(chǎn)婦，當(dāng)產(chǎn)婦下肢活動(dòng)受限時(shí)，阻礙其下床活動(dòng)，不利于產(chǎn)程進(jìn)展，嚴(yán)重時(shí)可影響子宮收縮甚至導(dǎo)致難產(chǎn)，影響母嬰安全［45］。本研究結(jié)果顯示CEI 運(yùn)動(dòng)阻滯發(fā)生率高于PCEA及PIEB+PCEA，且PIEB+PCEA運(yùn)動(dòng)阻滯發(fā)生率最低。分析其原因可能是因?yàn)槌掷m(xù)硬膜外輸注因鎮(zhèn)痛藥物主要經(jīng)硬膜外導(dǎo)管的近端孔緩慢流出，容易導(dǎo)致導(dǎo)管孔附近神經(jīng)發(fā)生藥物蓄積，局部藥物濃度升高而產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)阻滯［24，38,46］，而間斷脈沖給藥時(shí)，脈沖給藥速度大，鎮(zhèn)痛藥物可經(jīng)近端和遠(yuǎn)端孔流出，擴(kuò)散更完全，另外由于按設(shè)定間隔時(shí)間給藥，藥物不容易產(chǎn)生局部蓄積，因此運(yùn)動(dòng)阻滯的發(fā)生率較低［24］。PCEA 一定程度上屬于隨機(jī)、無(wú)固定給藥間隔周期狀態(tài)下的PIEB，其優(yōu)點(diǎn)在于可根據(jù)產(chǎn)婦需求自行控制給藥頻次和數(shù)量，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化鎮(zhèn)痛的同時(shí)可減少局麻藥物使用量［1，47］。CEI、CEI + PCEA 局麻藥總量均明顯高于PCEA 及PIEB給藥方式，PIEB+PCEA與CEI+PCEA相比，兩者局麻藥用量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但PIEB+PCEA運(yùn)動(dòng)阻滯發(fā)生率更低，可能與其不易發(fā)生藥物蓄積有關(guān)。

表2 各結(jié)局指標(biāo)的網(wǎng)狀結(jié)果Tab.2 Results of the Bayesian network meta-analysis for different outcome variables

圖4 運(yùn)動(dòng)阻滯發(fā)生率的概率排序圖Fig.4 The rank probability on the risk of motor block

研究結(jié)果示CEI 發(fā)生剖宮產(chǎn)的幾率高于其余四種給藥方式?？赡苁怯捎陂L(zhǎng)時(shí)間持續(xù)給藥易導(dǎo)致脊神經(jīng)周圍藥物蓄積，當(dāng)超過(guò)一定閾值后將影響分娩過(guò)程中產(chǎn)婦盆底肌肉對(duì)胎兒的推進(jìn)作用，使產(chǎn)程進(jìn)展緩慢和胎兒在子宮內(nèi)缺氧等，導(dǎo)致有指征的剖宮產(chǎn)。第二產(chǎn)程延長(zhǎng)可能導(dǎo)致胎兒娩出困難或在宮內(nèi)缺氧，可增加器械助產(chǎn)率或剖宮產(chǎn)率。本研究顯示CEI + PCEA 相較于PCEA 會(huì)延長(zhǎng)第二產(chǎn)程，而與其余鎮(zhèn)痛方式比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這與HEESEN 等［4］研究結(jié)果相似。

研究發(fā)現(xiàn)不同給藥方式間VAS 評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明在分娩鎮(zhèn)痛后短時(shí)間內(nèi)效果均較為顯著，但這僅僅比較了分娩鎮(zhèn)痛1 h 后的VAS 評(píng)分。在以往研究中因?yàn)閷?duì)VAS 評(píng)分采用不同的評(píng)分方式，另外在評(píng)分時(shí)選取不同的時(shí)間間隔或時(shí)刻，均可導(dǎo)致本研究無(wú)法采用一致的方式對(duì)多時(shí)點(diǎn)VAS 評(píng)分比較［21，24，26］。結(jié)果顯示不同給藥方式下產(chǎn)婦發(fā)生低血壓和寒顫等不良并發(fā)癥的發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與以往的傳統(tǒng)Meta 分析結(jié)果一致［4，42］。筆者猜測(cè)這些不良反應(yīng)可能與不同給藥方式無(wú)關(guān)，而主要與鎮(zhèn)痛時(shí)使用的藥物劑量和種類有關(guān)。新生兒分娩后1、5 min Apgar 評(píng)分在各給藥方式間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，表明硬膜外鎮(zhèn)痛不影響新生兒娩出后的安全。

本研究的局限性：（1）本研究的研究對(duì)象僅納入了健康的初產(chǎn)婦，對(duì)于經(jīng)產(chǎn)婦需要進(jìn)一步分析研究。（2）某些結(jié)局指標(biāo)納入的文獻(xiàn)較少，可能造成偏倚；（3）不同研究對(duì)同一結(jié)局指標(biāo)的定義有不同，另外不同研究的鎮(zhèn)痛干預(yù)措施中局麻藥種類、濃度、給藥間隔時(shí)間、泵的類型等存在一定差異，均可能產(chǎn)生偏倚。

綜上所述，本研究通過(guò)對(duì)5 種硬膜外鎮(zhèn)痛給藥方式進(jìn)行網(wǎng)狀Meta 分析，結(jié)果顯示器械助產(chǎn)率、鎮(zhèn)痛1 h 后VAS 評(píng)分、低血壓、寒顫發(fā)生率和新生兒分娩后1 min 及5 min Apgar 評(píng)分在不同給藥方式間無(wú)明顯差異，但PIEB+PCEA 方式可明顯降低產(chǎn)婦運(yùn)動(dòng)阻滯發(fā)生率，值得臨床推廣使用。