郭小芳，張連峰，王春峰

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科，河南 鄭州 450000)

肝性脊髓病(hepatic myelopathy，HM)是慢性肝病終末期罕見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，特征性臨床表現(xiàn)為雙下肢進(jìn)行性痙攣性截癱，少數(shù)伴有感覺(jué)和括約肌功能障礙，是在肝病基礎(chǔ)上引起代謝紊亂、中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙而發(fā)生的脊髓病，通常認(rèn)為與肝硬化患者自發(fā)或手術(shù)繼發(fā)門(mén)體分流相關(guān)[1]。1949年Leigh等[2]首次報(bào)道HM。1960年Zeive等[3]通過(guò)病例報(bào)道及尸檢結(jié)果對(duì)HM進(jìn)行了詳盡的描述，稱(chēng)之為分流術(shù)后腦脊髓病。目前普遍認(rèn)為HM的發(fā)生發(fā)展與肝性腦病、血氨升高密切相關(guān)。本研究分析2013年1月至2019年10月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的49例HM患者的臨床特點(diǎn)、治療方法及預(yù)后轉(zhuǎn)歸，并探討不同血氨水平HM患者肌力、疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后有無(wú)差異，旨在提高對(duì)該病臨床特點(diǎn)及發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識(shí)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象檢索2013年1月至2019年10月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)診斷為HM的49例患者。納入資料相對(duì)完整，診斷明確或經(jīng)多學(xué)科綜合討論仍考慮診斷為HM。HM診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]滿(mǎn)足(1)、(2)、(3)3項(xiàng)及(4)、(5)、(6)中任意1項(xiàng)：(1)有慢性肝病史和肝硬化失代償期臨床表現(xiàn)；(2)隱匿起病，雙下肢無(wú)力進(jìn)行性加重，肌力逐漸下降，甚至出現(xiàn)痙攣性截癱，伴肌張力升高、腱反射亢進(jìn)、病理反射陽(yáng)性等上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受損的癥狀和體征，肌萎縮、感覺(jué)異常及括約肌受累少見(jiàn)；(3)腦電圖、腦脊液檢查正常，肌電圖提示上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害，伴或不伴脊髓磁共振T2WI異常信號(hào)，需排除引起脊髓病變的其他原因；(4)門(mén)體分流形成(自然形成或手術(shù)形成)；(5)肝性腦病反復(fù)發(fā)作或一過(guò)性發(fā)作；(6)血氨水平升高。本研究經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

1.2 研究方法回顧性分析納入研究的49例HM患者的臨床資料，包括既往手術(shù)史、臨床表現(xiàn)、化驗(yàn)指標(biāo)、影像學(xué)、神經(jīng)電生理檢查及治療轉(zhuǎn)歸等。根據(jù)入院時(shí)血氨水平，將49例HM患者分為3組。A組：血氨<100 μmol·L-1。B組：血氨≥100 μmol·L-1且<150 μmol·L-1。C組：血氨≥150 μmol·L-1。比較不同分組患者肌力、疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后有無(wú)差異。

2 結(jié)果

2.1 一般資料49例HM患者中男44例(89.8%)，女5例(10.2%)，年齡29～71歲，平均(50.5±9.0)歲。49例患者均為肝硬化失代償期，包括乙型肝炎肝硬化32例(65.3%)，丙型肝炎肝硬化4例(8.1%)，酒精性肝硬化6例(12.2%)，布加綜合征1例(2.0%)，原發(fā)性膽汁性肝硬化1例(2.0%)，肝硬化原因不明5例(10.2%)。既往16例(32.7%)患者接受脾切除術(shù)，15例(30.6%)患者接受門(mén)體分流術(shù)，3例(6.1%)患者合并肝細(xì)胞肝癌。

2.2 臨床表現(xiàn)和體征

2.2.1脊髓病表現(xiàn)及體征 49例患者均表現(xiàn)為雙下肢無(wú)力，伴不同程度肌力下降，行走不穩(wěn)，活動(dòng)障礙，其中肌力1級(jí)者2例(4.1%)，2級(jí)者8例(16.3%)，3級(jí)者15例(30.6%)，4級(jí)者19例(38.8%)，5級(jí)者5例(10.2%)。40例(81.6%)患者查體肌張力增高，表現(xiàn)為痙攣步態(tài)者4例。27例(55.1%)患者雙下肢腱反射增強(qiáng)或亢進(jìn)，32例(65.3%)患者出現(xiàn)病理征陽(yáng)性。12例(24.5%)患者出現(xiàn)感覺(jué)異常，8例表現(xiàn)為雙下肢深感覺(jué)減退(主要表現(xiàn))，2例表現(xiàn)為雙上肢麻木，2例表現(xiàn)為四肢麻木。7例(14.3%)患者出現(xiàn)大小便異常，2例患者出現(xiàn)大小便失禁，5例患者出現(xiàn)小便失禁。

2.2.2肝硬化失代償期表現(xiàn)及體征 49例患者均有不同程度肝硬化失代償期表現(xiàn)，其中腹水29例(59.2%)，食管靜脈曲張23例(46.9%)，消化道出血18例(36.7%)，雙下肢凹陷性水腫8例(16.3%)。17例(34.7%)患者無(wú)肝性腦病(hepatic encephalopathy，HE)發(fā)作史，32例(65.3%)患者有肝性腦病史，其中23例患者在出現(xiàn)HM之前有反復(fù)HE發(fā)作史，6例患者HM與HE同時(shí)發(fā)生，3例患者在出現(xiàn)HE之前發(fā)生HM。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查49例患者均有不同程度的血常規(guī)、肝功能、凝血功能異常及血氨水平升高。僅對(duì)4例(8.2%)患者行腦脊液檢查，未見(jiàn)異常。見(jiàn)表1、2。

表1 49例HM患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

表2 49例HM患者實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果異常情況(n，%)

2.4 影像學(xué)檢查所有患者腹部B超及CT均提示肝硬化。25例(51.0%)患者表現(xiàn)為脾大。27例(55.1%)患者有門(mén)靜脈高壓表現(xiàn)，3例患者出現(xiàn)門(mén)脈海綿樣變，3例患者臍靜脈開(kāi)放，2例患者出現(xiàn)門(mén)靜脈離肝血流，1例患者有脾靜脈先天異常分支。34例(69.4%)患者接受頭顱磁共振檢查，30例提示雙側(cè)基底節(jié)區(qū)對(duì)稱(chēng)性異常信號(hào)，4例未見(jiàn)異常。34例(69.4%)患者接受頸胸腰椎磁共振檢查，32例未見(jiàn)異常，僅2例表現(xiàn)為胸髓內(nèi)長(zhǎng)T2WI信號(hào)，均未見(jiàn)脊髓占位或空洞病變。

2.5 神經(jīng)電生理檢查49例患者肌電圖及誘發(fā)電位檢查均提示脊髓病變，表現(xiàn)為脫髓鞘病損為主的雙下肢神經(jīng)源性損害，少數(shù)可出現(xiàn)軸索受累，運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位提示雙下肢錐體束傳導(dǎo)延遲或消失，體感誘發(fā)電位提示雙下肢深感覺(jué)傳導(dǎo)路傳導(dǎo)延遲。僅對(duì)4例患者行腦電圖檢查，未見(jiàn)異常。

2.6 治療與預(yù)后對(duì)所有患者均給予降血氨、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、保肝、調(diào)節(jié)肌張力、改善感覺(jué)異常等治療，并根據(jù)患者病情給予改善凝血功能、補(bǔ)充Alb、利尿消腫、抗病毒等內(nèi)科綜合治療。此外，4例患者接受肝移植，1例患者接受糖皮質(zhì)激素治療。5例患者接受血管介入治療，包括經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)體靜脈分流(transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS)限流術(shù)(支架植入或球囊擴(kuò)張)、脾動(dòng)脈栓塞及脾腎分流道栓塞術(shù)。42例(85.7%)患者肝功能改善，9例(18.4%)患者肌力改善。

2.7 不同血氨水平患者肌力、疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后3組患者肌力、疾病嚴(yán)重程度以及肌力預(yù)后、肝功能預(yù)后比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 不同血氨水平HM患者肌力、疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后比較(n)

3 討論

HM是嚴(yán)重肝病的罕見(jiàn)并發(fā)癥，占各種慢性肝臟疾病的2.5%[5]，TIPS術(shù)后HM的發(fā)病率為1.04%～1.66%[6-7]，發(fā)病年齡29～71歲，中位發(fā)病年齡44.7歲，男性患者多見(jiàn)[1]，與自發(fā)門(mén)體分流或手術(shù)繼發(fā)門(mén)體分流密切相關(guān)。本研究中15例HM患者脊髓受累前有門(mén)體分流手術(shù)病史，多數(shù)患者表現(xiàn)食管靜脈曲張、門(mén)脈海綿樣變、脾腎分流、臍靜脈開(kāi)放等側(cè)支循環(huán)形成。

HM發(fā)病機(jī)制和病因尚不清楚，目前認(rèn)為主要與血氨、尿素、硫醇、錳沉積等慢性中毒，B族維生素、磷脂等營(yíng)養(yǎng)缺乏，胸腰段靜脈叢淤血缺氧、脊髓分水嶺區(qū)血供不足等血流動(dòng)力學(xué)改變，病毒引起的細(xì)胞免疫應(yīng)答，可溶性免疫復(fù)合物沉積等免疫損傷有關(guān)[1]。HM可發(fā)生在HE之前或之后，少數(shù)也可無(wú)HE發(fā)作[8]，考慮到HM對(duì)降血氨治療效果差，本研究中17例(34.7%)HM患者無(wú)肝性腦病發(fā)作史，接受單純降血氨等內(nèi)科治療后，僅6例(15.4%)患者肌力改善，且不同血氨水平HM患者的肌力、疾病嚴(yán)重程度以及預(yù)后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示HM患者疾病嚴(yán)重程度、預(yù)后與血氨水平無(wú)關(guān)。因此，推測(cè)HM與HE發(fā)病機(jī)制不同，HM與血氨升高的關(guān)系有待進(jìn)一步研究。

有研究根據(jù)患者下肢癥狀嚴(yán)重程度、肌力分級(jí)以及是否需要輔助工具行走，將HM嚴(yán)重程度分為4級(jí)[9]。本研究49例患者中，以HM 2級(jí)和HM 3級(jí)為主，共占79.6% ，3組中HM 2級(jí)和HM 3級(jí)患者的占比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

該病預(yù)后不良，尚無(wú)有效治療方法，內(nèi)科治療主要針對(duì)原發(fā)病及并發(fā)癥，采用降血氨、補(bǔ)充B族維生素、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)、改善肌張力以及中醫(yī)中藥治療[10]，既往研究報(bào)道了血漿置換聯(lián)合灌流治療[11]和高壓氧倉(cāng)治療[12]。另外，血管介入治療，如TIPS術(shù)后限流術(shù)、部分脾動(dòng)脈栓塞術(shù)，也可改善HM患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。對(duì)于TIPS后發(fā)生HM的患者，在發(fā)病6個(gè)月以?xún)?nèi)接受限流術(shù)有利于早發(fā)性HM患者的康復(fù)[7]。對(duì)于廣泛脾臟側(cè)支循環(huán)形成而導(dǎo)致自發(fā)性門(mén)體分流的HM患者，部分脾動(dòng)脈栓塞術(shù)可減少門(mén)體分流，改善神經(jīng)癥狀[13]。本研究中5例HM患者接受血管介入治療，2例患者下肢無(wú)力癥狀較前減輕。目前認(rèn)為，早期肝移植治療是唯一可以有效逆轉(zhuǎn)HM臨床表現(xiàn)的方法[14]。Caldwell等[15]認(rèn)為在脊髓病癥狀出現(xiàn)18個(gè)月以?xún)?nèi)接受肝移植治療更有可能逆轉(zhuǎn)神經(jīng)系統(tǒng)受累癥狀。

綜上所述，HM多發(fā)生于慢性肝病終末期，與手術(shù)繼發(fā)或自發(fā)性門(mén)體分流相關(guān)，患者以雙下肢不同程度痙攣性癱瘓伴肌張力增高、腱反射亢進(jìn)等上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害為主要臨床表現(xiàn)，可出現(xiàn)感覺(jué)異常及括約肌功能障礙，常伴隨肝性腦病發(fā)作或高血氨血癥。脊髓磁共振檢查常無(wú)陽(yáng)性改變，偶見(jiàn)長(zhǎng)T2WI異常信號(hào)，頭顱磁共振提示雙側(cè)基底節(jié)區(qū)對(duì)稱(chēng)性異常信號(hào)，且排除代謝性疾病，腦電圖及腦脊液檢查無(wú)異常。肌電圖提示以皮質(zhì)脊髓側(cè)束脫髓鞘為主的上運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損害及脊髓后柱損傷。該病常規(guī)內(nèi)科治療效果差，早期進(jìn)行肝移植是有效的治療方法，血管介入治療可在一定程度上改善HM癥狀，血漿置換、糞菌移植等對(duì)HM的治療有待進(jìn)一步研究。本研究尚未發(fā)現(xiàn)不同血氨水平HM患者的肌力、疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后存在差異，高血氨與HM的關(guān)系需進(jìn)一步探討，今后有待設(shè)計(jì)多中心、更大樣本量的研究進(jìn)一步分析HM的臨床特點(diǎn)和發(fā)病機(jī)制。