趙良辰， 李陸振， 袁錦輝， 莊娟娜， 陳婷， 方燦途

（廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬中山市中醫(yī)院，廣東中山 528400）

肺癌是一種起源于支氣管黏膜上皮的惡性腫瘤，其發(fā)病率和死亡率在世界范圍內(nèi)均位居前列，肺癌根據(jù)病理類型可分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌。非小細(xì)胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC）約占肺癌總發(fā)病率的80%，惡性程度較高，大部分患者在確診時已發(fā)展至晚期，因瘤體過大或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移等不能接受手術(shù)，失去了徹底治愈的機(jī)會。隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，晚期肺癌患者的靶向治療已進(jìn)入個體化治療的時代，表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）就是NSCLC 中一個重要的靶點(diǎn)。在治療前對患者進(jìn)行遺傳分析，確定有無EGFR 基因驅(qū)動突變，若患者有此基因突變，那么使用EGFR 酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）類藥物治療這類患者能獲得較好的臨床效果，靶向治療顯著延長了存在EGFR 突變的晚期肺癌患者的生存期和生存質(zhì)量，并在臨床試驗(yàn)中不斷取得突破。但靶向治療因其不良反應(yīng)發(fā)生率較高，年老體弱者常不能耐受，從而影響了治療效果。近年來的一些研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，中西醫(yī)結(jié)合治療NSCLC 療效較好，對于TKI 類藥物具有減毒增效的作用。本研究通過回顧性分析，觀察中醫(yī)藥與吉非替尼聯(lián)合治療對晚期NSCLC 患者的影響，以期為臨床中西醫(yī)結(jié)合治療NSCLC 提供更多參考，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對象與方法

1.1研究對象及分組選取2016 年10 月30 日至2018 年2 月30 日中山市中醫(yī)院腫瘤內(nèi)科收治的，通過病理組織學(xué)確診為NSCLC，臨床確診為晚期（ⅢB-Ⅳ期），中醫(yī)辨證為脾虛痰濕型的患者，共120 例。按就診先后順序，釆用隨機(jī)數(shù)字表將患者隨機(jī)分為治療組和對照組，每組各60例。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn):參照《中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范（2015 年版）》[1]的原發(fā)性肺癌進(jìn)行診斷，并參照國際肺癌研究聯(lián)合會2016 年公布的《肺癌國際分期標(biāo)準(zhǔn)》[2]進(jìn)行TNM 分期。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn):參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[3]，中醫(yī)辨證為脾虛痰濕型。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)①年齡18 ～79 周歲； ②經(jīng)影像學(xué)和病理學(xué)診斷為NSCLC，且至少有1個客觀可測量的腫瘤病灶，TNM 分期為ⅢB-Ⅳ期，無法進(jìn)行手術(shù)治療；③預(yù)計(jì)生存時間≥2 個月；④經(jīng)基因檢測存在EGFR 因子19 或21 突變，可接受吉非替尼治療；⑤卡氏（Karnofsky performance status，KPS）評分≥60 分；⑥中醫(yī)證型屬脾虛痰濕型；⑦自愿參與本研究，并簽署知情同意書的患者。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)①入組后未按原方案進(jìn)行治療的患者；②患有嚴(yán)重心腦血管疾病、肝腎及造血系統(tǒng)功能障礙的患者；③病例資料不完整的患者；④患有精神性疾病的患者。

1.5脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)①治療藥物引起嚴(yán)重并發(fā)癥，不能耐受的患者；②治療中途離組、未完成預(yù)定療程的患者。

1.6治療方法

1.6.1 對照組 單純采用分子靶向藥物治療，口服吉非替尼片。用法:吉非替尼片（阿斯利康制藥有限公司生產(chǎn)；批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字J20100014；規(guī)格:0.25 g），口服，每次0.25 g，每日1 次，于早餐后1 h內(nèi)溫開水送服。

1.6.2 治療組 在服用分子靶向藥物的同時給予加用中藥湯劑治療。①分子靶向藥物治療同對照組。②中藥治療:選用六君子湯加減，主方組成如下:黨參30 g，白術(shù)15 g，茯苓20 g，甘草10 g，陳皮5 g，法半夏15 g。隨證加減:痰熱較重者加膽南星15 g，全瓜蔞15 g；濕邪較盛者加用薏苡仁30 g，豬苓20 g；有痰瘀互結(jié)表現(xiàn)者加守宮6 g，地龍3 g等。上述藥材均由廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬中山市中醫(yī)院中藥房提供。煎服法:每日1 劑，加水800 mL，煎取200 mL，1次溫服。

1.6.3 療程及其他治療措施 1 個月為1 個療程，持續(xù)用藥8～10個月左右，直至腫瘤進(jìn)展或出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)無法耐受時停藥。其他治療措施:2 組患者在臨床治療中均根據(jù)相關(guān)病情適當(dāng)接受抑酸護(hù)胃、營養(yǎng)支持等對癥治療。

1.7觀察指標(biāo)比較2 組患者瘤體控制療效、KPS 評分改善療效、無進(jìn)展生存期（progressionfree survival，PFS）和毒副反應(yīng)等。

1.7.1 KPS 評分改善療效評價標(biāo)準(zhǔn) 于治療前后各記錄1次，并根據(jù)治療前后KPS評分的變化情況預(yù)估患者身體功能狀況。有效:治療后比治療前提高≥10 分；無效:治療后比治療前降低10 分及以上者；穩(wěn)定:不屬于有效和無效者。

1.7.2 瘤體控制療效評價標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)RECIST 1.1實(shí)體瘤評價標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行目標(biāo)病灶的評價。完全緩解（CR）:所有目標(biāo)病灶消失；部分緩解（PR）:基線病灶長徑總和縮小30%；疾病穩(wěn)定（SD）:基線病灶長徑總和有縮小但未達(dá)PR 或有增加但未達(dá)病變進(jìn)展（PD）；PD:基線病灶長徑總和增加20%或出現(xiàn)新病灶。緩解率=（CR+PR）/總病例數(shù)× 100%，疾病控制率=（CR+PR+SD）/總病例數(shù)×100%。完全緩解及部分緩解為治療有效，疾病穩(wěn)定及疾病進(jìn)展為治療無效。

1.7.3 PFS及不良反應(yīng)情況 觀察2組患者的PFS情況及服藥后不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.8統(tǒng)計(jì)方法采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。對于連續(xù)型資料，首先進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，如果各組均滿足正態(tài)性且組間方差齊，采用t 檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較；若以上條件不滿足，則采用非參數(shù)Mann-Whitney U 檢驗(yàn)。對于分類資料，無序分類資料采用卡方檢驗(yàn)，等級資料采用非參數(shù)Mann-Whitney U 檢驗(yàn)。所有檢驗(yàn)均為雙側(cè)檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者脫落情況及基線資料比較至研究結(jié)束時，治療組因病例失訪脫落2例，對照組因未完成治療脫落3 例，最終完成試驗(yàn)115 例，其中治療組58 例，對照組57 例。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，2 組患者的性別、年齡、吸煙史、臨床分期、KPS評分等基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。結(jié)果見表1。

2.2 2組患者KPS評分改善療效比較表2結(jié)果顯示:療程結(jié)束后，治療組KPS 評分改善療效的總有效率為87.9%（51/58），明顯優(yōu)于對照組的68.4%（39/57），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3 2組患者瘤體控制療效比較表3 結(jié)果顯示:療程結(jié)束后，治療組瘤體控制療效的緩解率和疾病控制率分別為41.8%（24/58）和75.9%（44/58），明顯優(yōu)于對照組的22.8%（13/57）和40.4%（23/57），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.4 2組患者PFS比較表4 和圖1 結(jié)果顯示:治療組患者的PFS 為（9.33 ± 3.15）個月，中位PFS 為12 個月；對照組PFS 為（8.07 ± 2.95）個月，中位PFS 為9 個月；組間比較，治療組的PFS 明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.934，P＜0.05）。

表1 2組非小細(xì)胞肺癌患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data of the NSCLC patients in the two groups [例（%）]

表2 2組非小細(xì)胞肺癌患者KPS評分改善療效比較Table 2 Comparison of efficacy for improving KPS scores of the NSCLC patients in the two groups [例（%）]

2.5 2組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較表5結(jié)果顯示:2 組患者不良反應(yīng)比較，治療組的皮疹及腹瀉發(fā)生率分別為17.2%（10/58）和15.5%（9/58），均明顯低于對照組的38.6%（22/57）和43.9%（25/57），組間比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05 或P＜0.01 ）。

表3 2組非小細(xì)胞肺癌患者瘤體控制療效比較Table 3 Comparison of efficacy for controlling the tumor mass of the NSCLC patients in the two groups[例（%）]

表4 2組非小細(xì)胞肺癌患者PFS比較Table 4 Comparison of PFS of the NSCLC patients in the two groups （個月）

3 討論

圖1 2組非小細(xì)胞肺患者無進(jìn)展生存期比較Figure 1 Comparison of PFS of the NSCLC patients in the two groups

表5 2組非小細(xì)胞肺患者服藥后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較Table 5 Comparison of the adverse reaction of the NSCLC patients in the two groups [例（%）]

肺癌是對人類生命和健康威脅極大的惡性腫瘤，據(jù)最新出版的全球癌癥地圖[4]顯示，2018年共有新發(fā)肺癌病例210萬。非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的預(yù)后與疾病分期、病理診斷、治療措施密切相關(guān)，早期NSCLC經(jīng)手術(shù)治療后預(yù)后較好，5年總生存（overall survival，OS）率為36%～92%，中晚期則預(yù)后較差，晚期NSCLC 5 年總生存率僅有0～10%[5]。肺癌治療未來的探索方向一直受到研究者們的普遍關(guān)注，近十幾年來，診療手段不斷發(fā)展，特別是以靶向治療和免疫治療為代表的精準(zhǔn)治療手段在肺癌的治療中扮演著越來越重要的角色。EGFR-TKI藥物是常用的靶向藥物之一，它通過利用腫瘤細(xì)胞表面的特異性抗原或受體作為靶點(diǎn)，阻斷EGFR 信號通路，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，精準(zhǔn)打擊致癌位點(diǎn)以發(fā)揮抗腫瘤作用。2005 年，吉非替尼作為第一代TKI類藥物進(jìn)入中國，改變了無數(shù)驅(qū)動基因陽性的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的命運(yùn)，相比化療，吉非替尼使一部分患者獲得了更長的無進(jìn)展生存期（PFS）和更高的客觀緩解率（ORR），顯著降低EGFR 突變陽性患者的疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。然而，隨著TKI類藥物的應(yīng)用、患者服藥時間的延長，靶向治療最終難以逃避耐藥，常常產(chǎn)生一些消極的副作用，包括痤瘡樣皮疹、甲溝炎、腹瀉、肝損傷、口腔黏膜炎等，這對于患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生了較大的負(fù)面影響，降低了患者的依從性，影響了患者的抗腫瘤治療。因此，如何延長患者的耐藥時間、管理好TKI類藥物導(dǎo)致的不良反應(yīng)以及提高治療質(zhì)量就顯得尤為重要。

在以西醫(yī)為主導(dǎo)的抗腫瘤治療中，不應(yīng)忽視中醫(yī)的作用?！禘GFR-TKI 不良反應(yīng)管理專家共識》[6]在指導(dǎo)臨床醫(yī)師治療因服用靶向藥物所致的不良反應(yīng)時，已明確肯定了中醫(yī)藥在該領(lǐng)域的作用。中醫(yī)藥作為臨床診療重要的組成部分，通過整體審察、診法合參、病證結(jié)合的三大原則，從患者的整體情況出發(fā)，不拘泥于腫瘤本身，促進(jìn)機(jī)體臟腑陰陽的平衡，疏通人體氣血經(jīng)絡(luò)，從而達(dá)到提高免疫功能，穩(wěn)定瘤體，改善癥狀，延長耐藥時間等療效，使患者在獲得更長生存期的同時提高生活質(zhì)量，最終在“扶正祛邪”的基礎(chǔ)上實(shí)現(xiàn)“帶瘤生存”的目的。既往很多研究顯示，中藥聯(lián)合靶向藥物治療NSCLC 具有較好的減毒增效的作用。馮原等[7]將184 例晚期EGFR 突變型的NSCLC 患者隨機(jī)分為研究組和對照組，對照組給予吉非替尼治療，研究組給予補(bǔ)肺化瘀湯聯(lián)合吉非替尼治療，后續(xù)觀察發(fā)現(xiàn)，接受補(bǔ)肺化瘀湯聯(lián)合吉非替尼治療的晚期NSCLC 患者獲得了更好的近期生存情況，PFS延長，耐藥時間更長。楊亮亮等[8]將90例晚期肺腺癌患者隨機(jī)分為對照組和試驗(yàn)組，研究發(fā)現(xiàn)，加用扶正抗癌方的試驗(yàn)組患者不良反應(yīng)發(fā)生率低于只用吉非替尼治療的對照組，且患者的T 淋巴細(xì)胞水平及生活質(zhì)量更高。另外，較多的臨床試驗(yàn)[9-13]發(fā)現(xiàn)，在治療吉非替尼所致的皮疹、口腔黏膜炎及腹瀉時，根據(jù)患者癥狀表現(xiàn)，中藥內(nèi)服或外用均取得了令人滿意的效果。

盡管古代醫(yī)籍中未見肺癌之病名，但如“息賁”“肺痿”“肺花瘡”“聲喑”等與肺癌的癥候十分相似。祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為，肺癌是由于正氣內(nèi)虛、邪毒外侵而引起，其發(fā)病與痰、熱、虛、毒密切相關(guān)，諸邪膠結(jié)，日久形成肺部積塊，以致肺失宣發(fā)與肅降。因此，肺癌是因體虛而引起的疾病，因體虛而導(dǎo)致邪實(shí)，是一種全身屬虛，局部屬實(shí)的疾病。而運(yùn)用中醫(yī)藥治療該病時，應(yīng)把握扶正與祛邪的根本，通過“扶正”調(diào)動患者自身的免疫功能，疏通氣血經(jīng)絡(luò)，調(diào)節(jié)臟腑陰陽的平衡，達(dá)到“陰平陽秘，精神乃治”的理想狀態(tài)；運(yùn)用“祛邪”攻擊腫瘤細(xì)胞，凈化機(jī)體微環(huán)境，從而實(shí)現(xiàn)控制瘤體、降低不良反應(yīng)發(fā)生率、延緩轉(zhuǎn)移、改善生活狀態(tài)的目的。特別是晚期NSCLC患者，病程已久，若確診時因瘤體過大或素體氣虛已經(jīng)失去手術(shù)機(jī)會，在維持自身免疫力的同時需要經(jīng)受化療或靶向等攻伐性治療，中藥作為重要的保守治療和支持治療的一種方式，應(yīng)以“益氣扶正”為指導(dǎo)，注意用藥溫和，固護(hù)氣血，避免攻伐太過，以免出現(xiàn)氣血虧虛、肝腎受損、髓?？仗摰炔涣挤磻?yīng)。中西醫(yī)協(xié)同發(fā)展，減輕患者癥狀，改善患者生活質(zhì)量，降低藥物毒副作用，從而延長患者的生存時間。

六君子湯中，黨參補(bǔ)脾益氣以運(yùn)中州，《本草正義》[14]云:“黨參力能補(bǔ)脾養(yǎng)胃，潤肺生津，健運(yùn)中氣，本與人參不甚相遠(yuǎn)。其尤可貴者，則健脾運(yùn)而不燥，滋胃陰而不濕，潤肺而不犯寒涼，養(yǎng)血而不偏滋膩，鼓舞清陽，振動中氣，而無剛燥之弊。”現(xiàn)代藥理研究[15]發(fā)現(xiàn)，黨參多糖能減輕機(jī)體的免疫抑制，預(yù)防因免疫低下導(dǎo)致的白細(xì)胞減少，提高人體免疫力。白術(shù)燥濕利水、健脾益氣。藥理研究[16]發(fā)現(xiàn)，白術(shù)內(nèi)酯I 可損傷癌細(xì)胞內(nèi)DNA，抑制腫瘤細(xì)胞增殖。茯苓味甘性平，入肺、脾、小腸三經(jīng)，可利水除痰，滲濕緩脾，茯苓配黨參以補(bǔ)脾氣，配半夏以助化痰。藥理研究[17]表明，茯苓中所含有效化合物能抗侵襲，抑制DNA 拓?fù)洚悩?gòu)酶活性而發(fā)揮抗腫瘤作用。法半夏、陳皮藥性辛溫，為燥濕化痰要藥；甘草緩急止痛，補(bǔ)益脾氣，調(diào)和諸藥。研究[18]表明，甘草中的光甘草定、甘草總黃酮、甘草次酸等具有抗腫瘤活性，而且能保護(hù)肝臟以減輕藥物所致的肝損傷。以上藥物合為一方，益氣祛痰，補(bǔ)而不滯，溫而不燥。六君子湯歷史悠久，是傳統(tǒng)的中醫(yī)經(jīng)典名方之一，主治脾虛挾痰，氣短咳嗽，痰白清稀，甚或嘔吐，食欲不振等癥，現(xiàn)代也多用于抗腫瘤治療，依據(jù)患者具體情況進(jìn)行靈活地加減化裁，取得了顯著療效[19-21]。目前對六君子湯的藥理作用從整體、細(xì)胞和分子水平的實(shí)驗(yàn)室研究仍在進(jìn)行，對其作用靶點(diǎn)及作用途徑的研究也還在不斷深入。隨著科技的進(jìn)步，肺癌治療手段日益增多，療效也有明顯進(jìn)步。中醫(yī)藥作為腫瘤的重要輔助治療方法，在減輕患者癥狀，緩解靶向藥毒副反應(yīng)，延長患者帶瘤生存時間，提高患者生活質(zhì)量方面均顯示了良好的前景，相信會在腫瘤綜合治療中發(fā)揮越來越重要的作用。

本研究主要觀察中西醫(yī)結(jié)合治療晚期NSCLC脾虛痰濕證患者的臨床療效，共有118例患者接受試驗(yàn)，其中對照組57 例患者僅使用吉非替尼片靶向治療，治療組58 例患者在靶向治療的基礎(chǔ)上加用六君子湯治療。結(jié)果表明，中西醫(yī)結(jié)合治療的患者KPS 評分得到了顯著提高，疾病控制較好，不良反應(yīng)發(fā)生率更低，無進(jìn)展生存期更長，達(dá)到了9.33 個月，顯示出規(guī)范使用六君子湯能夠改善生活質(zhì)量，延遲腫瘤進(jìn)展，降低不良反應(yīng)。從本研究的臨床效果來看，在使用靶向藥物治療晚期NSCLC 時，聯(lián)合中醫(yī)藥治療，根據(jù)患者的臨床癥狀適時調(diào)整用藥方案，辨證選方，有助于延長生存期，減輕不良反應(yīng)，使患者獲益。但由于本研究樣本量偏小，研究時間偏短，研究結(jié)果可能出現(xiàn)偏倚，有待后續(xù)進(jìn)行大樣本的長期追蹤觀察以獲得更多的臨床證據(jù)，并開展更深入的實(shí)驗(yàn)研究來加以驗(yàn)證其作用機(jī)制。