山令順 鄔暾奕

潰瘍性結(jié)腸炎（ulcerative colitis，UC）主要累及機(jī)體結(jié)腸和直腸黏膜，屬于腸黏膜的一種慢性、非特異性炎癥反應(yīng)，其具體發(fā)病機(jī)制不清，現(xiàn)研究認(rèn)為UC 屬于在遺傳易感的基礎(chǔ)上，由腸道局部免疫功能紊亂及炎癥等多種因素共同導(dǎo)致[1-2]。UC 患者臨床表現(xiàn)以下腹痛、腹瀉、膿血便及里急后重等為主，美沙拉嗪是治療UC 的臨床一線用藥，通過(guò)有效抑制機(jī)體炎癥因子的合成和釋放，減輕腸黏膜炎性狀態(tài)[3]。研究顯示，地榆七柏湯能顯著改善UC 模型小鼠癥狀[4]。本研究采用美沙拉嗪聯(lián)合地榆七柏湯灌腸治療活動(dòng)性UC 并觀察臨床療效，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年6 月—2020 年3 月于浙江省寧波鄞州肛腸醫(yī)院治療的活動(dòng)性UC 患者84例作為研究對(duì)象。其中男30 例，女54 例，年齡（40.36±6.22）歲，病程（2.25±0.22）年；輕度35 例，重度49 例；累及直腸29 例，結(jié)腸55 例。UC 病情嚴(yán)重程度采用改良Truelove 和Witts 評(píng)估[5]，發(fā)病部位采用蒙特利爾分型[6]。采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，各42 例。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核通過(guò)，符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》，所有患者對(duì)本研究均知情同意，且簽署知情同意書(shū)。

1.2 納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）UC 診斷符合《炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見(jiàn)（2018 年版）》[7]”，主要通過(guò)臨床表現(xiàn)、內(nèi)鏡檢查和組織學(xué)活檢三方面共同確診；中醫(yī)大腸濕熱型辨證標(biāo)準(zhǔn)參考《潰瘍性結(jié)腸炎中醫(yī)診療共識(shí)（2009）》[8]，主要癥狀為腹痛、下利膿血、血色鮮紅、肛門(mén)灼熱、大便臭穢、舌紅苔黃膩等；（2）臨床資料完整；（3）年齡>18 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并急性感染性腸炎、阿米巴腸病、腸結(jié)核、嚴(yán)重肝腎功能不全、惡性腫瘤等；（2）妊娠及哺乳期婦女；（3）治療期間對(duì)美沙拉嗪、地榆七柏湯過(guò)敏而中途退出者。

1.3 治療方法 對(duì)照組口服美沙拉嗪腸溶片（規(guī)格：0.25g/片，批號(hào)20190402，黑龍江天宏藥業(yè)有限公司），1 天4 次，每次1g；觀察組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上采用地榆七柏湯灌腸（由我院中藥房水煎制，主要成分由地榆30g，三七15g，黃連、黃柏各12g，丹參、白及各8g，烏梅、訶子各5g 等藥物組成），1 天1 次，每次50mL。兩組治療療程均為8 周。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 Baron 評(píng)分和Mayo 指數(shù) 兩組患者治療前后評(píng)估Baron 評(píng)分[9]和Mayo 指數(shù)[10]。Baron 評(píng)分中0 分為腸黏膜血管紋理清楚、無(wú)自發(fā)性或接觸性出血；1分表示存在黏膜損傷，但無(wú)出血；2 分表示存在黏膜損傷，中度接觸性出血；3 分表示腸黏膜潰瘍形成，存在自發(fā)性出血。改良Mayo 活動(dòng)指數(shù)內(nèi)容主要包括排便次數(shù)、便血、黏膜表現(xiàn)和醫(yī)師總體評(píng)估4 項(xiàng)，每個(gè)項(xiàng)目采用0～3 分4 級(jí)評(píng)分法，每個(gè)項(xiàng)目得分最低為0分，最高為3 分，總分值為0～12 分，分?jǐn)?shù)越高表明病情越重。

1.4.2 血清炎癥因子白介素-17（IL-17）、白介素-16（IL-6）和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）檢測(cè) 于空腹抽取兩組患者治療前后外周靜脈血3mL 于抗凝管中，4℃下12000r/min（離心半徑4cm） 離心機(jī)中離心20min，將血清保存在EP 管中，置-80℃冰箱中保存。采用ELISA 試劑盒檢測(cè)兩組患者血清IL-17、IL-6和TNF-α 水平，所有操作步驟均按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。人血清IL-17（批號(hào)20190715）、IL-6（批號(hào)20181210）和TNF-α（批號(hào)20190422）檢測(cè)試劑盒均購(gòu)自上海紀(jì)寧實(shí)業(yè)有限公司。

1.5 不良反應(yīng) 觀察治療期間兩組患者消化道癥狀如惡心嘔吐及食欲不振、皮膚過(guò)敏癥狀如藥物疹等發(fā)生情況的差異。

1.6 療效標(biāo)準(zhǔn) 《中國(guó)炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見(jiàn)（2018 年版）》。緩解為臨床癥狀消失，腸鏡檢查示腸黏膜基本正常，無(wú)活動(dòng)性炎癥；有效為臨床癥狀基本消失，腸鏡檢查示腸黏膜輕度炎癥；無(wú)效為臨床癥狀和結(jié)腸鏡復(fù)查均無(wú)明顯改善?？傆行?（緩解+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（） 表示，采用t 檢驗(yàn)比較；計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)或百分比表示，采用卡方檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組UC 患者一般資料比較 對(duì)照組男13 例，女29 例，年齡（38.46±5.29）歲，病程（2.86±0.28）年；輕度16 例，重度26 例；累及直腸15 例，結(jié)腸27 例。對(duì)照組男17 例，女25 例，年齡（41.86±6.31）歲，病程（2.03±0.14）年；輕度19 例，重度23 例；累及直腸14例，結(jié)腸28 例。兩組患者的基線資料如性別、年齡、病程、病情嚴(yán)重程度及累及部位相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.2 兩組UC 患者治療前后Baron 評(píng)分和Mayo 指數(shù)比較 治療后，兩組患者Baron 評(píng)分和Mayo 指數(shù)較治療前均顯著下降（P<0.05）；治療后，觀察組患者Baron 評(píng)分和Mayo 指數(shù)均顯著低于對(duì)照組（P<0.05），見(jiàn)表1。

表1 兩組活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎患者治療前后Baron 評(píng)分和Mayo 指數(shù)比較（分，）

表1 兩組活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎患者治療前后Baron 評(píng)分和Mayo 指數(shù)比較（分，）

注：對(duì)照組予口服美沙拉嗪腸溶片治療；治療組予口服美沙拉嗪腸溶片+地榆七柏湯灌腸治療；與同組治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP<0.05

2.3 兩組UC 患者治療前后血清炎癥因子水平比較 治療后，兩組患者血清IL-17、IL-6 和TNF-α 水平較治療前均顯著下降（P<0.05）；治療后，觀察組患者血清IL-17、IL-6 和TNF-α 水平均顯著低于對(duì)照組（P<0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎患者治療前后血清IL-17、IL-6 和TNF-α 水平比較（ng/L，）

表2 兩組活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎患者治療前后血清IL-17、IL-6 和TNF-α 水平比較（ng/L，）

注：對(duì)照組予口服美沙拉嗪腸溶片治療；治療組予口服美沙拉嗪腸溶片+地榆七柏湯灌腸治療；IL-17 為白細(xì)胞介素-17；IL-6 為白細(xì)胞介素-6；TNF-α 為腫瘤壞死因子-α；與同組治療前比較，aP<0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP<0.05

2.4 兩組UC 患者臨床療效比較 治療后，觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組（χ2=5.125，P<0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組活動(dòng)性潰瘍性結(jié)腸炎患者臨床療效比較[例（%）]

2.5 兩組UC 患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較 對(duì)照組治療期間發(fā)生惡心嘔吐2 例，輕度皮膚過(guò)敏1 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.14%（3/42）；觀察組治療期間發(fā)生惡心嘔吐2 例，輕度皮膚過(guò)敏2 例，不良反應(yīng)發(fā)生率為9.52%（4/42），兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

3 討論

UC 屬自身免疫性炎癥性腸道疾病，腸黏膜慢性炎癥狀態(tài)和血清炎癥介質(zhì)對(duì)UC 病情進(jìn)展具有重要作用。美沙拉嗪是指南中推薦治療UC 的一線用藥，能顯著降低UC 患者血清和腸道黏膜組織中炎癥因子的表達(dá)水平，對(duì)緩解腸道炎癥及恢復(fù)腸道黏膜屏障功能具有顯著意義[3]。中醫(yī)認(rèn)為，UC 病因病機(jī)主要由于濕熱之邪內(nèi)蘊(yùn)腸腑，久蘊(yùn)成毒，濕熱毒邪與腸腑氣血相搏，日久血腐肉敗成膿，治宜清熱解毒、祛腐生肌[8]。地榆七柏湯是我院中藥房煎制的復(fù)方中藥制劑，具有清熱、泄火解毒、活血止血、祛腐生肌及促進(jìn)腸黏膜組織修復(fù)等多種功效，其主要中藥成分為地榆、三七、黃連、黃柏、丹參、白及、烏梅及訶子等。地榆和三七具有清熱、涼血、止血之效，能有效促進(jìn)腸黏膜組織修復(fù)；黃連和黃柏具有祛濕解毒、抗炎之效，對(duì)緩解機(jī)體炎癥狀態(tài)作用顯著；丹參和白及活血補(bǔ)虛，促進(jìn)傷口愈合；烏梅和訶子收斂止血、止瀉、祛除腐肉及促進(jìn)創(chuàng)面愈合。陳晨和雷云霞[4]研究顯示，地榆七柏湯灌腸能顯著改善UC 小鼠腸道黏膜組織的炎癥狀態(tài)，同時(shí)也能降低血清IL-8 和TNF-α 兩種炎癥因子水平。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，美沙拉嗪聯(lián)合地榆七柏湯對(duì)活動(dòng)性UC 患者的臨床療效顯著，地榆七柏湯灌腸輔助治療后能顯著改善患者臨床癥狀、腸道黏膜和血清炎癥因子表達(dá)水平。

IL-17、IL-6 和TNF-α 均為促炎因子，在UC 的發(fā)病機(jī)制中具有重要作用，TNF-α 能直接導(dǎo)致腸黏膜組織發(fā)生炎性損傷，使得腸黏膜組織滲透性增加從而引起便血[11]；IL-6 由淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、腸上皮細(xì)胞等分泌，可誘發(fā)腸道發(fā)生炎癥反應(yīng)，UC 患者血清IL-6 表達(dá)水平與病情嚴(yán)重程度顯著相關(guān)，且與UC 內(nèi)鏡下嚴(yán)重指數(shù)顯著正相關(guān)[12]；IL-17 主要是由Th17 細(xì)胞分泌的炎癥因子，林安娜等[13]證實(shí)UC 患者黏膜組織IL-17 表達(dá)水平與腸黏膜內(nèi)鏡下活動(dòng)度分級(jí)及病理組織學(xué)分級(jí)均呈顯著正相關(guān)性（r=0.613、0.426，P<0.05），且IL-17 高表達(dá)組腸黏膜愈合率顯著低于低表達(dá)組，腸黏膜IL-17 表達(dá)水平對(duì)腸黏膜愈合程度具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。本研究?jī)山M患者血清IL-17、IL-6 和TNF-α 水平均呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，說(shuō)明兩組患者機(jī)體炎性狀態(tài)得到顯著緩解；而觀察組患者治療后血清IL-17、IL-6 和TNF-α 水平均顯著低于對(duì)照組，提示地榆七柏湯的治療機(jī)制可能與機(jī)體炎癥因子IL-17、IL-6 和TNF-α 得到有效抑制有關(guān)。

Baron 評(píng)分直接反映腸道黏膜恢復(fù)情況，Mayo指數(shù)綜合排便次數(shù)、便血、黏膜表現(xiàn)和醫(yī)師總體評(píng)估4 項(xiàng)，能反映腸道黏膜及臨床癥狀改善情況。觀察組UC 患者治療后Baron 評(píng)分和Mayo 指數(shù)顯著下降，說(shuō)明UC 患者的腸道黏膜得到有效修復(fù)，且臨床癥狀顯著緩解。在安全性上，采用地榆七柏湯灌腸輔助治療后，兩組患者用藥期間發(fā)生的不良反應(yīng)發(fā)生率比較無(wú)顯著差異，此外本研究中僅僅出現(xiàn)輕度消化道癥狀和皮膚過(guò)敏反應(yīng)，對(duì)癥處理后顯著緩解，治療期間均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，說(shuō)明地榆七柏湯治療安全性較好。

綜上所述，美沙拉嗪聯(lián)合地榆七柏湯灌腸治療活動(dòng)性UC 的臨床療效顯著，安全性較高，具體機(jī)制可能與抑制機(jī)體炎癥因子等有關(guān)。