張方圓 許偉明 王琛 胡鏡清

摘要 心血管疾病已成為世界范國內(nèi)的首要致死原因之一。其中天然免疫應(yīng)答介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)近年來成為心血管疾病的研究重點(diǎn)，TLR4是關(guān)鍵的免疫應(yīng)答通路，可以激活多種炎癥介質(zhì)釋放，引起炎癥反應(yīng)，在心血管疾病發(fā)生發(fā)展中起重要作用。研究表明，中藥在防治心血管疾病中具有明顯的優(yōu)勢(shì)，其防治機(jī)制可能與調(diào)節(jié)TLR4信號(hào)分子、抑制炎癥損傷有關(guān)?，F(xiàn)以TLR4信號(hào)通路為切入點(diǎn)，探討中藥通過TLR4防治心血管疾病的機(jī)制，對(duì)心血管疾病的發(fā)病機(jī)制及中醫(yī)藥防治心血管疾病的作用機(jī)制的深入研究提供參考

關(guān)鍵詞 中醫(yī)藥;TLR4信號(hào)通路;心血管疾病;炎癥反應(yīng)

中圖分類號(hào)：R256.2

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

doi：10.3969/[J].isn.1673-7202.2021.21.006

心血管疾病已成為世界范圍內(nèi)首要致死原因之近年來，天然免疫應(yīng)答介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)成為心血管疾病研究的熱點(diǎn)。適度的天然免疫應(yīng)答可以幫助心臟組織的修復(fù)，過度的天然免疫應(yīng)答可使心肌細(xì)胞產(chǎn)生大量的炎癥介質(zhì)，造成心肌的損傷4。模式識(shí)別受體是天然免疫應(yīng)答的重要組成部分，通過識(shí)別危險(xiǎn)信號(hào)釋放炎癥介質(zhì)加重炎癥反應(yīng)，其主要包括3大類：膜結(jié)合的Tol樣受體（Toll-like Re-ceptor，TLR）、胞質(zhì)中NOD樣受體（NOD-ike Receptor）以及視磺酸誘導(dǎo)基因1樣螺旋酶受體（RIG-Ilike Receptor），其中Tol樣受體和心血管疾病聯(lián)系較為密切。TLR4作為在心臟中表達(dá)最多的TIRs家族成員，在心肌炎、心肌缺血及心肌梗死等心血管病進(jìn)展中起重要的作用，現(xiàn)基于TR4通路探討中藥防治心血管疾病的機(jī)制。

1TLR4信號(hào)通路概述

1.1TLR4信號(hào)通路的組成德國學(xué)者最早在果蠅

的細(xì)胞系中發(fā)現(xiàn)Toll樣受體，是和免疫相關(guān)的I型跨膜受體家族，由3個(gè)細(xì)胞域組成：胞外富含亮氨酸重復(fù)序列（LR）結(jié)構(gòu)域、跨膜結(jié)構(gòu)域和胞內(nèi)保守的Tol-白細(xì)胞介素1受體（TIR）結(jié)構(gòu)域區(qū)3部分。TLRs在人類組織中有10個(gè)已確定的成員，在小鼠中可檢測(cè)到13個(gè)（TR-1～13），心臟組織中檢測(cè)到10種TLRs的mRNA，而TLR4最早被發(fā)現(xiàn)，在臟組織中表達(dá)最多。TR4的配體包括外源性配體，即病原相關(guān)分子模式，細(xì)菌表面的脂多糖（Li-popolysaccharide，LPS）、多聚糖等本身具有的分子或其合成及分泌的產(chǎn)物等，也是其最主要識(shí)別的配體;內(nèi)源性配體是由心肌損傷等產(chǎn)生的損傷分子模式，如高遷移率族蛋白1（HMGB1）、熱休克蛋白、纖維蛋白原等。

1.2TLR4信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑配體激活TR4

后通過依賴性髓樣分化因子（Myeloid Differentiation Factor88，MyD88）或非依賴性MyD882種不同途徑進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。MyD88是在20世紀(jì)90年代被命名為MID+終末分化過程中的誘導(dǎo)蛋白，主要參與核因子KB（Nuclear Factor-kb，NF-kB）早期調(diào)控的激活和相關(guān)炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生。TLR4/MyD88依賴性通路被激活后，觸發(fā)TR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)域，促使IRAKI磷酸化觸發(fā)TRAF6級(jí)聯(lián)反應(yīng)，激活NF-kB并使其磷酸化，釋放NF-kB入核，激活下游靶基因的轉(zhuǎn)錄與表達(dá)，下游炎癥介質(zhì)-1、IL-8和TNF-Q等釋放，造成組織損傷2。非依賴性MyD88途徑，又稱為TRF依賴途徑。巨噬細(xì)胞及樹突細(xì)胞中的LPS表達(dá)水平上調(diào)可以激活TRIFTRAM通路從而來調(diào)節(jié)TLR4的表達(dá)。TLR4需要TRF相關(guān)的接頭分子（TRIF-related Adaptor Mole-cule，TRAM）聯(lián)接TRIF，TRIF-TRAM途徑導(dǎo)致干擾素調(diào)節(jié)因子3（IRF-3）轉(zhuǎn)錄因子激活NF-kB及MAP激酶，隨后上調(diào)1型干擾素（IFN），從而激活炎癥介質(zhì)TNF-a、L6、L-8和L-12等的釋放。

1.3TLR4通路激活對(duì)心血管疾病的影響心肌缺血再灌注損傷后，TLR4通路被激活1，激活核轉(zhuǎn)錄因子NF-KB，促進(jìn)大量炎癥介質(zhì)（L6、TNF-a、L1B等）的釋放，激活凋亡級(jí)聯(lián)反應(yīng)S，加重心肌損傷。炎癥反應(yīng)在心肌纖維化的發(fā)生過程中同樣起著重要的作用，TLR4通路激活后，加速炎癥反應(yīng)，促進(jìn)心肌纖維化的進(jìn)展，心肌纖維化又會(huì)加重炎癥反應(yīng)，進(jìn)而形成惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致心室重構(gòu)、心力衰竭。在慢性心力衰竭的發(fā)展中，TR4通路被激活，多種炎癥介質(zhì)釋放，加速心力衰竭的發(fā)展，同時(shí)炎癥介質(zhì)能夠影響心肌收縮力，引起心肌肥大，誘導(dǎo)心肌凋亡、纖維化，進(jìn)而促進(jìn)心室重構(gòu)。由此可見，TLR4通路介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)在心臟缺血及心室重構(gòu)、纖維化和心力衰竭中都發(fā)揮重要的作用，系統(tǒng)梳理中藥通過TLR4通路干預(yù)心血管疾病可為深入研究中醫(yī)藥防治心血管疾病的作用機(jī)制提供參考。

2單味中藥提取物及中藥復(fù)方對(duì)TLR4通路的干預(yù)作用

研究表明，很多單味中藥的活性成分及復(fù)方具有減輕心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)及改善心功能、減輕心肌損傷等功效，并具有多途徑、多靶點(diǎn)、不良反應(yīng)小、經(jīng)濟(jì)成本低等優(yōu)勢(shì)，但其機(jī)制尚未完全明晰，因而研究TLR4信號(hào)通路在中藥防治心血管疾病中的作用或?yàn)橹兴幐深A(yù)心血管疾病的作用機(jī)制研究提供有益的參考。

2.1單味中藥提取物通過TR4通路防治心血管疾病的機(jī)制研究

2.1.1丹參素丹參，苦、涼，入心、肝經(jīng)，具有活血祛瘀、通經(jīng)止痛、涼血清心等功效，丹參素（Danshensu）是丹參中的主要有效成分，廣泛應(yīng)用于臨床，具有擴(kuò)張血管，增加冠狀動(dòng)脈血流量，減輕炎癥反應(yīng)等作用22。研究證實(shí)，丹參素可有效治療冠心病，改善心肌缺血再灌注后的心功能障礙，縮小心肌梗死面積43。韓曉娟等研究表明，丹參素可以通過增加沉默信息調(diào)節(jié)因子（SIRT1），抑制TLR4/NF-kB通路，顯著減少大鼠血清6及TNF-q等炎癥介質(zhì)的釋放，減輕炎癥反應(yīng)，改善心功能，減少梗死面積等保護(hù)作用。

2.1.2黃芪甲苷和黃芪多糖黃芪具有“補(bǔ)氣諸藥之最”之稱，味甘性微溫，入脾、肺經(jīng)，具有補(bǔ)中益氣、益衛(wèi)固表等功效。黃芪甲苷是從黃芪中提取的一種皂苷類單體化合物，是黃芪的活性成分之一。已有實(shí)驗(yàn)證明黃芪甲苷具有抗炎、抗心肌損傷和免疫調(diào)節(jié)作用，并且較為安全3。黃芪多糖，是中藥黃芪的干燥根莖經(jīng)提取、濃縮、純化而成的水溶性雜多糖，為中藥黃芪另一主要活性成分，具有免疫調(diào)節(jié)作用。李佳莘等研究發(fā)現(xiàn)黃芪甲苷可以有效控制由異丙腎上腺素（Isoproterenol，ISO）誘導(dǎo)的大鼠心臟質(zhì)量增加，降低乳鼠心肌成纖維細(xì)胞中TNF-、P65及TLR4的表達(dá)水平，從而減少心肌膠原沉積，說明黃芪甲苷可以通過抑制炎癥反應(yīng)減輕心肌纖維化。孫雪芳等研究表明黃芪多糖可以通過調(diào)節(jié)TLR4/NF-kB信號(hào)通路抑制脂多糖誘導(dǎo)的大鼠心肌細(xì)胞肥大，表現(xiàn)為心肌細(xì)胞骨架微絲密度增大情況明顯改善，肥大心肌細(xì)胞的體積及蛋白含量降低，TLR4的基因表達(dá)水平降低，相應(yīng)的炎癥介質(zhì)TNF-a和L-18的表達(dá)減少。

1.3穿心蓮內(nèi)酯和銀杏內(nèi)酯B穿心蓮，味苦性寒，人心、肺經(jīng)，具有清熱解毒、涼血消腫等功效，穿心蓮內(nèi)酯是其主要有效藥理成分之一，其本身結(jié)構(gòu)屬于二萜類化合物，主要用于細(xì)菌性痢疾、腦膜炎、肺炎，以及上呼吸道感染等的治療。研究發(fā)現(xiàn)，穿心蓮內(nèi)酯對(duì)心肌具有明顯保護(hù)作用，能提高機(jī)體的免疫力，降低炎癥反應(yīng)，與抑制HMGBI/TLR4通路，減少炎癥介質(zhì)TNF-a、LL6、L8、L-1β釋放有關(guān)。同樣屬于二萜類化合物的銀杏內(nèi)酯B亦具有對(duì)再灌注損傷心肌的保護(hù)作用，主要與減輕氧化應(yīng)激下調(diào)NF-kB蛋白表達(dá)有關(guān)。

2.1.4丹皮酚牡丹皮，辛、苦，微寒，入心、肝、腎經(jīng)，具有清熱涼血，活血散瘀等功效，丹皮酚（Paeonol，Pae）是其干燥根皮的主要活性成分之一，現(xiàn)代研究表明，其具有抗過敏、抵抗脂質(zhì)過氧化、鎮(zhèn)痛消炎等功效，還具有對(duì)缺血再灌注損傷大鼠的心肌保護(hù)作用，丁華勝和王永劍發(fā)現(xiàn)丹皮酚可下調(diào)心肌缺血損傷大鼠心肌組織中的TR4、L-23的蛋白表達(dá)水平，增加超氧化物歧化酶（SOD）的活性，減小心肌梗死面積，起到保護(hù)心肌的作用。

2.1.5其他大蒜，辛，溫，入脾、胃、肺經(jīng)，大蒜素是大蒜的活性成分，具有抗氧化、抗炎、神經(jīng)保護(hù)、抗菌和抗腫瘤等作用。研究表明，大蒜素通過抑制TLR/NE-kB通路，抑制炎癥介質(zhì)的釋放，減輕心肌肥大及纖維化程度6。生姜，辛，微溫，入肺、胃脾經(jīng)，6-姜酚（6-gingerol，6-G）是一種生姜提取的天然化合物，具有抗炎、抗氧化作用。Han等發(fā)現(xiàn)6-Gin可以顯著降低由異丙腎上腺素誘導(dǎo)的心肌纖維化小鼠的心率，減輕左心室重量，降低TR4蛋白表達(dá)從而抑制TNF-a及Ⅱ6的表達(dá)，推測(cè)6-Gin可能通過抑制TR4/MAPKS/NFkB信號(hào)通路實(shí)現(xiàn)對(duì)心肌纖維化小鼠的保護(hù)作用。橙皮，性溫，味辛微苦，入脾、肺經(jīng)，橙皮素的主要藥效成分是生物黃烷酮類，具有改善血脂、抗氧化、抗腫瘤等的生物活性。曾先燕等發(fā)現(xiàn)橙皮素可以通過抑制TLR4/NF-kB信號(hào)通路改善心肌缺血/再灌注損傷，表現(xiàn)在改善肌缺血/再灌注損傷導(dǎo)致的心功能降低，抑制心肌缺血損傷后的-18、TNF-a、IL6等炎癥介質(zhì)釋放。

《神農(nóng)本草經(jīng)》序中有言“藥有酸、成、甘、苦、辛五味”，《素問·宣明五氣》又闡明了五味與五臟的關(guān)系：“酸入肝，辛人肺，苦入心，成入腎，甘入脾?！贬槍?duì)五臟發(fā)生病變時(shí)相對(duì)應(yīng)的藥味可產(chǎn)生特殊或較好的治療作用，總結(jié)文中藥物的性味歸經(jīng)。丹參、穿心蓮、牡丹皮3味藥物同歸于心經(jīng)，屬于苦味藥;大蒜、橙皮、生姜人脾、肺經(jīng)，屬辛味藥。歸納基于TLR4通路調(diào)節(jié)心血管疾病的藥物多歸屬于心及脾、肺經(jīng)，應(yīng)用活血化瘀、溫通經(jīng)脈等從心論治心血管疾病的診療方法不勝枚舉，而基于TLR4通路調(diào)節(jié)心血管疾病的藥物歸屬于脾、肺經(jīng)，給心血管疾病的治療提供從脾、肺論治的可能性。見表1。

2.2中藥復(fù)方通過TLR4通路防治心血管疾病的機(jī)制研究

近年來中藥復(fù)方以其多途徑、多靶點(diǎn)優(yōu)勢(shì)，廣泛應(yīng)用于心血管疾病的防治，但其機(jī)制尚待進(jìn)一步明確，研究表明，TLR4信號(hào)通路為其中一個(gè)重要途徑。

2.2.1活心丸活心丸主要由人參、靈芝、附子、牛黃、熊膽、蟾酥、冰片、麝香、紅花、珍珠等成分組成可有益氣活血、溫經(jīng)通脈的作用，用于心肌缺血、心絞痛、心肌梗死等心血管相關(guān)疾病的治療。Peng等研究發(fā)現(xiàn)，活心丸可以通過抑制TLR4蛋白表達(dá)及NF-kB磷酸化，降低炎癥介質(zhì)6及TNF-表達(dá)，改善心肌纖維紊亂，減輕炎癥反應(yīng)及心肌損傷。

2.2.2天王復(fù)心片天王復(fù)心片由人參、葛根、丹參、天冬、麥冬及酸棗仁共同組成，多藥合用共奏益氣養(yǎng)陰，活血通絡(luò)之效。陳京華等“初探了天王復(fù)心片的藥理學(xué)作用，證實(shí)天王復(fù)心片可以減輕心肌損傷，減小心肌梗死面積，增加心肌組織SOD活性，減低MDA含量。該復(fù)方還可降低冠脈結(jié)扎大鼠心肌組織中TR4的mRNA水平，預(yù)測(cè)其可能通過抑制TLR4的表達(dá)，減輕炎癥反應(yīng)從而達(dá)到保護(hù)心肌的作用。

2.2.3二參顆粒二參顆粒由黨參、丹參、川芎、降香、五味子、麥冬、延胡索、木香及薤白組成，具有行氣活血的功效。研究表明不同劑量的二參顆粒均可以降低心肌缺血大鼠血清中的L-8和6的表達(dá)，降低心肌組織TLR4及NF-KB的mRNA表達(dá)，提示二參顆粒能夠通過降低TLR4和NF-kB基因表達(dá)，抑制炎癥反應(yīng)，保護(hù)心肌。

2.2.4錦鶴養(yǎng)心方程艷剛等自創(chuàng)錦鶴養(yǎng)心方，由地錦草、仙鶴草和分心木組成，其中地錦草可清熱解毒、活血止血，仙鶴草可調(diào)節(jié)心率，分心木理氣止痛，三藥合用可有調(diào)和氣血，流通血脈的功效。探討其對(duì)缺血再灌注損傷大鼠的心肌保護(hù)作用時(shí)發(fā)現(xiàn)此方可以減輕心肌再灌注損傷，降低血清炎癥介質(zhì)及抗氧化應(yīng)激因子的表達(dá)，增加SOD的活性，減少心肌細(xì)胞凋亡?；诰W(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)探究其涉及的關(guān)鍵通路，發(fā)現(xiàn)錦鶴養(yǎng)心方可以下調(diào)再灌注大鼠心肌組織中的TLR4、MyD88、P-NF-kB的表達(dá)，抑制被激活的下游MAPK的關(guān)鍵信號(hào)分子p-38、JINK及ERK的磷酸化，從而減輕心肌缺血再灌注損傷。

2.2.5復(fù)方參附注射液蔡新勇等們探究了參附注射液對(duì)于PCI術(shù)后患者的心肌保護(hù)作用，復(fù)方參附注射液觀察組在標(biāo)準(zhǔn)治療方案基礎(chǔ)上增加參附注射液，在連續(xù)治療1個(gè)月后，結(jié)果顯示參附注射液具有更好的心肌保護(hù)作用，其機(jī)制可能與抑制TR4的表達(dá)，減輕炎癥反應(yīng)，從而減輕心肌損傷，如改善患者的心臟功能、降低N端腦鈉肽前體（NT-proB-NP）水平等有關(guān)。

2.2.6調(diào)脾護(hù)心方調(diào)脾護(hù)心方由白術(shù)、酸棗仁茯苓、遠(yuǎn)志、陳皮、木香、蒲公英等藥物組成，臨床用于治療心脾兩虛型慢性心力衰竭，研究表明調(diào)摩護(hù)心方觀察組的中醫(yī)證候療效、NYHA心功能療效及生命質(zhì)量評(píng)分均優(yōu)于常規(guī)西藥組，2組TNFa、L6及hs-CRP等炎癥介質(zhì)雖差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但是觀察組的炎癥介質(zhì)下降更為明顯。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，調(diào)脾護(hù)心方能降低心力衰竭大鼠血清BNP、TNF-Q、L6表達(dá)及心肌TR4表達(dá)，其心肌保護(hù)機(jī)制可能與抑制TR4通路有關(guān)#，但并未做進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.2.7其他還有研究顯示瓜萎薤白湯及復(fù)方龍脈寧通過降低損傷心肌TLR4、MyD88、NF-kB的表達(dá)，保護(hù)受損心肌。汪元等探討新風(fēng)膠囊通過TR4/ANF-KB信號(hào)通路改善類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎合并心血管的損傷機(jī)制，發(fā)現(xiàn)新風(fēng)膠囊可以下調(diào)TLR4及下級(jí)級(jí)聯(lián)反應(yīng)關(guān)鍵蛋白IRAKI、TRAF6的表達(dá)，減輕炎癥反應(yīng)。金寶蘭和鄧悅發(fā)現(xiàn)糖尿病的發(fā)病過程中會(huì)出現(xiàn)蛋白毒損心絡(luò)，實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，解毒通絡(luò)浸膏可以有效地改善糖尿病大鼠的血脂代謝，并且改善心臟功能，減輕心臟肥大情況，降低TLR4、NF-kB蛋白的表達(dá)水平，說明解毒通絡(luò)浸膏可以通過調(diào)節(jié)TLR4的表達(dá)起到心肌保護(hù)作用，改善心肌纖維化。此外益氣養(yǎng)心飲、參桂益心湯及苓桂術(shù)甘湯等都是通過抑制TR4、NF-kB的表達(dá)，一定程度上阻斷了NF-kB細(xì)胞外的正反饋激活通路，抑制了炎癥反應(yīng)，起到保護(hù)心肌的作用。

中藥復(fù)方相較單味中藥對(duì)于心血管疾病的調(diào)節(jié)作用具有多樣性，表2中生物學(xué)標(biāo)志物的表達(dá)不單單是炎癥介質(zhì)的表達(dá)，還有和氧化應(yīng)激相關(guān)的SOD、MDA，心肌肥大的標(biāo)志物BNP，心肌纖維化相關(guān)的TGF-B1等，但是中藥單味藥和復(fù)方的作用機(jī)制大都是通過TLR/NF-kB，說明TLR4信號(hào)通路可以影響心血管疾病發(fā)生發(fā)展過程的多個(gè)環(huán)節(jié)，從炎癥的發(fā)生到肥大、纖維化甚至是心力衰竭，都可受TLR4信號(hào)通路的調(diào)節(jié)，因而研究中藥及復(fù)方通過TLR4通路對(duì)心血管疾病的影響具有相當(dāng)重要的意義。

3小結(jié)與展望

炎癥反應(yīng)貫穿心血管疾病發(fā)生、發(fā)展的全程，抑制過度的炎癥反應(yīng)是防治心血管病的有效措施。機(jī)體的免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)是相互平衡的過程，當(dāng)機(jī)體受外源性或內(nèi)源性刺激后，天然免疫的保護(hù)機(jī)制被啟動(dòng)，釋放炎癥介質(zhì)，促進(jìn)機(jī)體進(jìn)行修復(fù)，但是過度的免疫應(yīng)答會(huì)加速炎癥介質(zhì)的釋放，加重心肌損傷。如TNF-aq的釋放會(huì)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣斑塊的形成、破裂，IL6在心臟發(fā)生炎癥以后，會(huì)加速心肌纖維化的發(fā)生，最終導(dǎo)致心功能的紊亂。在涉及心血管疾病的天然免疫應(yīng)答介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)中，TLR4是廣受關(guān)注的信號(hào)分子，通過TLR4/MyD88信號(hào)通路激活下游NF-kB、MAPKS，促進(jìn)炎癥介質(zhì)的釋放，加重心臟損傷。中藥以其多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、多途徑、不良反應(yīng)少、調(diào)節(jié)機(jī)體自身免疫等優(yōu)點(diǎn)廣泛應(yīng)用于心血管疾病的防治，通過從炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵信號(hào)通路TLR4入手，發(fā)現(xiàn)部分中藥單體成分及中藥復(fù)方，具有抑制TR4及NF-kKB信號(hào)通路達(dá)，減少炎癥介質(zhì)的釋放，從而發(fā)揮心肌保護(hù)作用，對(duì)于該信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的研究還有待進(jìn)一步深入。

參考文獻(xiàn)

[1] Virani SS， Alonso A， Aparicio HJ， et al. Heart Disease and Stroke Statistics-202i Update： A Report From the American Heart Association[J]. Circulation，2021，143（8）：e254-e743

[2] Lin AY， Dinatolo E， Metra M， et al. Thromboembolism in Heart Failure Patients in Sinus Rhythm： Epidemiology， Pathophysiology， Clinical Trials， and Future Direction [J].JACC Heart Fail， 2021，9（4）： 243

[3] van Hout G， Bosch L. The Inflammasomes in Cardiovascular Disease[J]. Exp Suppl，2018，108：940

[4 ] Nishimura M， Naito S. Tissue-specific MRNA expression profiles ofhuman toll-like receptors and related genes[J ]. Biol Pharm Bull2005，28（5）：886-892

[5] Hashimoto C， Hudson KL， Anderson KV. The Toll gene of Drosophi-la， required for dorsal-ventral embryonic polarity， appears to encode atransmembrane protein [ J]. Cell， 1988， 52（2）： 269-279

[6] Medzhitov R， Preston-hurlburt P， Janeway CA Jr. A human homo-logue of the Drosophila Toll protein signals activation of adaptive immunity[J]. Nature，1997，388（6640）：394-397

[7]Liu X， Wang N， Fan S， et al. The citrus flavonoid naringenin confersprotection in a murine endotoxaemia model through AMPK-ATF3-DE-pendent negative regulation of the TLR4 signalling pathway [J] Iep，2016，6：39735

[8]Kono H， Onda A， Yanagida T. Molecular determinants of sterile in-flammation [J]. Curr Opin Immunol， 2014， 26： 147-156

[9] Balistreri CR， Ruvolo G， Lio D， et al. Toll-like receptor4 signalingpathway in aorta aging and diseases： "its double nature"[J]. J Mol Cell Cardiol. 2017. 110： 38-53

[10] Lord KA， Hofmman-liebermann B， Liebermann DA Nucleotide se-quence and expression of a CDNA encoding MYD88， a novel myeloiddifferentiation primary response gene induced by IL6I [J]. Oncogene1990，5（7）：1095-1097.

[11] Wada J， Makino H Innate immunity in diabetes and diabetic nephropathy[J]. Nat Rev Nephrol， 2016， 12（1）： 13-26

[12]Cheng X， Yang YL， Yang H， et al. Kaempferol alleviates Lps-in-duced neuroinflammation and BBB dysfunction in mice via inhibitingHMGBI release and down-regulating TLR4/MYD88 pathway]. Int Immunopharmacol， 2018， 56： 29-35

[13]李紅梅，王顯，TLR4/MyD88/NF-kB信號(hào)通路與動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的相關(guān)性研究進(jìn)展[J].中國循證心血管醫(yī)學(xué)雜志，2017，9（9）：1132-1134

[14]Sasai M， Yamamoto M. Pathogen recognition receptors： ligands andsignaling pathways by Toll-like receptors [J]. Int Rev Immunol2013，32（2）：116-133

[15]Avlas O， Bragg A， Fuks A， et al. TLR4 Expression Is Associated with Left Ventricular Dysfunction in Patients Undergoing Coronary Artery Bypass Surgery[J]. PLOS One， 2015， 10（6）： 00120175

[16] Dixon DL， Griggs KM， Bersten AD， et al. Systemic inflammation andcell activation reflects morbidity in chronic heart failure[J]. Cytokine，2011，56（3）：593-599

[17] Demarchi F， Schneider C. The calpain system as a modulator ofstress/damage response[ J]. Cell Cycle， 2007， 6（2）： 136-138

[18]Shi M， Zhang T， Sun L， et al. Calpain， Atg5 and Bak play importantroles in the crosstalk between apoptosis and autophagy induced byinflux of extracellular calcium []. Apoptosis， 2013， 18（4）： 435-451.

[19] Siddiqui MA， Mukherjee S， Manivannan P， et al. Rnase L Cleavage Products Promote Switch from Autophagy to Apoptosis by Caspase Mediated Cleavage of Beclin-i J]. Int J Mol Sei， 2015， 16（8）17611-17636.

[20] Xiao X， Yang C， Qu SL， et al. $100 proteins in atherosclerosis[J]Clin Chim Acta.2020.502：293-304.

[21]胥良.貝那普利聯(lián)合曲美他嗪對(duì)老年冠心病合并慢性心力衰竭患者血漿NT-PROBNP、TNF-a及L6水平的影響[J].醫(yī)藥論壇雜志，2017，38（3）：155-156

[22] Hung YC， Tseng YJ， Hu WL， et al. Demographic and Prescribing Patterns of Chinese Herbal Products for Individualized Therapy for Ischemic Heart Disease in Taiwan： Population-based Study[JIPLOS One，2015，10（8）：e0137058

[23] Gao Q， Zhao J， Fan Z， et al. Cardioprotective Effect of Danshensu a-gainst Ischemic/Reperfusion Injury via c-subunit of ATP Synthase Inhibition [J]. Evid Based Complement Alternat Med， 2017， 20177986184

[24] Yang XY， Wang LQ， Li JG， et al. Chinese herbal medicine Dengzhan Shengmai capsule as adjunctive treatment for ischemic stroke： A sys-tematic review and meta-analysis of randomized clinical trials[J]Complement Ther Med， 2018， 36： 82-89

[25] Wang X， Guo D， L W， et al. Danshen（Salvia miltiorrhiza）restrictsMD2/TLR4-MYD88 complex formation and signalling in acute myo-cardial infarction-induced heart failure[ J]. J Cell Mol Med， 2020， 24（18）：10677-10692

[26]韓曉娟，陳礴，侯海文.SIRTI/TLR4/NF-kB在丹參素治療大鼠心肌梗死的保護(hù)作用[J].中國循證心血管醫(yī)學(xué)雜志，2020，12（4）：443-445

[27] Kim MH， Kim SH， Yang WM. Beneficial effects of Astragaloside IVfor hair loss via inhibition of Fas/Fas L-mediated apoptotic signaling[J]. PLOS One，2014，9（3）：e92984

[28] Sun L， Li W， Li W， et al. Astragaloside IV prevents damage to human mesangial cells through the inhibition of the NADPH oxidase/ROS/Akt/NF-KB pathway under high glucose conditions I [J]. Int J Mol Med，2014，34（1）：167-176

[29]李佳莘，朱曉雨，魯美麗，等.黃芪甲苷對(duì)大鼠心肌纖維化的影響[J].中藥藥理與臨床，2016，32（5）：42-45

[30]孫雪芳，王洪新，梁靈君，等.黃芪多糖通過TIR4/NF-kB信號(hào)通路抑制脂多糖誘導(dǎo)的大鼠心肌細(xì)胞肥大[J].中國藥理學(xué)通報(bào)，2013，29（2）：208-212

[31]楊毅猛，田俊斌，馬磊.穿心蓮內(nèi)酯對(duì)高脂血癥大鼠心肌缺血再灌注損傷保護(hù)作用研究[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2020，22（6）：29-33

[32]呂俊林，呂建瑞，賀進(jìn)進(jìn)，等.穿心蓮內(nèi)酯對(duì)心肌缺血再灌注損傷大鼠炎癥的影響[J].湖北中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2020，22（2）：21

[33]白志超，陳名超，李鶴飛.銀杏內(nèi)酯B對(duì)心肌缺血再灌注損傷大鼠氧化應(yīng)激反應(yīng)的影響[].中國中醫(yī)急癥，2016，25（8）：14801-483.

[34] Zhang L Li DC， Liu LF Paeonol： pharmacological effects and mechanisms of action I J]. Int Immunopharmacol， 2019， 72： 413-421

[35]丁華勝，王永劍，丹皮酚對(duì)大鼠心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)作用及對(duì)TLR4、IL23及SOD活性的影響[J].檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)與臨床，2020，17（23）：3417-3419，3424

[36]藍(lán)景生，張震，羅薇，等.大蒜素對(duì)心肌纖維化的影響及對(duì)TLR4/NF-k信號(hào)通路的作用[J].中國免疫學(xué)雜志，2016，32（4）：500503，508

[37]張麗娜，劉津軍，王紹偉.大蒜素對(duì)急性心肌梗死大鼠心功能和心肌纖維化的影響[J].貴州醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2021，46（1）：3843

[38]覃秋語，呂祥威，武琦，等.6-姜酚預(yù)處理對(duì)乏氧/復(fù)氧誘導(dǎo)的H9C2心肌細(xì)胞損傷的保護(hù)作用[J].四川大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2020，51（5）：658663

[39] Han X， Liu P， Liu M， et al. 6-gingerol Ameliorates Iso-induced Iyocardial Fibrosis by Reducing Oxidative Stress， Inflammation， an Apoptosis through Inhibition of TLR4/MAPKS/NF-KB Pathway J Mol Nutr Food Res， 2020， 64（13）： e2000003

[40] Choi EJ Antioxidative effects of hesperetin against 7， 12dimethylbenz（a）anthracene-induced oxidative stress in mice [J]. Life Sci2008，82（21-22）：1059-1064

[41] Hirata A， Murakami Y， Shoji M， et al. Kinetics of radical-scavenging activity of hesperetin and hesperidin and their inhibitory activity orCOX-2 expression [J]. Anticancer Res， 2005， 25（5）： 3367-3374

[42]曾先燕，張妞妞，吉曄楠，等.橙皮素通過抑制鈣超載減輕低氧/復(fù)氧誘導(dǎo)的心肌H9c2細(xì)胞凋亡[J].中國病理生理雜志，2019，35（5）：873880.

[43]Mei-zhong P， Mei-ling Y， A-ling S，etal. Huoxin Pill（活心丸）Attenuates Cardiac Fibrosis by Suppressing TGF-B1/mad2/3 Pathwayin Isoproterenol-induced Heart Failure Rats]. Chin J Integr Med2021，27（6）：424-431

[44]陳京華，湯艷，易健，等.Caveolin基因敲除對(duì)于小鼠腦缺血神經(jīng)功能及腦梗死面積恢復(fù)的影響[].湖南中醫(yī)雜志，2014，30（3）：112-114.

[45]柴晶美，李欣，杜金，等.二參顆粒對(duì)冠心病心肌缺血大鼠NFkB信號(hào)通路中炎癥因子的影響[J].長春中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2020，36（2）：261-264.

[46]程艷剛，李國艷，劉艷，等.基于氧化應(yīng)激和NLRP3炎性小體探討錦鶴養(yǎng)心方總黃酮抗心肌缺血的作用機(jī)制[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2018，24（18）：93-100

[47]蔡新勇，孫德明，王云霞，等.參附注射液調(diào)節(jié)TLR3和TLR4表達(dá)改善心肌缺血再灌注后患者心臟功能的研究[J].江西醫(yī)藥，2020，55（1）：1575-1579

[48]戚先偉，戴小華.調(diào)脾護(hù)心方治療慢性心力衰竭心脾兩虛型臨床研究[J].中醫(yī)藥臨床雜志，2019，31（12）：2287-290

[49]付軍，祝德偉，戴小華，等，調(diào)脾護(hù)心方對(duì)慢性心力衰竭大鼠tol樣受體4及TNF-a表達(dá)的影響[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2019，17（16）：2420-2424.

[50]丁永芳，彭蘊(yùn)茹，沈明勤，等.瓜蔞薤白湯對(duì)心肌細(xì)胞凋亡及凋亡調(diào)控基因表達(dá)的影響[J].中藥材，2011，34（12）：1922-1925

[51]卜雕雕，蘇卓，柏?；?，等，復(fù)方龍脈寧對(duì)急性心肌梗死模型大鼠TLR4/MIyD88/NF-KBp65信號(hào)通路的影響[J].中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2019，25（9）：67-73

[52]汪元，劉健，黃傳兵，等，TLR4/NF-xB信號(hào)通路在佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠心肌組織的表達(dá)及新風(fēng)膠囊對(duì)其影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2017，37（6）：704-709

[53]金寶蘭，鄧悅，解毒通絡(luò)浸膏干預(yù)對(duì)實(shí)驗(yàn)性糖尿病大鼠心肌保護(hù)作用研究[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2017，13（13）：12-15

[54]王萌，鄧悅，劉美含，等.益氣養(yǎng)心飲對(duì)實(shí)驗(yàn)性心力衰竭大鼠TRL4通路的影響[J].環(huán)球中醫(yī)藥，2015，8（2）：158-161

[55]馮慶濤，楊靜，張燕，等，參桂益心湯對(duì)慢性心力衰竭患者外周血單核細(xì)胞Tl樣受體4/核轉(zhuǎn)錄因子-kB信號(hào)通路的影響[J]中國實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2017，23（23）：146-151.

[56]趙陸璐，曲芳萱，陳克研，等.苓桂術(shù)甘湯通過TR4/Myd88通路改善心衰大鼠心功能[J].解剖科學(xué)進(jìn)展，2020，26（4）：404407，416

（2021-09-20收稿責(zé)任編輯：吳珊，王明）

基金項(xiàng)目：國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃“中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究”重點(diǎn)專項(xiàng)（2019YFC1708500）;國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（82074316）;佛山市科技創(chuàng)新項(xiàng)日中醫(yī)藥領(lǐng)域先行先試科技攻關(guān)專項(xiàng)（2020001005585）

作者簡介：張方圓（1991.10-），女，博土研究生在讀，研究方向：痰瘀互結(jié)火熱病機(jī)應(yīng)用基礎(chǔ)，E-mail：zhangfangyuane616@126.com

通信作者：胡鏡清（1965.12-），男，博士，研究員，研究方向：中醫(yī)病機(jī)病證理論及其應(yīng)用研究，E-mail：gcp3060126.com;

王琛（1982.06-），女，博士，副研究員，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合防治心血管疾病的基礎(chǔ)研究，E-mail：41421020@qcom