儲(chǔ)昭銀 蘇 青

惡性腫瘤已成為危害中國居民健康的主要原因，根據(jù)GLOBOCAN 2018報(bào)告顯示，全球惡性腫瘤年新發(fā)病例約1 808萬例，年死亡病例約956萬例，中國分別約占23.7%和30.0%，發(fā)病率和病死率均高于全球平均水平[1]。由于人口老齡化、工業(yè)化、城市化進(jìn)程的加劇，以及生活方式的改變等原因，中國惡性腫瘤負(fù)擔(dān)仍會(huì)繼續(xù)加重[2]。惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展是遺傳和環(huán)境因素相互作用的結(jié)果，不良生活方式與惡性腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，而飲食習(xí)慣是其中一項(xiàng)可調(diào)控的生活方式[3]。

碳水化合物是日常膳食的重要組成部分，其攝入量和種類可影響惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。碳水化合物作為細(xì)胞結(jié)構(gòu)的主要成分和主要供能物質(zhì)，可調(diào)節(jié)人體細(xì)胞活動(dòng)、腸道菌群、表觀遺傳和內(nèi)分泌代謝，由此可影響腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[4]。盡管有大量體外研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)探討了碳水化合物對(duì)惡性腫瘤的影響機(jī)制，但其流行病學(xué)依據(jù)尚不充分。本文總結(jié)近年來有關(guān)碳水化合物和惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的流行病學(xué)證據(jù)及其相關(guān)機(jī)制，以供參考。

1 碳水化合物的定義和分類

碳水化合物又稱為糖類，從化學(xué)結(jié)構(gòu)上講，其為多羥基醛或多羥基酮，或能水解產(chǎn)生多羥基醛或酮的化合物。由于早期發(fā)現(xiàn)組成糖類分子的碳、氫、氧的化學(xué)式為Cn(H2O)m，其中氫和氧的比例與水分子相同，因此被稱為碳水化合物[5]。

碳水化合物按聚合程度可分為單糖、雙糖、寡糖和多糖4類。其中，單糖是不能水解成更小分子的糖類，是碳水化合物的基本單位。食物中最常見的單糖是六碳糖(C6H12O6)，包括葡萄糖、果糖、半乳糖。雙糖是由兩個(gè)單糖構(gòu)成的復(fù)合糖，最常見的化學(xué)式為C12H22O11，如蔗糖、乳糖、麥芽糖。寡糖為含有3～10個(gè)單糖結(jié)構(gòu)的聚合物，又稱低聚糖，主要有麥芽糊精、棉子糖等。多糖是由眾多單糖以苷鍵相連的高分子化合物，以糖原、淀粉和纖維素最為常見。在食品營養(yǎng)學(xué)中按照碳水化合物的分子大小又分為簡單碳水化合物(單糖、雙糖)和復(fù)合碳水化合物(寡糖、多糖)兩類[6]。

過去認(rèn)為碳水化合物的血糖反應(yīng)僅與其分子大小相關(guān)，然而一些復(fù)合碳水化合物 (如土豆淀粉)卻具有與葡萄糖相似的血糖反應(yīng)，一些簡單碳水化合物(如果糖)反而具有與豆類相似的血糖反應(yīng)；故Jenkins等于1981年提出了血糖生成指數(shù)(glycemic index，GI)的概念用來修正碳水化合物對(duì)血糖的影響。GI指食用含50 g可利用碳水化合物的食物后，在一定時(shí)間內(nèi)(一般為2 h)引起的血糖反應(yīng)AUC與食用50 g的葡萄糖或白面包引起的血糖反應(yīng)AUC的比值；GI>70為高GI食物，GI>55～70為中GI食物，GI≤55則是低 GI食物。1997年，Salmerón等考慮到碳水化合物數(shù)量對(duì)血糖反應(yīng)的影響,在GI的基礎(chǔ)上提出了血糖負(fù)荷(glycemic load，GL)的概念，其值為GI×攝入食物中實(shí)際可利用的碳水化合物的量(g)。GL>20為高GL食物，GL 10～20為中GL食物，GL<10為低GL食物[7]。

2 碳水化合物對(duì)惡性腫瘤的影響

2.1 簡單碳水化合物 果糖、蔗糖等簡單碳水化合物是人體獲取糖類的一大重要來源，其廣泛存在于各類含糖飲料(sugar-sweetened beverages，SSB)、果汁、蜂蜜和食品添加糖中。隨著人們生活水平的不斷提高，該類食品在日常飲食中的消耗也不斷增加，因此，分析簡單碳水化合物與惡性腫瘤的關(guān)系愈發(fā)重要。

簡單碳水化合物與前列腺癌的關(guān)聯(lián)性尚無定論。Makarem等[8]基于Framingham子代群體(即Framingham心臟研究參與者的成年子女及其配偶)的日常膳食數(shù)據(jù)進(jìn)行了一項(xiàng)關(guān)于糖類與肥胖相關(guān)癌癥關(guān)系的前瞻性研究，雖然未能證實(shí)果糖、蔗糖、SSB、甜食與肥胖相關(guān)癌癥之間存在緊密聯(lián)系，但卻發(fā)現(xiàn)特定含糖食物——果汁的高攝入量使前列腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加58%。2018年，Miles等[9]對(duì)一個(gè)包含22 720名男性的癌癥篩查樣本庫進(jìn)行調(diào)查后發(fā)現(xiàn)，SSB的攝入量與前列腺癌患病風(fēng)險(xiǎn)存在線性相關(guān)關(guān)系，而果汁和甜食則與之缺乏關(guān)聯(lián)。而來自Fan等[10]的一項(xiàng)meta分析卻得出簡單碳水化合物與前列腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)無顯著相關(guān)性的結(jié)論。上述研究結(jié)論的巨大差異可能涉及多個(gè)因素，包括研究所納入的群體存在差異，例如Framingham子代研究僅包含成年美國白人，而簡單碳水化合物對(duì)前列腺癌的影響可能在主食含糖量更高的亞洲人群中更為明顯；特定的簡單碳水化合物攝入量總體不高，例如Miles等[9]的研究對(duì)象中25%的人不飲用SSB，75%的人每周飲用量<5杯，較低飲用量的SSB或許難以導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生；此外，各大研究中普遍采用的食物頻率詢問法(FFQ)對(duì)含糖食品的計(jì)算可能存在疏漏，例如咖啡和茶飲中的添加糖難以衡量。

現(xiàn)有的研究結(jié)果表明，高果糖攝入或可通過誘導(dǎo)非酒精性脂肪性肝炎(non-alcohol steatohepatitis，NASH)的發(fā)生而增加肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。2017年，Mosca等[11]調(diào)查分析了271例非酒精性脂肪肝患者的日常果糖攝入量，發(fā)現(xiàn)相對(duì)于非NASH組，NASH組果糖攝入量增加,血尿酸水平升高，且果糖攝入量是NASH發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。此外，有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，高果糖、高脂肪、高膽固醇聯(lián)合低劑量四氯化碳(CCl4)飲食誘導(dǎo)的NASH小鼠模型出現(xiàn)迅速進(jìn)展的肝纖維化和HCC傾向[12]。由于NASH是HCC發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素之一，故有學(xué)者綜合分析認(rèn)為高果糖飲食可能增加NASH相關(guān)HCC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[13]。但關(guān)于果糖與HCC的流行病學(xué)研究罕見，因此這種關(guān)聯(lián)性有待進(jìn)一步的臨床數(shù)據(jù)驗(yàn)證。

早期的一些隊(duì)列研究結(jié)果認(rèn)為，SSB的攝入量和胰腺癌發(fā)病率呈正相關(guān)[14-15]。然而，隨著相關(guān)研究結(jié)果的不斷積累，這一結(jié)論或被推翻。2019年的一項(xiàng)meta分析顯示，SSB攝入量與胰腺癌的發(fā)生無明顯相關(guān)性[16]。Navarrete-Muoz等[17]回顧了歐洲癌癥與營養(yǎng)前瞻性研究項(xiàng)目(EPIC)中477 199名參與者的日常飲食數(shù)據(jù)和胰腺癌終點(diǎn)事件后得出了相同結(jié)論。值得注意的是，更加細(xì)致的分層分析結(jié)果表明，增加果汁和花蜜的攝入量能降低胰腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但這一現(xiàn)象或難以證明簡單碳水化合物對(duì)胰腺癌具有防治作用，因?yàn)榛诠突鄣母吖呛?，研究者將其納入分析范疇，但是其同樣富含可減少DNA氧化損傷和基因突變的抗氧化劑、礦物質(zhì)、纖維素、類黃酮和多酚類物質(zhì)，這些抗腫瘤活性物質(zhì)可能對(duì)研究結(jié)果有影響。

結(jié)直腸癌(colorectal cancer，CRC)的發(fā)生與過量攝入簡單碳水化合物密切相關(guān)。有學(xué)者分析了一項(xiàng)輔助化學(xué)治療(簡稱化療)試驗(yàn)中1 011例Ⅲ期結(jié)腸癌患者的SSB攝入情況，發(fā)現(xiàn)每天飲用超過2份SSB的患者結(jié)腸癌復(fù)發(fā)率和病死率顯著增高[18]。Grasgruber等[19]于2018年對(duì)由39個(gè)歐洲國家收集的觀察數(shù)據(jù)進(jìn)行了一項(xiàng)綜合研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，精制糖的攝入量與男性群體的CRC發(fā)生存在低度正相關(guān)關(guān)系，與女性群體存在中度正相關(guān)關(guān)系。2019年，Goncalves等[20]發(fā)現(xiàn)，敲除了腺瘤性息肉病(APC)基因的早期CRC模型小鼠經(jīng)長期喂食劑量為400 mL/d的25%高果糖玉米糖漿，在未發(fā)生肥胖癥的基礎(chǔ)上，結(jié)直腸腫瘤的數(shù)量雖無改變，但是腫瘤體積顯著增大，且惡性程度更高，這表明果糖可能是CRC發(fā)生、發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，該項(xiàng)結(jié)果發(fā)表于國際知名雜志Science。

由于人們很少直接進(jìn)食葡萄糖、果糖、蔗糖等簡單碳水化合物，所以相關(guān)研究常常圍繞富含簡單碳水化合物的SSB、甜品，以及精制糖展開。因此，由食物中其他組分造成的混雜偏倚常常難以避免；此外，不同研究對(duì)同一糖類食品攝入量的研究切點(diǎn)也不盡相同。這些或許都是相關(guān)研究結(jié)論不一的重要原因。

2.2 復(fù)合碳水化合物

2.2.1 膳食纖維 一項(xiàng)meta分析對(duì)過往40年來的185項(xiàng)觀察性研究和58項(xiàng)臨床試驗(yàn)進(jìn)行了回顧，其結(jié)果顯示每日進(jìn)食25～29 g的膳食纖維可降低CRC、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、食管癌和前列腺癌的發(fā)生率，膳食纖維日攝入量每增加8 g，惡性腫瘤的發(fā)生率可下降5%～27%[21]?？梢娚攀忱w維對(duì)預(yù)防多種惡性腫瘤都具有積極的作用。

迄今為止，大量流行病學(xué)研究證實(shí)膳食纖維對(duì)預(yù)防CRC具有積極作用。早在1987年，Burkitt就發(fā)現(xiàn)CRC在非洲農(nóng)村地區(qū)的發(fā)病率顯著低于西方發(fā)達(dá)地區(qū)，非洲農(nóng)村人群普遍有較高的膳食纖維攝入量，由此提出了膳食纖維可預(yù)防CRC的假說[22]。近來，Ma等[23]在對(duì)11項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究的meta分析中發(fā)現(xiàn)，近端和遠(yuǎn)端結(jié)腸癌的發(fā)生均與高膳食纖維攝入量呈負(fù)相關(guān)。Gianfredi等[24]就22項(xiàng)膳食纖維攝入量與直腸癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的研究進(jìn)行了meta分析，結(jié)果表明攝入膳食纖維可顯著降低直腸癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[效應(yīng)量(effect size，ES )= 0.77 (95%CI為0.66～0.89)]。

前列腺是雄激素依賴器官，大多數(shù)前列腺癌是雄激素依賴性的。研究顯示，膳食纖維可提高血液中性激素結(jié)合球蛋白水平，降低血液中睪酮和雌二醇水平，促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞的凋亡，抑制其黏附、遷移，故膳食纖維攝入可降低前列腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。盡管對(duì)發(fā)病機(jī)制的研究發(fā)現(xiàn)膳食纖維與前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)，但仍無法從流行病學(xué)證據(jù)中獲得絕對(duì)支持。例如，劉維帥等[25]的meta分析結(jié)果表明，膳食纖維攝入最高組比最低組的前列腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低了13%；亞組分析顯示，可溶性膳食纖維和不可溶性膳食纖維的攝入均與前列腺癌的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)；但谷類、水果，以及蔬菜類纖維的攝入與前列腺癌發(fā)生無明顯關(guān)聯(lián)。但Wang 等[26]基于27項(xiàng)流行病學(xué)研究的更大規(guī)模的meta分析卻顯示，膳食纖維與前列腺癌的發(fā)生缺乏關(guān)聯(lián)。

2016年，Chen等[27]對(duì)24項(xiàng)觀察性研究的meta分析結(jié)果表明，膳食纖維日攝入量每增加10 g，乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可降低4%。但是該meta分析納入的多為歐美地區(qū)的研究，歐美地區(qū)以外的研究較少。

膳食纖維對(duì)頭頸部腫瘤的發(fā)生、發(fā)展起到了較好的預(yù)防保護(hù)作用。如國際頭頸部腫瘤流行病學(xué)聯(lián)盟(INHANCE)組織的7項(xiàng)病例對(duì)照研究經(jīng)過匯總分析后顯示，高膳食纖維飲食模式與口咽癌和喉癌的發(fā)生呈顯著負(fù)相關(guān)[28]。同時(shí)，Kawakita 等[29]調(diào)查了一項(xiàng)癌癥篩查研究中101 700名受訪者的飲食信息，結(jié)果證明，攝入較多的總纖維、不溶性纖維和可溶性纖維均可顯著減少頭頸部腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

雖然，目前絕大多數(shù)的大規(guī)模人群調(diào)查研究都支持膳食纖維有助于防治腫瘤的觀點(diǎn)，但膳食纖維的攝入也不是多多益善，過量的膳食纖維也易造成營養(yǎng)不良，引起腸脹氣、消化不良、腹瀉等癥狀。因此，保證膳食纖維合理均衡的攝入尤為必要。

2.2.2 淀粉 淀粉是人類日常飲食中主食的最主要成分，營養(yǎng)學(xué)上可分為以下3類，即快消化淀粉(rapidly digestible starch，RDS)，指進(jìn)食后20 min內(nèi)快速消化吸收的部分；慢消化淀粉 (slowly digestible starch，SDS)，指進(jìn)食后20～120 min在小腸中被完全消化吸收但消化速度緩慢的淀粉；抗性淀粉(resistant starch，RS)，指進(jìn)食后120 min后仍不能被小腸消化吸收的淀粉[30]。近年來關(guān)于淀粉與腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的文獻(xiàn)少見，且基本以淀粉的上述消化特性為切點(diǎn)，圍繞消化道腫瘤展開。

2019年，Halvorsrud等[31]關(guān)于淀粉和口腔衛(wèi)生的系統(tǒng)綜述中的部分證據(jù)表明，總淀粉含量與口腔癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)缺乏關(guān)聯(lián)，SDS或能降低口腔癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

RS具有與膳食纖維相類似的體內(nèi)消化特性，一度被認(rèn)為是預(yù)防CRC發(fā)生的重要保護(hù)因素，但是支持這一論點(diǎn)的研究通常是以CRC風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的生物學(xué)標(biāo)志物水平的改變作為實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)，缺乏流行病學(xué)依據(jù)。癌癥預(yù)防計(jì)劃(CAPP2)研究是少見的前瞻性研究，但未能證實(shí)RS對(duì)遺傳性CRC的預(yù)防作用。該研究中有463例Lynch綜合征患者隨機(jī)接受RS治療，455例Lynch綜合征患者接受安慰劑治療，最終53例患者發(fā)展至原發(fā)性CRC，其中RS組27例，安慰劑組26例；在完成2年治療的患者中，按方案分析危險(xiǎn)比為1.09，發(fā)病危險(xiǎn)比為0.98，兩種治療策略的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[32]。

人們?cè)谌粘ｏ嬍持写罅窟M(jìn)食淀粉，從邏輯上單純分析總淀粉攝入量與腫瘤發(fā)生的關(guān)系似乎缺乏依據(jù)，然而淀粉攝入不足對(duì)相關(guān)惡性腫瘤發(fā)生的影響可能是一個(gè)值得探究的方向。

3 碳水化合物的GI和GL與惡性腫瘤的關(guān)系

GI和GL是反映碳水化合物對(duì)餐后血糖變化和胰島素分泌水平的綜合性指標(biāo)，近來相當(dāng)數(shù)量的流行病學(xué)研究證實(shí)，高GI和(或)GL碳水化合物飲食可能會(huì)使多種腫瘤的發(fā)病率增高。

部分研究結(jié)果表明，GI與CRC發(fā)生呈正相關(guān)，而GL與之的關(guān)聯(lián)性則難以明確。比如歐洲癌癥和營養(yǎng)前瞻性調(diào)查(EPIC)中的意大利隊(duì)列研究就指出，高GI和高GL膳食均可明顯增加結(jié)腸癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而高GL膳食可減少直腸癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[33]。此外，在中國人群中，Huang等[34]招募了1 944例CRC患者和2 027例年齡、性別與之匹配的對(duì)照組患者，分析飲食信息后發(fā)現(xiàn)，膳食GI與CRC風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，但無證據(jù)表明高GL膳食的攝入與CRC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。結(jié)論的差異性可能與不同地區(qū)飲食結(jié)構(gòu)的差異有關(guān)。

Mullie等[35]的一項(xiàng)meta分析結(jié)果表明，膳食GI和GL高值組相對(duì)于低值組，乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加了5%～6%。此后的研究則探究了膳食GI、GL對(duì)不同種類乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響。如Schlesinger等[36]的研究發(fā)現(xiàn)，GI、GL與乳腺癌的發(fā)生存在弱正相關(guān)關(guān)系，其考慮到乳腺癌的雌激素依賴性，對(duì)雌激素受體(estrogen receptor，ER)進(jìn)行了亞組分析，結(jié)果顯示，在ER(+)的受試者中，碳水化合物日攝入量每增加50 g，乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可增加11%，但在ER(-)的受試者中則未觀察到此現(xiàn)象，這提示GI、GL對(duì)乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的影響可能與激素水平相關(guān)。乳腺癌的預(yù)后取決于其分子分型，根據(jù)ER、孕激素受體(progesterone receptor，PR)和人類表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)表型的不同，可將乳腺癌分成三大類，即luminal A型 [ER(+)和(或)PR(+)，HER2(-)], HER2(+)型，以及TN型[ER(-)，PR(-)，HER2(-) ]。Guerrero等[37]于2019年據(jù)此進(jìn)行的一項(xiàng)病例對(duì)照研究的亞組分析結(jié)果表明，膳食GI值在上述3種不同類型乳腺癌中均是危險(xiǎn)因素：其中l(wèi)uminal A型OR=1.12(95%CI為 1.03～1.22)，HER2(+) 型OR=1.15(95%CI為1.02～1.30)，TN型OR=1.20(95%CI為1.03～1.39)；而GL與乳腺癌卻無明顯相關(guān)性。

也有部分學(xué)者研究了膳食GI和(或)GL與泌尿系腫瘤發(fā)生的關(guān)系。例如Xu等[38]的一項(xiàng)meta分析結(jié)果顯示，膳食GI與腎細(xì)胞癌發(fā)生呈正相關(guān)，而膳食GL則與腎細(xì)胞癌的發(fā)生無顯著相關(guān)性。2017年，Augustin等[39]對(duì)意大利地區(qū)同一家醫(yī)院的578例膀胱癌患者和608例急性非腫瘤性疾病患者進(jìn)行的病例對(duì)照研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高GL膳食組、高精制碳水化合物量攝入組和低蔬菜量攝入組的膀胱癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均增加。

綜合分析后不難發(fā)現(xiàn)，GI對(duì)惡性腫瘤的負(fù)面影響較GL更為明確，這或許提示了碳水化合物的自身生糖特性而非數(shù)量影響了惡性腫瘤的發(fā)生。但是囿于研究的樣本量，將GI理論應(yīng)用于惡性腫瘤的預(yù)防還缺乏足夠有效的臨床證據(jù)。

4 碳水化合物影響惡性腫瘤發(fā)生的機(jī)制

4.1 Warburg效應(yīng)與糖代謝 與正常細(xì)胞不同，腫瘤細(xì)胞在有氧情況下也不利用線粒體氧化磷酸化途徑產(chǎn)能，而是通過效率較低的糖酵解產(chǎn)能，最終促進(jìn)乳酸生成，這就是諾貝爾獎(jiǎng)得主Otto Warburg于1924年提出的“Warburg效應(yīng)”；后續(xù)研究不斷完善了該調(diào)控機(jī)制。Warburg效應(yīng)是一種適應(yīng)性變化，為腫瘤細(xì)胞的生長增殖提供了各種優(yōu)勢，如產(chǎn)生的部分中間代謝物質(zhì)是脂類、氨基酸等合成的前體，其具有以下作用：可支持腫瘤細(xì)胞的DNA復(fù)制、蛋白質(zhì)合成；有利于增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞在缺氧環(huán)境下的生存能力；可增加絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(Akt)活性,促進(jìn)癌基因K-Ras上調(diào)細(xì)胞膜葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1(GLUT1)的表達(dá)；還可造成腫瘤微環(huán)境的酸化，有利于血管內(nèi)皮的生長,便于腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和侵襲，并可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸。由此可見，在有氧條件下，糖酵解是腫瘤細(xì)胞在滿足自身能量代謝需求和快速增殖所需的分子骨架，以及在有利環(huán)境間取得平衡的最“經(jīng)濟(jì)”選擇。有氧條件下的糖酵解相對(duì)于氧化磷酸化反應(yīng)步驟更少，但細(xì)胞每攝取1分子葡萄糖僅能產(chǎn)生2分子ATP，因此是一種“快速低能”的能量代謝形式；為彌補(bǔ)糖酵解生成ATP的不足，腫瘤細(xì)胞通過加大葡萄糖的攝取量來保證充足的能量供應(yīng)，其攝取葡萄糖的量是正常分化細(xì)胞的10倍之多[40]。由此可見，基于腫瘤細(xì)胞Warburg效應(yīng)下的糖代謝特點(diǎn)，人們推測腫瘤細(xì)胞增殖速率與葡萄糖、蔗糖、淀粉等可利用碳水化合物的攝入量存在正相關(guān)關(guān)系，這是碳水化合物應(yīng)用于腫瘤防治的理論基礎(chǔ)。

4.2 高血糖和慢性炎癥 高碳水化合物飲食所致的長期高血糖刺激，可導(dǎo)致活性氧的形成和晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGE)的積累, AGE通過刺激特定受體激活核轉(zhuǎn)錄因子,與活性氧共同促進(jìn)炎癥反應(yīng),產(chǎn)生誘變作用并導(dǎo)致 DNA 損傷[41]；同時(shí)，血糖代謝失調(diào)會(huì)引起一系列的促炎因子產(chǎn)生，如IL-6、TNF-α和環(huán)氧合酶-2(COX-2)等，這些炎癥因子有利于腫瘤微環(huán)境的形成，導(dǎo)致免疫過度激活，促進(jìn)腫瘤發(fā)生、發(fā)展[42]?？偟膩碚f，高血糖導(dǎo)致的慢性炎癥狀態(tài)是腫瘤形成和進(jìn)展的關(guān)鍵因素之一。

4.3 胰島素-胰島素樣生長因子(IGF-1)軸改變 糖代謝紊亂狀態(tài)下的胰島素-IGF-1信號(hào)軸變化在惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中具有重要作用。長期攝入大量可利用碳水化合物，如蔗糖、淀粉等將導(dǎo)致人體處于高血糖狀態(tài)，繼而發(fā)生相對(duì)的高胰島素血癥。高水平胰島素可競爭性地降低IGF-1結(jié)合蛋白(IGF-BP)的水平，從而增高游離IGF-1水平，相應(yīng)地提升IGF-1的生物活性，IGF-1與IGF-1受體(IGF-1R)結(jié)合后，可激活I(lǐng)GF-1R所介導(dǎo)的下游信號(hào)通路：一是磷脂酰肌醇-3激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)信號(hào)通路，能夠促進(jìn)細(xì)胞分裂、增殖，抑制細(xì)胞凋亡；二是絲裂原活化蛋白激酶/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(MAPK/ERK)信號(hào)通路，主要誘導(dǎo)細(xì)胞分化[43]。即高水平胰島素可以通過IGF-1通路促進(jìn)細(xì)胞的有絲分裂，影響腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。

4.4 肥胖和性激素改變 果糖分解代謝不同于葡萄糖，代謝過程中無限速酶、無負(fù)反饋，消耗大量的ATP，產(chǎn)生大量的尿酸、丙糖等代謝中間產(chǎn)物，這些中間代謝產(chǎn)物是脂質(zhì)從頭合成的原料，可加重脂肪蓄積,導(dǎo)致肥胖發(fā)生[44]。而肥胖可以促進(jìn)癌癥發(fā)展，其機(jī)制包括性激素改變，胰島素抵抗，瘦素、促炎細(xì)胞因子、脂肪因子表達(dá)改變，低度慢性炎癥和氧化應(yīng)激，以及晝夜節(jié)律紊亂等多種因素，其中最重要的是肥胖所致的性激素紊亂。白色脂肪組織含有的芳香化酶P450水平較高，P450是雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素的重要限速酶，其表達(dá)增加可導(dǎo)致雌激素的過量高表達(dá)，從而負(fù)反饋性地抑制垂體促性腺激素的分泌，使睪丸分泌睪酮減少；另一方面，肥胖會(huì)加重胰島素抵抗，同時(shí)高胰島素血癥可降低肝合成蛋白質(zhì)的能力,如性激素結(jié)合蛋白水平下降,從而導(dǎo)致機(jī)體雌激素水平升高。這很好地解釋了肥胖與女性生殖系統(tǒng)腫瘤、男性前列腺癌等激素相關(guān)性腫瘤發(fā)生的關(guān)系[45]。

4.5 腸道保護(hù)作用 食用膳食纖維可減少膽汁重吸收，增強(qiáng)腸道蠕動(dòng)，提高糞便持水性，稀釋毒素和致癌物質(zhì)的濃度，并縮短其在腸道內(nèi)的滯留時(shí)間，促進(jìn)致癌物質(zhì)經(jīng)糞便排泄；也能調(diào)節(jié)腸道pH值，改善有益菌繁殖環(huán)境，維持腸道微生態(tài)穩(wěn)定；同時(shí)可以通過腸道菌群發(fā)酵作用產(chǎn)生短鏈脂肪酸如丁酸鹽等，從而抑制致病菌生長，保護(hù)腸黏膜屏障，調(diào)節(jié)免疫并抑制炎癥因子釋放，達(dá)到抑制腫瘤發(fā)生、發(fā)展的作用；可溶性膳食纖維還可延緩和抑制對(duì)糖類的消化吸收，改善末梢組織對(duì)胰島素的敏感性，降低餐后血糖水平；膳食纖維可很好地增加飽腹感，減少能量攝入，促進(jìn)脂肪氧化代謝而抑制脂肪儲(chǔ)存，從而控制體重，幫助減肥[46]。

5 總 結(jié)

碳水化合物與惡性腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的研究主要是病例對(duì)照研究和隊(duì)列研究，其結(jié)論往往難以明確因果關(guān)系。相較而言，膳食纖維攝入量與CRC間關(guān)聯(lián)性的證據(jù)最具說服力。世界癌癥研究基金會(huì)/美國癌癥研究所(WCRF/AICR)亦明確指出，膳食纖維對(duì)預(yù)防CRC有積極作用。碳水化合物對(duì)惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展的影響機(jī)制涉及Warburg效應(yīng)、高血糖和慢性炎癥、胰島素-IGF-1軸、肥胖和性激素改變，以及膳食纖維的特殊保護(hù)作用。綜合現(xiàn)有資料，一般認(rèn)為，膳食纖維的攝入與癌癥發(fā)生呈負(fù)相關(guān)，而簡單碳水化合物則可能增加癌癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。未來需要進(jìn)行更多的前瞻性隊(duì)列研究和隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，特別是針對(duì)CRC以外的惡性腫瘤或癌癥的三級(jí)預(yù)防研究。為使不同的研究具有可比性，各項(xiàng)研究應(yīng)制訂統(tǒng)一的設(shè)計(jì)方案，對(duì)不同類型碳水化合物的研究亦需保持一致性。值得注意的是，肥胖是上述各種惡性腫瘤公認(rèn)的危險(xiǎn)因素，因此在討論分析時(shí)有必要考慮肥胖對(duì)結(jié)果的影響。