章 穎 明 芳 章幼奕 張曉芳

慢加急性肝衰竭是在慢性肝病基礎(chǔ)上，由各種原因引起的肝功能急劇惡化，以黃疸、凝血功能障礙、肝性腦病、腹水等為主要臨床表現(xiàn)，預(yù)后較差，病死率為30%～60%[1-2]。血漿置換現(xiàn)已成為治療肝衰竭的重要手段[3]。準確評估肝衰竭患者疾病的嚴重程度，有助于預(yù)測病死率，指導(dǎo)選擇治療方案。本研究回顧性分析147例經(jīng)內(nèi)科綜合治療和血漿置換治療的慢加急性肝衰竭患者的臨床資料，探討血清標志物和臨床評分對患者預(yù)后的預(yù)測價值。

1 對象與方法

1.1 研究對象 收集2015年1月—2019年7月南通市第三人民醫(yī)院收治的慢加急性肝衰竭患者臨床資料，共有147例患者入院后經(jīng)過內(nèi)科綜合治療和血漿置換治療，其中男108例、女39例，年齡為(56.14±13.09)歲。入選患者資料完整且至少隨訪3個月，均符合2012和2018年版肝衰竭診治指南中的診斷標準[1-2]。排除標準：①合并其他系統(tǒng)(心臟、腦、肺等)原發(fā)嚴重疾??；②合并原發(fā)性肝癌等惡性腫瘤；③合并血液系統(tǒng)疾病；④妊娠；⑤肝移植術(shù)后；⑥資料缺失或失訪者。

1.2 治療方法 所有患者予保肝、降膽紅素、白蛋白(Alb)或血漿支持、營養(yǎng)支持、防治并發(fā)癥、人工肝血漿置換血支持等。人工肝血漿置換支持，首次治療予留置股靜脈單針雙腔導(dǎo)管，每次置換同血型新鮮冰凍血漿3 000 mL左右，每2～5 d 1次，治療次數(shù)2次以上，治療過程嚴密監(jiān)測患者的生命體征。

1.3 療效判斷標準 臨床好轉(zhuǎn)應(yīng)符合以下條件：①乏力、納差、腹脹、出血等臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，肝性腦病消失；②黃疸、腹水等體征明顯好轉(zhuǎn)；③肝功能指標明顯趨向正常水平[總膽紅素(TBil)<5倍正常上限，凝血酶原活動度(PTA)>40%或者INR<1.5)。臨床惡化應(yīng)符合以下情況之一：①乏力、納差、腹脹、出血等臨床癥狀和體征加重；②肝功能指標惡化；③新發(fā)并發(fā)癥和(或)肝外臟器功能衰竭，或原有并發(fā)癥加重[1-2]。根據(jù)患者治療后3個月的生存狀態(tài)，分為生存組和死亡組。

1.4 觀察指標 入院時(血漿置換前)檢測患者肝腎功能、電解質(zhì)、凝血功能、甲狀腺激素、血脂等實驗室指標，包括ALT、AST、Alb、TBil、血肌酐(sCr)、INR、血鈉、TSH、T4、FT4、T3、FT3、TG、高密度脂蛋白(HDL)、TC、低密度脂蛋白(LDL)、載脂蛋白A(apoA)、載脂蛋白B(apoB)等。根據(jù)公式分別計算出終末期肝病模型(MELD)、聯(lián)合血鈉的MELD(MELD-Na)評分。MELD評分=3.8×ln[TBil(mg/dL，1 mg/dL=17.1 μmol/L)] +11.2 ×ln (INR) +9.6×ln [sCr(mg/dL，1 mg/dL=88.4 mmol/L)]+6.4×病因(淤膽性或酒精性為0，其他為1)，結(jié)果按科學(xué)計數(shù)法取整數(shù)[4]。MELD-Na評分=MELD評分+1.59(135-血鈉)，血鈉取值范圍為120～135 mmol/L(<120 mmol/L記為120 mmol/L，>135 mmol/L記為135 mmol/L，120～135 mmol/L按實際數(shù)據(jù)計算)[5]。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 病因為乙型肝炎病毒感染110例、丙型肝炎病毒感染7例、酒精性12例、自身免疫性9例、隱源性9例。生存組71例，男53例、女18例，年齡為(53.62±14.02)歲；死亡組76例，男55例、女21例，年齡為(58.45±11.85)歲。兩組間年齡、性別構(gòu)成、AST、sCr、FT4的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P值均>0.05)；死亡組Alb、血鈉、TSH、T4、T3、TG、HDL、TC、LDL、apoA、apoB均顯著低于生存組(P<0.01或0.05)；死亡組FT3、TBil、INR、MELD評分、MELD-Na評分均顯著高于生存組(P<0.05或0.01)。見表1。

表1 147例肝衰竭患者中生存組和死亡組相關(guān)血清標志物和臨床評分的比較

2.2 各血清標志物和臨床評分預(yù)測慢加急性肝衰竭患者短期預(yù)后的效能分析 TSH、T4、T3、TG、HDL、apoA、MELD評分、TSH+T3、TG+apoA、TSH+T3+TG+apoA的AUC均>0.7～0.9。MELD-Na評分、TSH+T3+MELD-Na，TG+apoA+MELD-Na，TSH+T3+TG+apoA+MELD-Na的AUC均>0.9，預(yù)測效果更佳。見表2。

表2 甲狀腺激素、血脂水平、MELD-Na等ROC曲線結(jié)果

2.3 各血清標志物和臨床評分多因素logistic回歸分析 當TSH、T3、TG、apoA值越小，MELD、MELD-Na評分越高，慢加急性肝衰竭患者短期死亡風險越高(P<0.05或0.01)。見表3。

表3 甲狀腺激素、血脂水平、MELD-Na評分多因素logistic回歸分析

3 討 論

目前，慢加急性肝衰竭的治療措施主要包括內(nèi)科綜合治療、人工肝血漿置換支持治療和肝移植，但該病進展迅速，并發(fā)癥復(fù)雜多樣，總體預(yù)后不佳，病死率高，故早期準確地判斷和評估肝衰竭的病情和預(yù)后對臨床治療方案的選擇至關(guān)重要[6-7]。

甲狀腺激素與肝臟密切相關(guān)，肝臟在甲狀腺激素代謝中起以下重要作用。①參與T4的脫碘反應(yīng)。約80%～90%的T3是由T4經(jīng)脫碘作用生成，肝細胞微粒體存在兩種脫碘酶，即外環(huán)5’-脫碘酶和內(nèi)環(huán)5’-脫碘酶，前者作用于T4使其轉(zhuǎn)化為有生物活性的T3，后者作用于T4使其轉(zhuǎn)化為無生物學(xué)活性的γT3[8-9]；肝功能受損時可出現(xiàn)低T3和高γT3情況。丁蕊等[10]研究發(fā)現(xiàn)，低T3綜合征為慢加急性肝衰竭患者短期病死的重要預(yù)測因素。本研究結(jié)果顯示，肝衰竭死亡組血清T3顯著低于生存組，ROC曲線分析提示T3的AUC為0.772，其臨界值為1.082 nmol/L，相應(yīng)靈敏度為0.875，特異度為0.587，具有較好的預(yù)測價值；多因素回歸分析提示,其為肝衰竭患者短期預(yù)后的預(yù)測因子，T3值低，提示預(yù)后不佳。②合成甲狀腺激素合成蛋白。肝臟為T4、T3、γT3提供3種蛋白載體, 即甲狀腺素結(jié)合球蛋白(TBG)、甲狀腺素結(jié)合前白蛋白(TBPA)和Alb，肝功能受損時可出現(xiàn)FT3、FT4水平升高。金宏慧等[11]研究結(jié)果表明，肝衰竭MELD評分與FT3、FT4呈正相關(guān)。本研究結(jié)果顯示，肝衰竭死亡組FT3水平高于生存組，但AUC<0.7，臨床應(yīng)用價值不高。③結(jié)合與水解T3、T4，形成甲狀腺激素的腸肝循環(huán)，構(gòu)成血漿甲狀腺激素可變總量的一部分。肝衰竭時下丘腦-垂體-甲狀腺軸功能調(diào)節(jié)障礙[12]，TSH水平是監(jiān)測下丘腦-垂體-甲狀腺功能的一項敏感指標，有研究[13-14]認為，TSH為肝衰竭預(yù)后的保護因素。本研究結(jié)果顯示，肝衰竭死亡組TSH水平顯著低于生存組，ROC曲線分析提示TSH的AUC為0.754，臨界值為0.520 mU/L，靈敏度為0.821，特異度為0.609;多因素回歸分析提示,TSH是肝衰竭患者短期預(yù)后的預(yù)測因子，TSH水平低，提示預(yù)后不佳;TSH聯(lián)合T3預(yù)測價值更高，ROC曲線的AUC為0.798。

肝臟是人體脂類合成和代謝的主要場所，血漿中TG來源主要有兩種，外源性TG來源于食物攝??；內(nèi)源性TG的主要合成部位在肝臟。肝臟亦是氧化TG的重要器官。肝衰竭時食欲減退，肝臟合成TG減少，TG氧化受抑制，有研究[15]發(fā)現(xiàn)，重癥肝炎時TG水平較正常對照組下降了43%。體內(nèi)70%～80%的膽固醇由肝臟合成，同時肝臟也是膽固醇轉(zhuǎn)化和代謝的場所。蔣彬等[16]研究結(jié)果表明，膽固醇水平與肝衰竭患者的預(yù)后密切相關(guān)，膽固醇水平越低，患者預(yù)后越差。約90%的HDL由肝臟合成，HDL含有能夠激活卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(LCAT)的apoA1；apoA1是apoA中含量最多的一種，主要功能是促進膽固醇酯化和HDL的成熟，參與膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運[17]。多因素回歸分析提示，apoA、TG均為肝衰竭短期預(yù)后的預(yù)測因子，apoA、TG水平低，提示預(yù)后不佳。TG聯(lián)合apoA的AUC為0.824，臨床預(yù)測價值均較高。

MELD評分是根據(jù)患者TBil、sCr、INR和肝病病因計算出的評分，能很好地反映患者肝病嚴重程度，可對終末期肝病短期、中期病死率進行有效的預(yù)測[18-19]。MELD-Na評分是在MELD評分基礎(chǔ)上結(jié)合血鈉得出的評分系統(tǒng)。李磊等[20]研究結(jié)果表明，MELD-Na評分可用于判斷肝衰竭患者短期預(yù)后，其分值越高，提示預(yù)后不佳。本研究發(fā)現(xiàn)肝衰竭死亡組MELD-Na評分顯著高于生存組，MELD-Na評分的AUC為0.904，臨界值為27.780分，靈敏度為0.836，特異度為0.847;多因素回歸分析提示其為影響肝衰竭患者短期預(yù)后的影響因素。多種甲狀腺激素、血脂分析、MELD-Na評分聯(lián)合應(yīng)用預(yù)測價值更高。

綜上所述，甲狀腺激素、血脂水平、MELD-Na評分與慢加急性肝衰竭短期預(yù)后密切相關(guān)，TSH、T3、TG、apoA水平越低，MELD-Na評分越高，提示慢加急性肝衰竭預(yù)后不佳。上述幾種甲狀腺激素、血脂水平、MELD-Na評分可作為監(jiān)測肝臟損害程度和評價預(yù)后的有效指標。