邱郁薇 徐美英

天然阿片類或人工合成阿片類藥物用于治療疼痛已有數(shù)千年歷史，改善了無數(shù)患者(包括嚴(yán)重術(shù)后疼痛和癌癥晚期疼痛的患者)的生活質(zhì)量。在歐美國家，阿片類藥物處方的不恰當(dāng)開具、口服阿片類藥物的濫用導(dǎo)致發(fā)生一定程度的“阿片類危機”；而“阿片類危機”影響了麻醉臨床實踐和理念，使阿片類藥物鎮(zhèn)痛的主導(dǎo)地位受到質(zhì)疑。2019年4月，Lancet刊登術(shù)后疼痛管理與阿片類用藥?？?，分別對術(shù)后不恰當(dāng)開具阿片類藥物處方、濫用阿片類藥物引起的藥物耐受和疼痛超敏等問題進(jìn)行了探討[1]。研究[2]發(fā)現(xiàn)，術(shù)后急性疼痛控制不佳是慢性疼痛發(fā)生的獨立危險因素，單純增加阿片類藥物用量無益于解決這一問題。此外，由于呼吸抑制、術(shù)后惡心嘔吐、頭暈、鎮(zhèn)靜等阿片類藥物的不良反應(yīng)嚴(yán)重影響了患者術(shù)后快速康復(fù)，多模式鎮(zhèn)痛是減少阿片類藥物不良反應(yīng)發(fā)生和避免長期依賴的關(guān)鍵。因此，圍術(shù)期阿片類藥物節(jié)儉的概念在近幾年逐漸被推廣[3-4]。

阿片類藥物節(jié)儉策略，即圍術(shù)期聯(lián)合神經(jīng)阻滯等多模式鎮(zhèn)痛技術(shù)和藥物、在最短時間內(nèi)使用最低劑量的阿片類藥物的策略。無阿片麻醉(opioid-free anesthesia，OFA)是阿片類藥物節(jié)儉策略的終極形式，可完全避免阿片類藥物產(chǎn)生的不良反應(yīng)。OFA早期多應(yīng)用于存在阿片類藥物使用風(fēng)險的特定患者(如嚴(yán)重術(shù)后惡心嘔吐、肌營養(yǎng)不良、病態(tài)肥胖和戒毒治療的患者)，其成功實施依賴于區(qū)域阻滯或局部阻滯、復(fù)合使用NSAID或其他鎮(zhèn)痛藥物(如氯胺酮)等[5]。盡管OFA在一些小型手術(shù)或體表手術(shù)中得以實施，但其對術(shù)后疼痛作用的結(jié)論并不一致。有研究[5]結(jié)果表明，行OFA的患者術(shù)后疼痛并未減輕，且非阿片類藥物大劑量復(fù)合使用導(dǎo)致其他不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險更大；因此，目前的共識僅推薦OFA用于中、小型手術(shù)，在大型手術(shù)中并不建議使用。

胸外科手術(shù)是技術(shù)難度較大、風(fēng)險較高的?？剖中g(shù)之一。近10年來，胸腔鏡輔助或機器人輔助微創(chuàng)胸外科手術(shù)得到迅猛發(fā)展，加速康復(fù)外科(enhanced recovery after surgery，ERAS)的快通道麻醉成為胸外科手術(shù)麻醉的重點。盡管微創(chuàng)胸外科手術(shù)顯著減少了手術(shù)創(chuàng)傷，但術(shù)后中重度疼痛的發(fā)生率仍為20%～30%。胸腔鏡手術(shù)的操作對切口周圍組織的壓迫和肋間神經(jīng)的損傷，導(dǎo)致患者術(shù)后仍可能發(fā)生嚴(yán)重的急性疼痛。傳統(tǒng)麻醉常采用給予中、大劑量阿片類藥物進(jìn)行術(shù)后鎮(zhèn)痛的方式，患者術(shù)后惡心嘔吐、頭暈、呼吸抑制等不良反應(yīng)發(fā)生率較高，不利于其術(shù)后早期進(jìn)食和下床活動，且增加阿片類藥物成癮和呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險。因此，阿片類藥物節(jié)儉策略在微創(chuàng)胸腔鏡手術(shù)中具有一定的應(yīng)用前景。

阿片類藥物節(jié)儉策略在微創(chuàng)胸外科領(lǐng)域的應(yīng)用，主要是在術(shù)中丙泊酚-瑞芬太尼復(fù)合麻醉的基礎(chǔ)上，聯(lián)合局部阻滯；圍術(shù)期聯(lián)合使用右美托咪定、地塞米松、NSAID等藥物；術(shù)后給予小劑量阿片類藥物鎮(zhèn)痛等。

1 丙泊酚-瑞芬太尼雙靶控全憑靜脈麻醉

胸外科手術(shù)中常使用單肺通氣進(jìn)行肺隔離，氣道的間斷開放可能導(dǎo)致吸入麻醉藥物的泄漏；全憑靜脈麻醉更易控制麻醉深度，且術(shù)后惡心嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生率較低。與丙泊酚類似，瑞芬太尼是一種超強效阿片類藥物，其區(qū)別于其他麻醉鎮(zhèn)痛藥物的特點如下。①起效快：瑞芬太尼為短效藥物，單次給藥起效快。②可控性好：在所有阿片類藥物中，瑞芬太尼的持續(xù)輸注半衰期最短且最穩(wěn)定，僅為3～5 min，故適合采用靶控輸注或持續(xù)輸注的給藥方式。③協(xié)同作用：瑞芬太尼與中樞性抑制藥物具有協(xié)同作用，可減少鎮(zhèn)靜、催眠藥物的用量。④消除快：瑞芬太尼在體內(nèi)的代謝方式特殊，因其化學(xué)結(jié)構(gòu)中含有酯鍵，主要被血液和組織中非特異性酯酶代謝，代謝過程與患者的年齡、肝腎功能等無關(guān)[6]。瑞芬太尼與丙泊酚的雙靶控形式可很好地控制麻醉深度，減少術(shù)中傷害性刺激的產(chǎn)生。

瑞芬太尼主要作用于μ受體，與μ1受體的親和力較強，因而具有鎮(zhèn)痛、減慢心率和鎮(zhèn)靜的作用；瑞芬太尼與μ2受體的親和力較弱，故呼吸抑制、欣快感、術(shù)后惡心嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生較少。瑞芬太尼具有起效快、代謝迅速的優(yōu)點，適用于ERAS和快通道麻醉[6]。此外，使用瑞芬太尼較少發(fā)生尿潴留、皮膚瘙癢等阿片類藥物的不良反應(yīng)，且不良反應(yīng)程度輕。

需要注意的是，術(shù)中使用大劑量瑞芬太尼的患者可能會產(chǎn)生痛覺過敏。臨床相關(guān)的瑞芬太尼濃度可以快速、持久地增強N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體系統(tǒng)應(yīng)答，使脊髓背角神經(jīng)元去極化，最終誘發(fā)痛覺過敏；傷害性刺激引起的痛覺過敏與藥物誘導(dǎo)的痛覺過敏并存的患者可在術(shù)后早期對疼痛產(chǎn)生高敏感性[7-8]。瑞芬太尼誘發(fā)的痛覺過敏呈劑量依賴性，瑞芬太尼輸注速率>0.1 μg/(kg·min)可增加痛覺過敏的發(fā)生。Comelon等[8]的一項隨機、雙盲、安慰劑對照、交叉研究結(jié)果顯示，結(jié)束瑞芬太尼輸注時逐漸減停藥或許能預(yù)防痛覺過敏的發(fā)生。聯(lián)合神經(jīng)阻滯或NSAID藥物的多模式鎮(zhèn)痛也可減少對阿片類藥物的依賴。

在上海市胸科醫(yī)院開展的阿片類藥物節(jié)儉策略相關(guān)研究中，麻醉誘導(dǎo)通常采用靶控輸注丙泊酚3～4 μg/mL+瑞芬太尼3～4 ng/mL，術(shù)中根據(jù)腦電雙頻指數(shù)和手術(shù)體積描記指數(shù)(surgical pleth index，SPI)等調(diào)整丙泊酚和瑞芬太尼的輸注速率，手術(shù)全程不使用舒芬太尼。SPI是通過美國通用公司麻醉機氧飽和探頭監(jiān)測得到的一種臨床數(shù)據(jù)，計算公式為SPI=100-(0.3×標(biāo)準(zhǔn)心臟搏動間期+0.7×容積描記的脈搏波幅)。SPI可用于監(jiān)測術(shù)中傷害性刺激的強度，指導(dǎo)術(shù)中鎮(zhèn)痛藥物的使用。成人麻醉中SPI范圍為20～50時，可維持良好的機體傷害-抗傷害平衡。此外，狀態(tài)熵、鎮(zhèn)痛與傷害性刺激指數(shù)等也可指導(dǎo)術(shù)中對傷害性刺激的監(jiān)測和調(diào)整[9]。

2 局部阻滯

胸外科手術(shù)常產(chǎn)生強烈的傷害性刺激，為減少下行傷害性刺激向中樞傳遞，目前常用的胸部區(qū)域阻滯鎮(zhèn)痛技術(shù)主要包括胸段硬膜外阻滯、胸椎旁神經(jīng)阻滯(thoracic paravertebral block, TPVB)、前鋸肌平面阻滯(serratus anterior plane block, SAPB)、肋間神經(jīng)阻滯和局部切口浸潤等。

2.1 硬膜外阻滯 硬膜外阻滯是開胸手術(shù)的“金標(biāo)準(zhǔn)”，曾廣泛應(yīng)用于胸外科手術(shù)中，術(shù)中和術(shù)后鎮(zhèn)痛效果確切，可顯著減少阿片類藥物的用量。硬膜外阻滯存在一些禁忌證，操作難度較大，一旦發(fā)生椎管內(nèi)并發(fā)癥則后果嚴(yán)重，術(shù)中使用局部麻醉藥物時低血壓發(fā)生率增高，雙側(cè)阻滯會影響患者術(shù)后早期下床活動等?；谏鲜鲈颍材ね庾铚?yīng)用于胸腔鏡手術(shù)時，對患者臨床預(yù)后有無益處仍存在爭議。

2.2 TPVB TPVB近年來在胸腔鏡手術(shù)中得以廣泛應(yīng)用。采用解剖定位或于超聲引導(dǎo)下行TPVB占上海市胸科醫(yī)院麻醉科所有全身麻醉的35%～45%，是使用率最高的局部阻滯方式。TPVB是將局部麻醉藥物單點或多點注射至胸椎旁間隙，阻滯注射部位同側(cè)鄰近多個節(jié)段的軀體和交感神經(jīng)，達(dá)到鎮(zhèn)痛效果。有研究[10]結(jié)果表明，TPVB與硬膜外阻滯鎮(zhèn)痛效果的差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但TPVB的并發(fā)癥發(fā)生率更低，且血流動力學(xué)更平穩(wěn)。TPVB不僅可阻斷傷害性刺激向中樞傳導(dǎo)，抑制鄰近的交感神經(jīng)，也可顯著減少圍術(shù)期應(yīng)激引起的血流動力學(xué)紊亂。與單純?nèi)砺樽硐啾?，完善的TPVB可顯著減少芬太尼或舒芬太尼、瑞芬太尼的用量，減少手術(shù)造成的傷害性刺激[11]。

2.3 SAPB 自2013年Blanco等首次提出SAPB以來，多項研究[12-15]結(jié)果表明，采用超聲引導(dǎo)下SAPB的多模式鎮(zhèn)痛可為行開胸和胸腔鏡手術(shù)的患者提供有效的術(shù)后鎮(zhèn)痛，并可減少阿片類藥物的用量。局部麻醉藥被注入前鋸肌間隙后，肋間神經(jīng)和胸長神經(jīng)的平均阻滯持續(xù)時間分別為752和778 min[15]。Blanco等[15]繪制了4名志愿者行雙側(cè)SAPB后的皮膚阻滯區(qū)域圖，阻滯部位位于腋中線第5肋間。盡管存在個體差異，SAPB的皮膚區(qū)域阻滯范圍仍可覆蓋以下節(jié)段：前胸壁為T2至T6，側(cè)胸壁為T2至T8，后胸壁為T2至T9。上海市胸科醫(yī)院自2017年初開始將SAPB應(yīng)用于胸腔鏡手術(shù)，其具有操作方便、效果確切、對生理功能影響小的優(yōu)點，是胸腔鏡手術(shù)后可選擇的局部鎮(zhèn)痛方法，可用于高齡、心肺功能嚴(yán)重異常、凝血功能異常、病理性肥胖、難以耐受椎管內(nèi)麻醉或全身麻醉的患者。于腋中線水平第5肋間單點注射0.5%羅哌卡因40 mL可有效緩解術(shù)后疼痛。

2.4 肋間神經(jīng)阻滯 肋間神經(jīng)阻滯可安全有效地應(yīng)用于胸腔鏡手術(shù)。上海市胸科醫(yī)院采用的術(shù)中肋間神經(jīng)阻滯由外科醫(yī)師于胸腔鏡直視下進(jìn)行。手術(shù)即將結(jié)束前，外科醫(yī)師在第4至8肋間注射0.375%羅哌卡因(每個肋間隙注射5 mL)，可顯著緩解術(shù)后急性疼痛，減少術(shù)后阿片類藥物補救性鎮(zhèn)痛。

此外，豎脊肌阻滯、局部切口浸潤等也可緩解胸外科微創(chuàng)手術(shù)后患者的疼痛。

3 輔助藥物和技術(shù)

阿片類藥物和非阿片類藥物或其他輔助技術(shù)聯(lián)合使用，可協(xié)同調(diào)節(jié)中樞和外周的疼痛傳導(dǎo)通路，從而增強鎮(zhèn)痛效果，減少阿片類藥物的使用需求和阿片類藥物相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生。右美托咪定、利多卡因、氯胺酮、環(huán)氧合酶(COX)-2抑制劑等是胸腔鏡手術(shù)常用的非阿片類輔助藥物，可減少圍術(shù)期阿片類藥物的用量。

3.1 NSAID和COX-2抑制劑 阿片類藥物緩解術(shù)后靜息痛的效果良好，但緩解運動痛的效果不佳，如加大劑量會則導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生。相比之下，NSAID和COX-2抑制劑在緩解運動痛方面均有較好的效果[16]。與傳統(tǒng)的NSAID相比，選擇性COX-2抑制劑對血小板聚集幾乎無影響。一項前瞻性隨機、雙盲、安慰劑對照研究[17]結(jié)果顯示，在非ERAS或部分ERAS方案中使用選擇性COX-2抑制劑(伐地考昔40 mg)，可使患者的阿片類藥物用量減少約30%。塞來昔布可顯著緩解開胸手術(shù)后急性疼痛，減少阿片類藥物的用量[16]。

3.2 右美托咪定 右美托咪定常用于手術(shù)患者圍麻醉期鎮(zhèn)靜，右美托咪定還具有中樞抗傷害作用(可能通過刺激位于脊髓背角和藍(lán)斑的α2腎上腺素受體介導(dǎo))，是一種具有較大應(yīng)用前景的輔助鎮(zhèn)痛藥物。2016年的一篇綜述總結(jié)分析了7項隨機對照試驗(共納入492例患者)，結(jié)果表明，右美托咪定[0.5～1.0 μg/kg單次靜脈注射和(或)術(shù)中持續(xù)靜脈輸注]可使術(shù)后最初3 h和術(shù)后24 h內(nèi)的阿片類藥物用量減少約25%或以上[18]。

3.3 氯胺酮 氯胺酮是一種NMDA受體拮抗劑，常用于治療慢性疼痛、神經(jīng)病理性疼痛和手術(shù)后疼痛。有證據(jù)表明，氯胺酮可通過與μ受體和δ受體的相互作用發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。Riddell等[19]對220項隨機對照試驗分析的結(jié)果顯示，術(shù)后靜脈注射小劑量氯胺酮可減少20%的阿片類藥物用量。

3.4 利多卡因 利多卡因通常用于神經(jīng)干和周圍神經(jīng)阻滯，靜脈給藥時具有輔助鎮(zhèn)痛作用[20]。靜脈注射利多卡因的鎮(zhèn)痛機制比較復(fù)雜，除了對鈉通道有作用外，其對不同受體和痛覺傳導(dǎo)通路也具有直接或間接的作用，還具有抗炎作用。2015年的一篇Cochrane綜述匯總了45項隨機對照試驗(共納入2 802例患者)，結(jié)果顯示，單次靜脈注射利多卡因(100 mg或1～3 mg/kg)后，再靜脈持續(xù)輸注利多卡因[1～5 mg/(kg·h)或2～4 mg/min]可顯著降低手術(shù)后1～4 h和24 h的疼痛VAS評分，并減少圍術(shù)期阿片類藥物的用量；靜脈注射利多卡因?qū)πg(shù)后48 h的疼痛VAS評分無明顯影響；亞組分析發(fā)現(xiàn)，利多卡因的鎮(zhèn)痛效果和對阿片類藥物的節(jié)儉作用在行腹腔鏡或開腹手術(shù)的患者中最為明顯[21]。

3.5 經(jīng)皮穴位電刺激 除上述藥物外，經(jīng)皮穴位電刺激可促進(jìn)機體內(nèi)源性阿片肽釋放，發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，用于全身麻醉時可產(chǎn)生阿片類藥物的節(jié)儉作用。手術(shù)全程經(jīng)皮穴位電刺激或于麻醉誘導(dǎo)前經(jīng)皮穴位電刺激心俞-肺俞-內(nèi)關(guān)-合谷穴30 min，對行胸腔鏡肺葉切除術(shù)的患者術(shù)中使用阿片類藥物均有明顯的節(jié)儉作用，其中手術(shù)全程經(jīng)皮穴位電刺激的效果更為明顯，術(shù)中阿片類藥物的節(jié)儉程度為41%[22]。改變刺激頻率發(fā)現(xiàn)，以復(fù)合2/100 Hz經(jīng)皮電刺激列缺-曲池-內(nèi)關(guān)-合谷穴對行胸腔鏡肺葉切除術(shù)的患者術(shù)中使用阿片類藥物有明顯的節(jié)儉作用，而單獨給予2或100 Hz刺激相同穴位無此阿片類藥物的節(jié)儉作用[23]。改變刺激穴位發(fā)現(xiàn)，經(jīng)皮電刺激列缺-曲池-內(nèi)關(guān)-合谷穴或心俞-肺俞-內(nèi)關(guān)-合谷穴，對行胸腔鏡肺葉切除術(shù)的患者術(shù)中使用阿片類藥物產(chǎn)生的節(jié)儉作用無顯著差異[24]。

4 阿片類藥物節(jié)儉策略在胸外科ERAS項目中的作用

上海市胸科醫(yī)院麻醉科自2019年起大力推進(jìn)阿片類藥物節(jié)儉策略在胸腔鏡手術(shù)ERAS項目中的應(yīng)用，制訂了阿片類藥物節(jié)儉策略的相關(guān)臨床路徑。胸腔鏡手術(shù)麻醉誘導(dǎo)前經(jīng)靜脈注射右美托咪定0.5～1.0 μg/kg，麻醉誘導(dǎo)和維持均采用丙泊酚聯(lián)合瑞芬太尼雙靶控輸注的模式。術(shù)前于超聲引導(dǎo)下行TPVB，阻滯完善后，術(shù)中根據(jù)SPI調(diào)整瑞芬太尼輸注速率。手術(shù)結(jié)束關(guān)胸前，手術(shù)醫(yī)師于胸腔鏡直視下以0.375%羅哌卡因行T4至T8肋間神經(jīng)阻滯，并單次靜脈注射COX-2抑制劑，手術(shù)全程不使用舒芬太尼。術(shù)后給予小劑量阿片類藥物(舒芬太尼0.8～1.0 μg/kg經(jīng)靜脈鎮(zhèn)痛泵輸注，48 h內(nèi)輸注完畢)鎮(zhèn)痛，聯(lián)合COX-2抑制劑單次靜脈注射。由于麻醉和鎮(zhèn)痛策略的改變，阿片類藥物節(jié)儉策略組患者術(shù)后24 h運動時疼痛VAS評分<4分，術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生率為17.4%，低于臨床常規(guī)處理組(不使用阿片類藥物節(jié)儉策略，使用或不使用神經(jīng)阻滯，術(shù)中舒芬太尼用量約1.0 μg/kg)的50%；患者術(shù)后第1天下床活動率為100%，術(shù)后當(dāng)天進(jìn)食率為71.4%，顯著加快了行胸腔鏡手術(shù)患者的術(shù)后恢復(fù)?；颊咝g(shù)后48 h出院率>87.2%，術(shù)后24 h出院率升至30.9%。與阿片類藥物節(jié)儉策略相關(guān)的臨床研究數(shù)據(jù)尚在總結(jié)階段。

綜上所述，阿片類藥物節(jié)儉策略在微創(chuàng)胸外科領(lǐng)域的應(yīng)用(即聯(lián)合應(yīng)用神經(jīng)阻滯、短效麻醉藥物和輔助性鎮(zhèn)痛藥物或技術(shù))，可減少阿片類藥物在圍術(shù)期的使用，減少相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生，促進(jìn)胸腔鏡手術(shù)患者的術(shù)后恢復(fù)。未來亟需針對阿片類藥物節(jié)儉策略對患者短期和長期預(yù)后的影響做進(jìn)一步的研究分析。