陳晨 葉健 施佳麗

摘 要 目的：探討腦卒中后血管性癡呆（VaD）的危險因素，為預防腦卒中后VaD的發(fā)生提供科學依據(jù)。方法：本研究為病例對照研究，選取2011年1月至2019年1月收治的142例腦卒中后VaD患者，并按性別、年齡為匹配條件，選取142例腦卒中后未出現(xiàn)VaD的患者進行1∶1配對。142對病例中，男性68對，女性74對，平均年齡（82.99±8.71）歲，其中<80歲41對，≥80歲101對。采用多因素條件logistic回歸分析包括合并疾病、生化指標、吸煙史、教育水平等因素與VaD的關系。結果：VaD的發(fā)病與下列4種因素關系密切：冠心?。∣R=2.370，95%CI：1.114～5.042）；糖尿病（OR=2.841，95%CI：1.292～6.247）；高尿酸血癥（OR=2.447，95%CI：1.025～5.840），貧血（OR=2.190，95%CI：1.277～3.757）。結論：腦卒中后應積極防治冠心病，控制血糖，防止血尿酸過高或過低，糾正貧血以降低腦卒中后VaD的發(fā)病率。

關鍵詞 血管性癡呆；危險因素；配對病例對照研究

中圖分類號：R743.3 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2021）24-0016-04

Matched case-control study of risk factors of vascular dementia after stroke in Putuo District of Shanghai

CHEN Chen1， YE Jian1， SHI Jiali2

（1.Department of Cardiology of Putuo Hospital Affiliated to Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 200062， China； 2. General Practice Department of Xinjiangwancheng Community Health Service Center， Yangpu District， Shanghai 200438， China）

ABSTRACT Objective： To explore the risk factors of vascular dementia（VD） after stroke， so as to provide scientific basis for the prevention of VD after stroke. Methods： This study was a case-control study， and 142 post-stroke VD patients who were admitted from January 2011 to January 2019 were selected， and according to gender and age as matching conditions， 142 patients who did not develop VD after stroke were selected for 1：1 matching. Among 142 cases， there were 68 males and 74 females， with an average age of （82.99±8.71） years， among them， 41 pairs were < 80 years old and 101 pairs were ≥ 80 years old. Multivariate conditional logistic regression analysis was used to analyze the relationship between VD and combined diseases， biochemical indexes， smoking history， education level and other factors. Results： The incidence of VD is closely related to the following four factors： coronary heart disease（OR=2.370， 95%CI： 1.114～5.042）； diabetes（OR=2.841， 95%CI： 1.292～6.247）； hyperuricemia（OR=2.447）， 95%CI： 1.025～5.840）， anemia （OR=2.190， 95%CI： 1.277～3.757）. Conclusion： After stroke， it is necessary to actively prevent and treat coronary heart disease， control blood sugar， prevent excessive or low blood uric acid， and correct anemia to reduce the incidence of VD after stroke.

KEY WORDS vascular dementia； risk factor；matched case-control study

血管性癡呆（vascular dementia，VaD）是僅次于阿爾茲海默病的常見癡呆類型，在65歲以上老年人群中VaD的患病率為1.5%，并呈上升趨勢[1]。目前，尚無針對VaD病理的藥物應用于臨床，因此重視VaD的早期預防具有重要的臨床意義。VaD的發(fā)生與腦血管病變有關，既往研究認為高齡、低教育水平、高血壓、糖尿病、房顫、高脂血癥、吸煙、高同型半胱氨酸、胰島素抵抗等是影響VaD的重要危險因素[2]。目前，對部分危險因素已達成共識，但也有部分影響因素（如高尿酸血癥）的研究出現(xiàn)了截然相反的研究結果。為進一步探討本地區(qū)腦卒中后VaD發(fā)生的危險因素，加強VaD的預防，本文對142例腦卒中后未出現(xiàn)VaD的患者和142例腦卒中后VaD患者進行了研究，現(xiàn)報道如下。

1.1 一般資料

選取2011年1月至2019年1月上海中醫(yī)藥大學附屬普陀醫(yī)院腦卒中后診斷為VaD的病例142例，均符合《2019年中國血管性認知障礙診治指南》[3]標準，存在認知損害、腦卒中病史，明確腦卒中在認知損害中占主導地位。排除：（1）阿爾茲海默病、帕金森病、原發(fā)性神經系統(tǒng)疾?。ㄈ缍喟l(fā)性硬化、腦炎等）；（2）神經影像學檢查中缺乏血管性損傷病變；（3）其他可解釋認知損害的疾病如腦腫瘤、抑郁癥、中毒，以及明顯影響認知功能的系統(tǒng)性疾病及代謝異常等。并根據(jù)性別和年齡按1∶1配對選取上海中醫(yī)藥大學附屬普陀醫(yī)院142例腦梗死后無VaD的病例。本研究中男性68對（47.89%），女性74對（52.11%），年齡48～100歲，平均年齡（82.99±8.71）歲，其中<80歲41對，≥80歲101對。

1.2 方法

檢索醫(yī)院電子病例系統(tǒng)，對符合條件的患者進行臨床資料采集。納入的危險因素包括：是否合并冠心病、糖尿病、高血壓、房顫、貧血、心功能不全（NYHA分級II級及以上）、腎功能不全（血肌酐升高）、肝功能受損（丙氨酸轉氨酶或天冬氨酸轉氨酶升高）、空腹血糖升高、糖化血紅蛋白升高、總膽固醇升高、三酰甘油升高、低密度脂蛋白升高、高密度脂蛋白降低、血清脂蛋白α升高、高尿酸血癥、高同型半胱氨酸血癥、C反應蛋白（CRP）升高、B型利鈉肽（BNP）升高、射血分數(shù)EF降低（<50%）、吸煙和低教育水平（小學及初中教育）等。

1.3 統(tǒng)計分析

收集的臨床數(shù)據(jù)經2名不同的醫(yī)師單獨錄入后審核并校正。變量賦值見表1。用SPSS 24.0進行單因素和多因素的條件Logistic回歸分析。對單因素條件Logistic回歸分析有統(tǒng)計學意義（α≤0.15）的可能危險因素，采用逐步向前法，按α=0.10剔除變量水準，進行多因素條件Logistic回歸分析，得出與腦卒中后VaD相關的獨立危險因素。

2.1 單因素條件Logistic回歸分析

對是否合并冠心病、糖尿病、高血壓和房顫等22個變量進行單因素條件Logistic回歸分析（α=0.15），顯示合并冠心病、糖尿病、貧血、高尿酸血癥、腎功能不全、CRP升高、高密度脂蛋白降低可以增加腦卒中后VaD的發(fā)病風險（表2）。

2.2 多因素條件Logistic回歸分析

對上述有意義的單因素進行多因素條件Logistic回歸分析（保留變量水平0.05，剔除變量水平0.10），顯示合并冠心病、糖尿病、貧血、高尿酸血癥為腦卒中后VaD發(fā)病的有意義的危險因素，其OR值分別為2.370、2.841、2.190、2.447，其95%CI分別為（1.114，5.042）、（1.292，6.247）、（1.277，3.757）、（1.025，5.840），見表3。

有關腦卒中后VaD危險因素的配對病例對照研究并不多，本研究中腦卒中后VaD患者<80歲41例，≥80歲101例，在一定程度上反映了隨著年齡增大，VaD發(fā)生的風險增加。142對病例中，男性68對，女性74對，可見性別對VaD的影響并不大。本研究顯示，排除年齡和性別的不可控危險因素的干擾之后，合并冠心病、糖尿病、高尿酸血癥和貧血是腦卒中后VaD發(fā)生的危險因素。

3.1 冠心病和VaD的關系

在本研究142對配對病例中，腦卒中后未出現(xiàn)VaD的患者中合并冠心病的17例，腦卒中后VaD的患者中合并冠心病的36例。研究結果提示合并冠心病的腦卒中患者發(fā)生VaD的風險增加（OR=2.37，95%CI：1.114～5.042）。冠心病的診斷可通過典型的臨床癥狀、心電圖心肌缺血改變、平板運動試驗、核素心肌顯像、冠狀動脈（冠脈）CTA及造影等手段明確。不能排除兩組患者中均有冠心病未診斷的情況，結果可能產生偏倚。新近一項薈萃分析顯示冠心病是VaD的危險因素（RR=1.34，95%CI：1.28～1.39）[4]。有研究表明，對于 80歲以上的老年患者，低的冠脈鈣化評分與減少的癡呆風險相關[5]。有研究者對所有診斷為癡呆或認知障礙的住院患者進行系統(tǒng)的心腦血管檢查，發(fā)現(xiàn)即使既往沒有被診斷為腦血管病和（或）冠心病，實際上常合并嚴重但無明顯癥狀的心腦血管疾病如冠心病，或者嚴重的腦大血管疾病[6]。因此，臨床要重視癡呆患者冠心病和腦卒中的篩查。冠心病的發(fā)生代表了更嚴重的動脈粥樣硬化，同樣會影響到腦血管。冠心病導致的相對下降的心輸出量和更嚴重的腦動脈粥樣硬化可能導致腦灌注下降。此外，微栓塞和炎癥因子的釋放可能也起到了一定的作用[7]。

3.2 糖尿病和VaD的關系

在本研究142對配對病例中，腦卒中后未出現(xiàn)VaD的患者中合并糖尿病的33例，腦卒中后VaD的患者中合并糖尿病的43例。研究結果提示合并糖尿病的腦卒中患者發(fā)生VaD的風險增加（OR=2.84，95%CI：1.292～6.247）。值得注意的是，在本研究中空腹血糖升高和糖化血紅蛋白升高并非腦卒中后VaD發(fā)生的危險因素?？赡艿慕忉屖牵瑔未慰崭寡堑挠绊懸蛩剌^多，無法代表患者真實的血糖水平，近期血糖控制尚可的糖尿病患者可能有既往糖尿病高血糖的損害，血糖存在波動。樣本量太小可能也對結果產生了影響。糖尿病與腦卒中風險增加有關，此外，糖尿病患者合并低血糖的發(fā)生增加了癡呆的風險。諸多研究顯示，糖尿病與VaD密切相關[8-10]，患有糖尿病相關并發(fā)癥的患者，尤其是腦卒中和神經病變、快速進展的血管疾病患者，癡呆的風險增高[11]。糖尿病患者的MRI檢查發(fā)現(xiàn)皮質和皮質下輕微的腦萎縮，平均總腦容量減少0.5%～2.0%；皮質下小血管梗死，大腦微出血。糖尿病引起的小血管病變可能導致神經元缺血、腦白質紊亂、或協(xié)助潛在的神經毒性介質從血漿滲漏到血管周圍組織[12]。血管內皮功能失調、炎癥和血腦屏障損傷、血管源性的腦白質病、脫髓鞘和軸突丟失、過氧化膜損傷、線粒體功能障礙和神經退行性變等機制可能參與了糖尿病患者的癡呆進展[13]。糖尿病指南也推薦對于大于65歲的糖尿病患者常規(guī)進行癡呆篩查。

3.3 貧血和VaD的關系

在本研究142對配對病例中，腦卒中后未出現(xiàn)VaD的患者中合并貧血的51例，腦卒中后VaD的患者中合并貧血的82例。研究結果提示合并貧血的腦卒中患者發(fā)生VaD的風險增加（OR=2.19，95%CI：1.277～3.757）。有研究對1 227例老年人隨訪4.4年后發(fā)現(xiàn)，低血紅蛋白患者的認知障礙風險增加37%（95% CI：1.08～1.75，P= 0.01），低血紅蛋白濃度可預測老年人認知障礙的發(fā)生[14]。德國一項研究表明，與非貧血患者相比，貧血患者在語言記憶和執(zhí)行功能方面表現(xiàn)較差，貧血與輕度認知功能障礙有關（OR=1.92，95%CI：1.09～3.39），獨立于傳統(tǒng)的心血管危險因素[15]。一項隊列研究顯示，低血紅蛋白水平與急性缺血性腦卒中后認知功能損害獨立相關（OR=3.637，95%CI：1.216～10.881），更高的血紅蛋白水平與更好的認知水平相關[16]。通過對比頭顱MRI顯像，有研究發(fā)現(xiàn)過低或過高的血紅蛋白水平與癡呆的風險增加有關（U型曲線），這可能與白質完整性和腦灌注的差異有關[17]。由于血液攜氧能力下降，貧血可能導致慢性腦缺氧。嚴重的貧血甚至可能導致缺血性腦卒中。腦卒中后的貧血可能會加重缺血半暗帶的損傷。貧血可能代表了缺血狀態(tài)或者低促紅細胞生成素狀態(tài)，增加了神經退化、鐵調節(jié)異常的風險，增加了大腦的氧化應激，加速了大腦的衰老[18]。貧血引起的疲勞減少了身體活動，減少了大腦來源的營養(yǎng)因子，減少了副交感神經相關的前額葉神經功能效率，從而引發(fā)癡呆。

3.4 高尿酸血癥和VaD的關系

氧化應激參與了VaD的進展，被認為是VaD的危險因素[19]。而尿酸是嘌呤代謝的終末氧化產物，承擔了血漿中60%的抗氧化能力，被認為具有神經保護作用。另一方面，尿酸增高與心腦血管事件風險增加有關，可能增加癡呆風險。尿酸可能通過激活內皮細胞，增加血小板粘附加重動脈粥樣硬化。高尿酸可能導致機體炎癥反應，增加對腦血管的損傷。之前的研究發(fā)現(xiàn)尿酸與腦白質高信號和腦白質萎縮有關[20]。臨床研究也出現(xiàn)了不一致的結論。有研究對比了我國127例VaD患者和81例非癡呆患者的血清尿酸水平，VaD組的尿酸水平低于非癡呆組，且認知水平簡易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）得分與尿酸水平呈正相關。該研究認為，較低的血清尿酸水平與認知功能障礙有關，可作為VaD的潛在預測指標[21]。有研究隨訪了瑞典1 462名38～60歲女性，發(fā)現(xiàn)高尿酸者有更低的VaD風險（HR=0.66，CI：0.47～0.94）[22]。另一項研究顯示，在墨西哥老年人群中更高的尿酸水平與較低的認知能力下降風險有關[23]。然而，關于尿酸水平和癡呆關系的研究結果并不一致。一項意大利研究表明，尿酸水平在VaD患者中高于非癡呆者[24]。一項橫斷面研究顯示，社區(qū)老年癡呆患者尿酸水平高于非癡呆者，獨立于其他混雜因素，尿酸水平處于最高三分位數(shù)的老年人患癡呆的概率高出三倍（OR=3.32，95%CI：1.06～10.42），而尿酸水平處于中間三分位數(shù)的老年人患癡呆的概率高于處于最低三分位數(shù)的老年人[25]。法國一項1 598人的隊列研究表明老年人患癡呆癥的風險，尤其是VaD或混合性癡呆，可能隨著血清尿酸水平的升高而增加（HR=3.66，95%CI：1.29～10.41）[26]。人群的選擇（性別、年齡、種族等的差異）、隨訪時間的長短、樣本量的差異可能解釋了出現(xiàn)不同結果的原因。本研究中，腦卒中組的尿酸水平為300（242.5，361）μmol/L，癡呆組的尿酸水平為298（243，379）μmol/L，組間差異無統(tǒng)計學意義，但是伴高尿酸血癥的VaD組（34例）明顯多于腦卒中組（21例）。尿酸水平和癡呆風險可能呈現(xiàn)一個U型曲線，過高的尿酸水平可能掩蓋其帶來的獲益。將尿酸控制在靠近正常上限值可能是合理的。

綜上所述，本研究是根據(jù)患者的性別和年齡進行匹配的配對病例對照研究，一方面排除了性別和年齡對結果產生的影響，提高了組間的可比性，但也因此刪去了部分腦卒中后無VaD（對照組）的患者，可能無法完全代表這部分患者的臨床特征。研究的樣本量也偏小，可能對結果產生影響。筆者認為，對于高齡患者腦卒中事件發(fā)生后，積極篩查和防治冠心病和糖尿病，避免低血糖事件的發(fā)生，糾正貧血，將尿酸控制在正常上限值附近可能有助于預防VaD的發(fā)生。

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