王重娟，梁月琴，金醒昉

昆明醫(yī)科大學附屬延安醫(yī)院，云南昆明650051

非小細胞肺癌（NSCLC）是發(fā)生率最高的一種肺癌，約占肺癌總發(fā)生率的85%。美國癌癥聯(lián)合會表明，由于NSCLC 發(fā)生早期無特異性癥狀，確診時大都屬于TNM 分期的中晚期（IIIB-Ⅳ），失去了手術治療機會［1-2］。對于晚期及復發(fā)的NSCLC 患者，標準化療方案是以鉑類藥物為基礎，聯(lián)合第三代細胞毒化療藥物。大量研究和臨床實踐表明，鉑類藥物對NSCLC 的治療作用存在很大的個體差異，而相關基因的單核苷酸多態(tài)性（SNPs）與這些個體差異密切相關［3-4］。因此，闡明相關基因SNPs 與鉑類藥物對NSCLC 的療效之間的相關性，能夠指導臨床鉑類藥物的使用，有助于實現(xiàn)NSCLC患者的個體化治療。

鉑類藥物是一類含鉑的重金屬配合物，能夠與DNA 共價結合形成“鉑-DNA”加合物，進而使DNA鏈間或鏈內(nèi)交聯(lián)，導致DNA 局部扭結或解旋而發(fā)生損傷，從而抑制DNA 的合成和轉錄，發(fā)揮抗腫瘤作用［5］。目前，對于影響鉑類藥物療效因素的研究主要集中在機體對損傷DNA 的修復能力、細胞對“鉑-DNA”的耐受性、藥物在細胞內(nèi)的蓄積量以及細胞對鉑類藥物的解毒作用等方面。這些影響因素涉及細胞內(nèi)多個基因，相關基因的SNPs均可能改變鉑類藥物的療效。本研究以無進展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）、總生存期（OS）作為評價療效的指標，總結了DNA損傷修復相關基因、抑癌基因TP53、ATP 結合盒亞科B 運載體1 基因（ABCB1）及其他基因的SNPs 與鉑類藥物治療NSCLC 療效的相關性，以期為NSCLC的個體化治療提供一定的依據(jù)。

1 DNA 損傷修復相關基因SNPs 與鉑類藥物治療NSCLC療效的關系

鉑類藥物殺死細胞的根本原因是造成了細胞DNA 損傷，然而，細胞DNA 的損傷未必都是致死性的，細胞可以啟動DNA 修復機制，通過多條途徑修復損傷的DNA，若修復及時，則會造成鉑類藥物的耐受。因此，DNA 損傷修復通路中相關基因的突變可能會影響鉑類藥物對NSCLC 的療效。相關基因主要包括切除修復交叉互補基因1（ERCC1）、切除修復交叉互補基因2（ERCC2）、切除修復交叉互補基因5（ERCC5）、人類X 射線交錯互補修復基因1（XRCC1）和人類X 射線交錯互補修復基因3（XRCC3）。

1.1 ERCC1 基因SNPs 與鉑類藥物治療NSCLC 療效的關系 ERCC1 是核苷酸切除修復通路中的關鍵基因［6］，它能夠與著色性干皮基因（ERCC4）形成異二聚體ERCC1/ERCC4，該二聚體能夠使受損DNA 的5’端產(chǎn)生切口，移除受損的DNA 鏈，并使完整的DNA 鏈重新聚合、連接［6-7］。關于ERCC1 多態(tài)性與NSCLC 鉑類藥物治療效果之間的相關性研究，目前主要集中在rs11615（第4外顯子，第118位密碼子C→T 同義替換，Asn→Asn，C118T）和rs3212986（3’不翻譯區(qū)C→A 替換，C8092A）兩個位點［8-12］。雖然近十多年來已有大量科研人員對ERCC1 相關基因進行了研究，也有些學者對其進行了Meta 分析，但關于ERCC1 SNPs 與鉑類藥物治療NSCLC 療效的關系至今尚無統(tǒng)一結論。GRENDA 等［13］研究表明，ERCC1 rs11615 和rs3212986 的SNPs 均與鉑類藥物治療NSCLC 的療效有關，在113 例以鉑類藥物為基礎進行化療的NSCLC 患者中，rs11615 為A/A 基因型的患者比A/G 基因型患者具有更長的PFS（PFS=8.5 vs 3.5；HR=0.4640；95%CI=0.2613，0.8240；χ2=8.86；P=0.0088），此外，rs3212986 為C/C 基因型的患者較其他具有突變基因的患者具有更長的PFS（PFS=7 vs 3.5； HR=0.5242； 95%CI=0.2748，1.0002；χ2=3.8387；P=0.05）。但PéREZ-RAMíREZ等［14］的研究卻得出了不同的結論，該研究納入了141 例NSCLC 患者，結果表明，ERCC1 rs11615 位點多態(tài)性與鉑類藥物治療NSCLC 的療效無關，ERCC1 rs3212986 位點GG 型的患者使用鉑類藥物趨向于比其他基因型患者具有更好的ORR，但差異并不具有統(tǒng)計學意義（P=0.0825；HR=1.24；95%CI=0.97，1.58）。本研究還總結了另外幾項關于ERCC1 rs11615 和rs3212986 SNPs 與鉑類藥物治療NSCLC療效的研究，得出的結論均不一致。為了擴大納入的樣本量，一些學者對此進行了Meta 分析［15-16］。YANG 等［17］的Meta 分析納入了46 項研究，9 407 例使用鉑類藥物的NSCLC 患者，結果顯示，ERCC1 基因rs11615 和rs3212986 的SNPs 與患 者的ORR 無相關 性。HAN 等［18］的Meta 分 析 納 入 了33 項 研 究，5373 例患者，結果顯 示，ERCC1 rs11615 和rs3212986 可以作為鉑類藥物治療后NSCLC 患者的ORR 和OS 的預測因子。因此，雖然ERCC1 基因在DNA 的損傷修復中具有重要作用，但ERCC1中重要位點的SNPs 與鉑類藥物治療NSCLC 的療效是否有關尚無定論，能否將ERCC1 基因作為鉑類藥物治療NSCLC療效的預測因子仍有待商榷。

1.2 ERCC2 基因SNPs 與鉑類藥物治療NSCLC 療效的關系 ERCC2 基因是核苷酸切除修復通路中的另一個關鍵基因，它是轉錄因子TFIIH 的重要組成部分，其編碼產(chǎn)物具有DNA 解旋酶活性，在基因轉錄和核苷酸切除修復中扮演重要角色。目前已有多項該基因SNPs 與鉑類藥物療效之間的相關性研究，其中，研究較多的是rs13181（第23 外顯子，第751 位密碼子A→C 替換，Lys→Gln）和rs1799793（第10 外 顯 子，第312 位 密 碼 子G→A 替 換，Asp→Asn）［8，10，19-20］。雖然有研究表明，ERCC2基因rs13181和rs1799793 的SNPs 能夠影響DNA 的修復能力［21］，但目前大部分研究表明這兩個位點SNPs 與鉑類藥物治療后NSCLC 患者的ORR 或PFS 之間均不具有相關性。YANG 等［17］（46 項研究、9 407 例患者）和HUANG 等［16］（12 項研究、1 737 例患者）的Meta 分析進一步證實了該觀點。但這兩個位點的SNPs 與治療效果并非完全不相關，多項研究表明，這兩個位點的SNPs與患者的OS相關。WU等［22］研究表明，在亞洲人群中，rs13181 CC 基因型患者較AC 和AA 型患者 具有更 長 的OS（HR=1.54；95%CI=1.03，2.29；AC+AA vs CC）。LIAO 等［23］對496 例使用鉑類藥物治療的NSCLC 患者的研究結果表明，ERCC2 基因rs1799793 GG 基因型患者較AG 和AA 型患者具有更長的OS（HR=1.85；95%CI=1.12，3.15；AG+AA vs GG），YANG 等［17］的Meta分析也證明了GG基因型患者較AG 和AA 型患者具有更 長 的OS（HR=2.07；95%CI=1.11，3.88；AG+AA vs GG）。因此ERCC2 基因rs13181和rs1799793可能成為使用鉑類藥物治療后患者OS 的預測指標，但其與患者ORR 和PFS 之間的相關性仍有待進一步研究。

1.3 ERCC5 基因SNPs 與鉑類藥物治療NSCLC 療效的關系 ERCC5又稱XPG 基因，其編碼3’核酸內(nèi)切酶，與ERCC1/ERCC4 復合物協(xié)同切除損傷的DNA。目前ERCC5 與鉑類藥物治療NSCLC 療效的相關性研究主要集中在rs1047768（第2 外顯子，第46 位密碼子T→C 替換，His→His）和rs17655（第15外顯子，第1 104 位密碼子G→C 替換，Asp→His）兩個位點。研究表明ERCC5 rs1047768TT 基因型的NSCLC患者經(jīng)鉑類藥物治療后具有更好的ORR（OR=1.90；95%CI=1.10，3.28；TT vs CC）以及更長的OS（HR=0.52；95%CI=0.31，0.96；TT vs CC）和PFS（HR=0.47；95%CI=0.22，0.82；TT vs CC）［24］。JIN等［25］對378 例中國NSCLC 患者的研究結果表明，ERCC5 rs17655 SNPs 與鉑類藥物化療效果無相關性（OR=1.40；95%CI=0.75，2.59；P>0.05；GG vs CC）。因此，ERCC5 rs1047768 SNPs 可能對鉑類藥物治療NSCLC的療效具有一定的預測作用，對于rs1047768為TT 基因型的NSCLC 患者，使用鉑類藥物治療可能獲得更大的收益，而CC 和CT 基因型的患者使用鉑類藥物治療可能效果不佳。

1.4 XRCC1 基因SNPs 與鉑類藥物治療NSCLC 療效的關系 XRCC1 是堿基切除修復中的重要基因，它通過作用于DNA 聚合酶β、DNA 連接酶Ⅲ以及聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1（PARP1）發(fā)揮DNA 修復作用，其多態(tài)性研究多集中在rs25487（第10 外顯子，第399 位密碼子A→G 替換，Gln→Arg）和rs1799782（第2外顯子，第194位密碼子A→G替換，Arg→Trp）兩個位點［19-20，26-28］。WANG 等［29］研究表明，在280 例使用鉑類藥物化療的中國患者中，XRCC1 rs25487 GG 基因型的患者具有更長的中位生存期（MST）（MST=11.7 vs 16.7；P=0.048；AG+AA vs GG），ZHOU 等［30］對111 例NSCLC 患 者 的 研 究 也 表 明，XRCC1 GG 基因型患者具有更長的PFS（OR=1.768；95%CI=1.14，2.73；AG+AA vs GG）。 LI 等［3］對XRCC1 rs25487 位點SNPs 與鉑類藥物治療NSCLC的療效進行了Meta 分析，共納入了19 項研究，2 152例使用鉑類藥物的NSCLC 患者，結果表明，XRCC1 rs25487 GG 基因型患者具有更好的ORR（OR=2.05；95%CI=1.62，2.60；I2=26%；P=0.18；GG vs AG+AA）。YU 等［31］的Meta 分析結果也表明，XRCC1 rs25487 多態(tài)性與鉑類藥物治療NSCLC 的療效密切相 關（OR=1.29；95%CI=1.07，1.54；GA + AA vs GG）。LI 等［3］的Meta 分 析 則 證 明，攜 帶XRCC1 rs1799782 T 等位基因的患者具有更好的ORR（OR=0.38；95%CI=0.30，0.48；I2=0%；P=0.830；CT+TT vs CC），YU 等［31］的Meta 分析進一步證明了該結論（OR=1.37，95%CI=1.07，1.75；CT+TT vs CC），因此認為，XRCC1 rs25487 和rs1799782 均可能成為鉑類藥物治療NSCLC 療效的預測因子，XRCC1 rs25487 為GG 基因型的NSCLC 患者使用鉑類藥物治療可能取得更好的療效，臨床可參考患者XRCC1 rs25487 基因型調(diào)整NSCLC患者的用藥方案。

1.5 XRCC3 基因SNPs 與鉑類藥物治療NSCLC 療效的關系 XRCC3 基因是DNA 雙鏈斷裂修復中的重要基因，其多態(tài)性可導致其編碼的蛋白質發(fā)生改變，從而影響關鍵酶的功能，導致DNA 損傷修復功能的改變。目前，XRCC3 基因多態(tài)性研究多集中在rs861539 位點（第7 外顯子，第241 位密碼子C→T 替換，Thr→Met）。JOERGER 等［32］對137 例Ⅲ～Ⅳ期的NSCLC 患者的研究表明，XRCC3 CC/CT 基因型患者接受鉑類藥物治療后具有更好的ORR（OR=2.72；95%CI=1.17，6.31；CT+TT vs CC）。SHEN［33］的Meta分析納入了7 項研究，1 186 例患者，結果同樣表明XRCC3 CC/CT 基因型患者接受鉑類藥物治療后具有更好的ORR（OR=1.51；95%CI 1.10，2.07；I2=0%；P=0.618；CT+TT vs CC）。因此，目前的研究傾向于XRCC3 rs861539 中具有C 等位基因的NSCLC 患者接受鉑類藥物治療能夠取得更好的療效。但是也有部分研究結果得出了不同的結論，PENAS 等［34］對135 例Ⅲ～Ⅳ期的NSCLC 患者的研究表明，XRCC3 rs861539 TT 基因型的患者接受鉑類藥物治療后具有更長的OS（OR=0.43；95%CI=0.22，0.82；TT vs CC）。因此，XRCC3 rs861539 可能成為鉑類藥物治療NSCLC 療效的預測因子，但其SNPs 對ORR 和OS的影響可能不同。

2 抑癌基因TP53 SNPs 多態(tài)性與鉑類藥物治療NSCLC療效的關系

TP53 在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用，具有抗癌、抑制血管生成、誘導腫瘤細胞凋亡和維持基因組穩(wěn)定的作用。TP53能夠作用于損傷的DNA，促進DNA 損傷修復［35］，另外，在發(fā)生大規(guī)模DNA 損傷時，它又能夠阻止細胞周期的進展，誘導細胞凋亡。TP53 基因在NSCLC 患者中具有較高的突變率（40%～70%），其SNPs 可能會影響鉑類藥物對NSCLC 的治療作用［26］。對于TP53 基因研究較多的位點是rs1042522（第4 外顯子，第72 位密碼子C→G 替換，Pro→Arg）。SHIRAISHI等［36］對640例接受鉑類藥物治療的NSCLC 患者研究表明，TP53 rs1042522 CC基因型患者具有更好的ORR（OR=3.02；95%CI=1.77，5.18；CC vs GG）。LIU 等［37］的研究納入了199例使用鉑類藥物的NSCLC 患者，結果也表明，TP53 rs1042522 CC 基因型的患者具有更長的OS（OS=20.0 vs 12.0；P=0.002；HR=1.86；95%CI=1.15，3.02；CC vs GG）。因此，TP53 rs1042522 為CC 型的NSCLC 患者接受鉑類藥物治療可能取得更好的療效。

3 ATP 結合盒亞科B 運載體1基因（ABCB1）SNPs與鉑類藥物治療NSCLC療效的關系

ABCB1 是一種研究較為廣泛的細胞跨膜轉運蛋白，它屬于三磷酸腺苷結合盒轉運體超家族，能夠將包括鉑類藥物在內(nèi)的許多藥物泵出細胞。ABCB1基因多態(tài)性會影響細胞ABCB1 蛋白的表達水平，進而影響鉑類藥物在細胞內(nèi)的累積量，該基因常見的多態(tài)性位點包 括 rs1045642 和 rs1128503、rs2032582。WEISSFELD 等［38］研究表明，攜帶AB?CB1 rs1045642 C 等位基因的NSCLC 患者使用鉑類藥物后具有更長的OS（HR=0.77；95%CI= 0.59，0.99；C vs T）。YIN 等［15］的Meta 分析納入了5 項研究，379 例患者，結果表明，ABCB1 rs1045642 CC 基因型的患者使用鉑類藥物后具有更好的ORR（OR=1.82；95%CI=1.17，2.85；I2=0%；P=0.77；CC vs CT+TT）。WEISSFELD 等［38］的研究表明，攜帶ABCB1 rs1128503 C 等位基因的NSCLC 患者使用鉑類藥物后具有更長的OS（HR=1.53；95%CI=1.11，2.09；C vs T）和PFS（HR=2.04；95%CI=1.11，3.77；C vs T）。然而，LAMBA 等［39］的研究表明，ABCB1 rs1128503 CC 基因型的患者使用鉑類藥物后具有更短的PFS（HR=0.541；95%CI=-1.112，-0.117；CT+TT vs CC）。YIN 等［15］的Meta 分 析 結 果 表 明，ABCB1 rs2032582 GG基因型的患者在使用鉑類藥物后具有更好的ORR（OR=2.61；95%CI=1.44，4.74；I2=0%；P=0.51；GG vs GT+GA+TT+AA）。因此，ABCB1 基因rs1045642 和rs2032582 的SNPs 可能成為鉑類藥物治療NSCLC 療效的預測因子，攜帶ABCB1 rs1045642 C 等位基因和rs2032582 GG 基因型的NSCLC 患者接受鉑類藥物的治療可能取得更好的療效。

4 其他

亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）是葉酸代謝中的關鍵酶，該基因rs1801133（第4 外顯子，第222密碼子，A/C→T，Val→Ala）、rs1801131（第7外顯子，第429 密碼子，A→C，Glu→Ala）的SNPs 會影響酶的活性，進而影響DNA 甲基化，改變鉑類化合物對NSCLC 患者的療效。TISEO 等［40］對208 例接受鉑類藥物治療的意大利患者的研究結果顯示，MTHFR rs1801133 TT 基因型患者具有更長的OS（P=0.026）和PFS（P=0.012）。ZHU 等［41］的Meta 分析納入了3項研究，147 例患者，結果顯示，MTHFR rs1801133 TT 基因型患者具有更好的ORR（OR=1.72；95%CI=1.01，2.93；I2=16%；P=0.31；TT vs CT+CC）。提示MTHFR rs1801133 可能成為鉑類藥物治療NSCLC療效的預測因子，TT基因型的NSCLC患者接受鉑類藥物治療后可能取得更好的療效。

谷胱甘肽S-轉移酶P1（GSTPs）主要參與NSCLC患者鉑類藥物的解毒。GSTP1 rs1695（第5 外顯子，第105 密碼子，G→A，Ile→Val）是研究較為集中的一個位點，研究顯示，該位點突變后編碼的Val 具有更強的鉑類藥物解毒作用。HAN等［27］對325例接受鉑類藥物治療的NSCLC 患者的研究結果表明，GSTPs GG 基因型較AA 基因型患者具有更好的ORR（OR=5.68；95%CI=1.61，30.46）和OS（OR=0.36；95%CI=0.11，0.98）。但目前關于GSTP1 基因多態(tài)性與鉑類藥物治療作用的研究相對較少。

綜上所述，ERCC1（rs11615、rs3212986）、ER?CC5 rs17655、XRCC3 rs861539 以 及 ABCB1 rs1128503 位點多態(tài)性與鉑類藥物治療NSCLC 療效之間的相關性的關系尚不十分明確。ERCC2 rs13181 CC、rs1799793 AG/AA 基因型的NSCLC 患者接受鉑類藥物后具有更好的OS；ERCC5 rs1047768 TT 基因型的NSCLC 患者接受鉑類藥物后同時具有更好的OS、PFS 和ORR；XRCC1 rs25487 GG 基因型的患者具有更好的PFS 和ORR，這些位點均可能成為鉑類藥物治療NSCLC 療效的預測因子，指導臨床鉑類藥物的個體化應用。此外，TP53 rs1042522 CC、ABCB1 rs1045642 CC、MTHFR rs1801133 TT、GSTP1 rs1695 GG 基因型的患者接受鉑類藥物治療后同樣表現(xiàn)出更好的OS、PFS 或ORR，但關于這幾個位點的研究較少，尚需要擴大樣本量加以證實。隨著鉑類藥物對NSCLC 療效的基因組學研究不斷完善，越來越多的功能性基因及其SNP 位點將被挖掘，其在NSCLC 患者的個體化治療中也將發(fā)揮越來越重要的作用。