韓駿鋒，武俊平

天津市海河醫(yī)院，天津300350

感染性心內(nèi)膜炎（IE）是由微生物感染心內(nèi)膜所致，尤其容易累及心臟瓣膜，其特征多為贅生物形成。真菌性心內(nèi)膜炎（FE）是指由真菌感染引起的心內(nèi)膜炎，在臨床上是一種相對罕見且病死率很高的疾病，占所有感染性心內(nèi)膜炎的比例尚不到5%。FE 的首位病原體是白色念珠菌，第二個最常見的病原體是近平滑假絲酵母菌［1］，多見于重癥住院患者、術(shù)后及各種導(dǎo)管置入后。人工瓣膜置換后發(fā)生的感染性心內(nèi)膜炎國內(nèi)外報道很少，有文獻報道稱真菌性人工瓣膜心內(nèi)膜炎的發(fā)病率和病死率可高達57%［2-3］。2018 年7 月，本院收治了人工瓣膜置換術(shù)后發(fā)生近平滑假絲酵母菌心內(nèi)膜炎患者1 例，現(xiàn)回顧分析其臨床資料，總結(jié)其臨床特點，探討有效治療方法。

1 資料分析

患者女性，62 歲，主因“間斷咳嗽、咳痰、發(fā)熱2個月，憋氣4 d”入院?；颊呒韧L(fēng)心病病史40 余年，1 年前行二尖瓣置換手術(shù)，手術(shù)順利?；颊呷朐呵?個月出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39 ℃，伴咳嗽、咳白痰，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院治療，考慮“肺感染”，應(yīng)用抗感染治療10 d 后癥狀有所減輕。此后患者間斷發(fā)熱，平均每周1 到2 次，體溫波動于38～39 ℃，伴畏寒，無寒戰(zhàn)，偶咳，自行對癥處理后體溫可降至正常。1 個月前患者出現(xiàn)神志不清，心動過緩，并出現(xiàn)口角歪斜，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院治療，考慮“腦梗死”，予抗凝、改善循環(huán)等治療。患者仍間斷發(fā)熱，測體溫最高39 ℃，住院期間突發(fā)腹痛、腹脹，行腹部CT示“腸系膜上動脈主干中段動脈瘤伴附壁血栓形成，病變上下兩端管腔幾近閉塞；脾臟內(nèi)多發(fā)低密度灶，考慮梗死；肝Ⅳb 段乏血供結(jié)節(jié)，膽囊小結(jié)石；右腎小囊腫；子宮肌瘤”，予對癥處理。患者血培養(yǎng)回報為“近平滑假絲酵母菌”，痰培養(yǎng)回報“鮑曼不動桿菌”，予“哌拉西林他唑巴坦、氟康唑”抗感染治療?；颊唧w溫控制仍不理想，故停用氟康唑，換用卡泊芬凈抗感染治療，患者體溫較前下降，但查T-SPOT 陽性，復(fù)查胸部CT顯示“胸腔積液”，不除外結(jié)核病，故來我院進一步診治。查體：體溫37.2 ℃脈搏88 次/分 呼吸22 次/分血壓101/57 mmHg，全身淺表淋巴結(jié)未及腫大，右下肺叩診濁音，呼吸音低，余肺呼吸音粗，左下肺可及少許濕啰音，未聞及胸膜摩擦音。心率88 次/分，律齊，心音可，腹部平坦，無腹肌緊張，無壓痛及反跳痛，未觸及腹部腫塊，肝、脾臟肋下未觸及，全腹叩診呈鼓音，移動性濁音陰性。

入院后完善相關(guān)檢查，并暫繼續(xù)抗凝、改善心功能治療，繼續(xù)應(yīng)用卡泊芬凈抗真菌治療。復(fù)查胸部CT（見圖1）可見雙肺斑片、索條影，心影增大，主肺動脈增寬，二尖瓣區(qū)術(shù)后改變，雙側(cè)胸腔積液，右肺下葉膨脹不全。心臟彩超（圖2）：左房、右室擴大，主肺動脈內(nèi)徑增寬，符合二尖瓣置換術(shù)后改變，疑似可見二尖瓣區(qū)贅生物形成，三尖瓣、肺動脈瓣反流，估測肺動脈收縮壓36 mmHg；考慮左側(cè)椎動脈、鎖骨下動脈起始部閉塞；右側(cè)髂外動脈、左側(cè)股總動脈閉塞，雙側(cè)下肢深靜脈未見明顯血栓；頸部動脈硬化，考慮左側(cè)椎動脈閉塞；雙側(cè)胸腔積液。實驗室檢查：白細胞計數(shù)5.52×109/L，紅細胞計數(shù)3.21×1012/L，血紅蛋白94 g/L，血小板計數(shù)48×109/L，門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶60 U/L，肌酸激酶20 U/L，肌酸激酶同工酶3 U/L，乳酸脫氫酶2 099 U/L，肌鈣蛋白I 0.14 ng/mL，B型鈉尿肽前體11 000 pg/mL；（1-3）-β-D 葡聚糖>600.0 pg/mL；曲霉菌半乳甘露聚糖<0.25 μg/L，降鈣素原1.63 ng/mL；C 反應(yīng)蛋白31.4 mg/L。經(jīng)多學(xué)科會診根據(jù)Duke 標(biāo)準考慮患者存在人工瓣膜置換術(shù)后感染性心內(nèi)膜炎，間斷高熱與血流感染相關(guān)，故繼續(xù)卡泊芬凈抗真菌治療；患者胸腔積液考慮與心功能不全有關(guān)，故加強利尿等改善心功能治療，同時對癥處理；患者多處大動脈閉塞，考慮存在多發(fā)性大動脈炎，但較為陳舊，暫無特殊處理。患者不同時間3 次血培養(yǎng)回報均為近平滑假絲酵母菌。經(jīng)治療患者體溫恢復(fù)正常，臨床癥狀好轉(zhuǎn)，胸腔積液明顯減少，BNP 及PCT 等指標(biāo)明顯好轉(zhuǎn)，活動性結(jié)核病依據(jù)不足，建議患者病情穩(wěn)定后再次行瓣膜手術(shù)治療。

圖1 患者胸部CT圖像

圖2 患者心臟彩超圖像

2 討論

人工瓣膜心內(nèi)膜炎（PVE）是瓣膜置換術(shù)后的一種嚴重并發(fā)癥，F(xiàn)E 比較少見［3］。近年隨著接受人工心臟瓣膜植入術(shù)患者數(shù)量的增加，越來越多的患者面臨PVE 的危險。在真菌血流感染中，最常見的依然是念珠菌，有文獻報道可占PVE 病原體的2%～10%［4］。醫(yī)療和外科手術(shù)的不斷進展，包括重建心血管手術(shù)、人工瓣膜植入、靜脈導(dǎo)管的長期使用、廣譜抗生素和免疫抑制藥物的使用等因素被認為是真菌血癥和FE危險因素［5］。

近平滑假絲酵母菌被認為是僅次于白色念珠菌的FE第二大病原體，多發(fā)生于長期深靜脈置管及人工瓣膜置換術(shù)后的患者中，此病原菌與心血管人工材料如人工瓣膜、植入式心臟除顫器及其導(dǎo)線等有良好的黏附性［6］。有文獻報道，人工瓣膜可能作為真菌感染產(chǎn)生生物膜的表面。近平滑假絲酵母菌已被證明可在人工瓣膜上形成較為松散的生物膜簇，這在所有念珠菌中是獨一無二的，導(dǎo)致藥物不易滲透，從而限制了抗真菌藥物的治療效果［7］。

FE 臨床上多可出現(xiàn)大多數(shù)血流感染的特征性癥狀，即為長期反復(fù)發(fā)作的高熱，可伴有寒戰(zhàn)，但心臟雜音、脾大、Osler 結(jié)節(jié)、Roth 斑等不如細菌性心內(nèi)膜炎明顯［8］。FE 還可表現(xiàn)為非特異性癥狀，嚴重的栓塞性并發(fā)癥可能是大部分FE 出現(xiàn)的第一個也是惟一的癥狀，栓塞可以累及多個器官，包括平時較少發(fā)生栓塞的器官。其中腦梗死是最常見的神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，部分患者以此為主訴就診，也可出現(xiàn)在抗感染治療過程中，是導(dǎo)致患者病情加重以及死亡的主要原因［9］。左心感染性心內(nèi)膜炎最常導(dǎo)致的栓塞部位為脾及肝，肺栓塞則常見于右心感染性心內(nèi)膜炎及起搏器相關(guān)的感染性心內(nèi)膜炎［8］。贅生物的大小及其活動性是新發(fā)栓塞事件的最有力的獨立預(yù)測因素，贅生物直徑>10 mm 或具有活動性則均被認為是發(fā)生栓塞的高危因素［10］。FE 相關(guān)性栓塞事件發(fā)生率在抗真菌治療的前兩周內(nèi)最高，故即使在抗真菌治療的初期仍需警惕栓塞事件的發(fā)生。合并有脾梗死者仍推薦抗生素治療，若出現(xiàn)脾破裂或較大膿腫則可考慮手術(shù)治療。因溶栓治療易引起贅生物進一步脫落導(dǎo)致繼發(fā)性栓塞，故不推薦溶栓治療［8］。文獻報道顯示，人工瓣膜置換后患者最多出現(xiàn)的是中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，脾梗死及小腸梗死也有出現(xiàn)。本研究中的患者治療過程中出現(xiàn)腦梗死及脾梗死癥狀。故人工瓣膜置換后出現(xiàn)FE后應(yīng)加強重視，重點關(guān)注各器官栓塞并發(fā)癥，盡早干預(yù)治療，以期改善預(yù)后。

關(guān)于IE 的診斷標(biāo)準相對較為清晰，多年以來國際上一直較為認可IE Duke 標(biāo)準，2015 年美國心臟學(xué)會（AHA）對Duke標(biāo)準做了細微的修改，但主要內(nèi)容基本未變，確診病例中臨床標(biāo)準需要符合2 個主要標(biāo)準、1 個主要標(biāo)準和3 個次要標(biāo)準或5 個次要標(biāo)準［11］，我們報道的本例患者多次不同時間血培養(yǎng)陽性，為同一病原體，且患者為人工瓣膜置換術(shù)后，存在基礎(chǔ)易感因素，長期發(fā)熱、存在多器官栓塞，故IE診斷明確。

關(guān)于FE的治療，特別是近平滑假絲酵母菌所致人工瓣膜心內(nèi)膜炎臨床上尚缺乏大樣本研究及觀察，目前尚無明確的治療方案?？傮w上治療的原則是抗感染和手術(shù)治療相結(jié)合?？垢腥局委熞廊皇蔷C合治療的基礎(chǔ)，主要目標(biāo)是根除血流感染，包括贅生物的清除。但是感染性贅生物獨有的特征為常規(guī)抗感染治療帶來了各種挑戰(zhàn)。贅生物中集中感染的細菌密度高，生物膜內(nèi)的細菌生長速度慢且代謝活性較低。人工瓣膜本就對抗感染藥物的滲透性產(chǎn)生不利影響［12］，因此進一步增加了藥物治療的難度。患者自身的情況也會對治療產(chǎn)生挑戰(zhàn)，例如免疫功能受損等因素。另外，抗生素可能不會有效根除感染，原因是藥物和血清蛋白過多的結(jié)合，抗生素不能有效進入贅生物內(nèi)以及獨特的抗生素藥代動力學(xué)/藥效學(xué)特點。綜上所述，長療程、靜脈給藥對于抗感染治療是必需的［11］。兩性霉素B 一直被推薦為治療FE 的首選藥物，但治療劑量和持續(xù)時間在不同人群中并無標(biāo)準。伏立康唑與棘白菌素類同樣可以治療近平滑假絲酵母菌感染，且棘白菌素類藥物有可能成為很有前途的藥物［13］，有文獻報道，氟胞嘧啶和伏立康唑的聯(lián)合治療近平滑假絲酵母菌感染較單獨使用更加有效［14］。BADDOUR 等［15］研究表明，氟康唑單獨應(yīng)用在念珠菌性心內(nèi)膜炎中取得了良好的效果。

臨床中對于FE的治療用藥時間難以估計，藥物的不良反應(yīng)是需要面對的一大難題。兩性霉素B因其腎損害很大程度上限制了其正常應(yīng)用，氟胞嘧啶的血液毒性是潛在的危險因素。唑類和棘白菌素類藥物不良作用相對較小，安全性高，可能成為今后的常用藥物。有報道顯示，抗真菌治療可能有另外的風(fēng)險，因為治療中它可能導(dǎo)致附著的真菌菌落脫落，從而易于通過血流傳播，并有可能發(fā)生新的栓塞［16］。

早在1980 年，由于FE 反復(fù)發(fā)作的報道越來越多，治療上已經(jīng)開始建議抗真菌治療后進行手術(shù)［17］。2004 年美國傳染病學(xué)會指南［18］指出：自身瓣膜和人工瓣膜感染均應(yīng)通過外科手術(shù)替換感染的瓣膜進行治療。2015 年AHA 頒布的指南中明確指出［11］：對于由真菌或高耐藥病原體導(dǎo)致的人工瓣膜心內(nèi)膜炎患者有早期手術(shù)指征。盡管近年來手術(shù)及抗真菌藥物治療方案不斷完善，治療成功率較之前有明顯上升，但由于FE的治療時間長，復(fù)發(fā)率高，其預(yù)后仍不能令人滿意。

本報道中的患者既往存在風(fēng)心病病史，且曾行瓣膜置換手術(shù)，存在危險因素。患者長期反復(fù)出現(xiàn)發(fā)熱及器官栓塞表現(xiàn)，每次應(yīng)用抗真菌治療均可以取得良好的效果，但每次癥狀緩解后均有復(fù)發(fā)，且血培養(yǎng)多次陽性。于本院治療期間，同樣不同時間多次血培養(yǎng)均為陽性，診斷沒有異議，而繼續(xù)應(yīng)用卡泊芬凈抗真菌治療后體溫依舊控制良好，但依舊沒有完全根除感染灶，提示雖長期反復(fù)應(yīng)用藥物治療，但病原體很難完全清除，血流感染成為常態(tài)，故建議患者再次行手術(shù)治療。以往病例報道結(jié)果顯示，采取了藥物治療聯(lián)合手術(shù)治療的病例生存率達到了71.43%，而單純藥物治療的病死率達到了80%。因此，藥物治療基礎(chǔ)上聯(lián)合手術(shù)治療是FE 成功的關(guān)鍵［12，15，19-25］。

綜上所述，人工瓣膜置換術(shù)后近平滑假絲酵母菌感染的并發(fā)癥尤其是栓塞事件發(fā)生率高，單純藥物治療效果不佳，復(fù)發(fā)率高，預(yù)后差。診斷上依照IE的Duke標(biāo)準。治療上，抗真菌藥物治療聯(lián)合手術(shù)治療可有效改善其預(yù)后。后期藥物維持治療對FE患者同樣重要，部分患者甚至需終身維持治療及隨診。