岳艷，江彤

1 青海大學(xué)，西寧810001；2 青海大學(xué)附屬醫(yī)院

近年來，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICPis）已經(jīng)成為腫瘤免疫治療領(lǐng)域最具前景性的治療手段，其代表藥物有細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白-4（CTLA-4）抑制劑ipilimumab 和tremelimumab、程序性細(xì)胞死亡蛋白-1（PD-1）抑制劑pembrolizumab 和nivolumab、程序性細(xì)胞死亡配體-1（PD-L1）抑制劑atezolizumab、ave?lumab和durvalumab，已被證實(shí)在多種進(jìn)展期惡性實(shí)體瘤及血液系統(tǒng)腫瘤（如黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、淋巴瘤、腎癌、胃癌、結(jié)直腸癌及肝癌）中有顯著療效。ICPis與傳統(tǒng)抗腫瘤藥物的作用機(jī)制不同，它通過增強(qiáng)T 細(xì)胞的活性來特異性識別和殺傷腫瘤細(xì)胞，由于腫瘤細(xì)胞與機(jī)體的免疫細(xì)胞具有相同的抗原，ICPis在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時會攻擊自身免疫系統(tǒng)，從而導(dǎo)致免疫相關(guān)的不良反應(yīng)（irAEs）。多項(xiàng)研究［1-5］表明，甲狀腺功能異常是ICPis 治療中最常見的irAEs 之一，常發(fā)生在用藥的數(shù)周到數(shù)月內(nèi)，但大多數(shù)ICPis 相關(guān)甲狀腺功能異常的臨床癥狀早期較為隱匿、非特異性，如果沒有及時識別或者盡早干預(yù)，可影響患者的ICPis 治療，嚴(yán)重時甚至可危及生命?，F(xiàn)就ICPis相關(guān)甲狀腺功能異常的分類、發(fā)病機(jī)制、發(fā)生情況、臨床表現(xiàn)、診斷和治療進(jìn)行綜述。

1 分類

ICPis 相關(guān)甲狀腺功能異常主要包括①原發(fā)性甲狀腺功能亢進(jìn)（臨床或亞臨床）：可由Graves 病或甲狀腺炎引起；②原發(fā)性甲狀腺功能減退（臨床或亞臨床）：為最常見的ICPis相關(guān)甲狀腺不良反應(yīng)；③甲狀腺炎：以一過性甲狀腺毒癥為首發(fā)表現(xiàn)，隨后甲狀腺毒癥消退或進(jìn)展為甲狀腺功能減退。

2 發(fā)病機(jī)制

ICPis 誘發(fā)甲狀腺功能異常的發(fā)病機(jī)制尚不明確，既往研究發(fā)現(xiàn)CTLA-4和PD-L1基因多態(tài)性與自身免疫性甲狀腺疾?。ㄈ鏕raves病和橋本甲狀腺炎）有關(guān)。DELIVANIS 等［6］使用流式細(xì)胞術(shù)分析了 3 組人群（健康志愿者、自身免疫性甲狀腺炎患者和pembrolizumab 相關(guān)甲狀腺炎患者）的免疫細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)pembrolizumab 相關(guān)甲狀腺炎患者不成熟的CD16+CD56+自然殺傷細(xì)胞（NK 細(xì)胞）降低，而HLADR 高表達(dá)的CD14+單核細(xì)胞增加，這將會導(dǎo)致自身免疫反應(yīng)增強(qiáng)損傷甲狀腺組織，這可能是pembroli?zumab 誘導(dǎo)甲狀腺炎的潛在機(jī)制，同時該研究還比較了3 組人群T 細(xì)胞表面的PD-1 表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)pembrolizumab相關(guān)甲狀腺炎患者的T細(xì)胞表面沒有PD-1 的表達(dá)，而健康志愿者和自身免疫性甲狀腺炎患者T 細(xì)胞表面的PD-1 表達(dá)水平是相似的。由于PD-1 抑制劑可恢復(fù)T 細(xì)胞活性，因此在pembroli?zumab 相關(guān)甲狀腺炎患者中，PD-1 依賴性T 細(xì)胞激活可能參與了T 細(xì)胞介導(dǎo)的甲狀腺破壞，證明了自身免疫性甲狀腺炎的發(fā)病機(jī)制與pembrolizumab 誘導(dǎo)的甲狀腺炎的發(fā)病機(jī)制不同，這與MAZARICO等［7］的結(jié)論一致。TORIMOTO 等［8］采用流式細(xì)胞術(shù)分析了1例肺癌患者nivolumab 治療前和治療2周后外周血濾泡輔助性T 細(xì)胞（Tfh 細(xì)胞）的數(shù)量，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Tfh 細(xì)胞（CD4+CXCR5 ICOS）的數(shù)量在nivolumab治療后較治療前明顯增高，nivolumab 治療前甲狀腺功能正常但甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）、甲狀腺球蛋白抗體（TGAb）為陽性，nivolumab 治療后兩種抗體滴度增高并出現(xiàn)明顯的甲狀腺功能減退，這項(xiàng)研究結(jié)果表明抗PD-1 單抗可以抑制Tfh 細(xì)胞中PD-1/PD-L1 的抑制性信號，促進(jìn)Tfh 細(xì)胞的增殖并產(chǎn)生過量的自身抗體從而導(dǎo)致甲狀腺功能減退的發(fā)生，這與既往ZHU等［9］得出的結(jié)論類似。

甲狀腺自身抗體主要包括促甲狀腺激素受體抗體（TRAb）、TPOAb和TGAb。大量研究表明，基線或ICPis 治療過程中TPOAb 和TGAb 水平升高增加了發(fā)生甲狀腺不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)［10-12］，有學(xué)者進(jìn)一步證實(shí)，TGAb 為nivolumab 相關(guān)甲狀腺炎中起主要致病作用的抗體［13］。然而也有學(xué)者認(rèn)為甲狀腺自身抗體與ICPis誘發(fā)甲狀腺功能異常并無相關(guān)性［14］，推測與其他的自身抗體有關(guān)。因此甲狀腺自身抗體是否參與ICPis 相關(guān)甲狀腺功能異常的發(fā)生與發(fā)展亦有待進(jìn)一步探索。

3 發(fā)病情況

ICPis 相關(guān)甲狀腺功能異常的發(fā)生率取決于兩個因素，一是ICPis的類型，二是治療的形式（單藥治療或免疫聯(lián)合治療）。據(jù)報(bào)道，CTLA-4 抑制劑引起ICPis 相關(guān)甲狀腺功能異常的發(fā)生率為1%～5%，PD-1或PD-L1抑制劑為5%～10%，而免疫聯(lián)合治療時甲狀腺功能異常的發(fā)生率高達(dá) 10%～20%［1，15］。DE FILETTE 等［15］發(fā)表的薈萃分析中進(jìn)一步分析了單藥治療和不同類型的ICPis 藥物免疫聯(lián)合治療時甲狀腺功能減退的發(fā)生率，其中CTLA-4 抑制劑ipil?imumab 相關(guān)甲狀腺功能減退的發(fā)生率為3.8%，PD-1抑制劑nivolumab 為 8.0%、pembrolizumab 為8.5%，PD-L1 抑 制 劑 atezolizumab 為 6.0%、avelumab 為5.5%、durvalumab 為4.7%，文中有關(guān)treelimumab 發(fā)生甲狀腺功能減退的數(shù)據(jù)缺乏，另一項(xiàng)研究報(bào)道treelimumab 相關(guān)甲狀腺功能減退的發(fā)生率為5.2%［16］。durvalumab 聯(lián)合 tremelimumab 治療時甲狀腺功能減退的發(fā)生率為10.2%，ipilimumab 聯(lián)合pembrolizumab 治療為 15.1%，ipilimumab 聯(lián)合 niv?olumab 治療為 16.4%［15］。ICPis 相關(guān)甲狀腺功能亢進(jìn)的發(fā)生率明顯低于甲狀腺功能減退的發(fā)生率。BARROSO-SOUSA等［1］發(fā)表的薈萃分析中PD-1抑制劑相關(guān)甲狀腺功能亢進(jìn)的發(fā)生率為3.2%，CTLA-4抑制劑為1.7%，PD-L1 抑制劑為0.6%，單藥治療時ipilimumab 相關(guān)甲狀腺功能亢進(jìn)的發(fā)生率為1.4%，nivolumab 為2.8%、pembrolizumab 為3.7%，avelum?ab 為 2.3%、atezolizumab 和 durvalumab 暫缺乏明確的數(shù)據(jù)，nivolumab 聯(lián)合ipilimumab 治療時甲狀腺功能亢進(jìn)的發(fā)生率為9.4%，pembrolizumab 聯(lián)合ipilim?umab 治療為 10.4%，ipilimumab 聯(lián)合 nivolumab 治療為 8.0%［15］。6 例 ICPis 相關(guān) Graves 病被報(bào)道［17-22］。ICPis相關(guān)Graves眼病十分罕見，僅有個案報(bào)道（1例61 歲非小細(xì)胞肺癌的患者接受nivolumab 治療3 周期后出現(xiàn)Graves 眼病［23］）。甲狀腺炎的發(fā)生率大約為2%，其中CTLA-4 抑制劑ipilimumab 治療時為2.1%，PD-1 抑制劑nivolumab 治療時為1.6%、pem?brolizumab 治療為 2.3%，ipilimumab 聯(lián)合 nivolumab治療為3.8%、ipilimumab 聯(lián)合pembrolizumab 治療為4.6%［15］。

ICPis 誘發(fā)甲狀腺功能異常常發(fā)生在用藥的數(shù)周到數(shù)月內(nèi)，中位發(fā)生時間為18～123 d，最早為7 d，最晚為3 年，甲狀腺功能亢進(jìn)患者的中位發(fā)生時間較甲狀腺功能減退短，且80%的甲狀腺功能亢進(jìn)患者隨后進(jìn)展為甲狀腺功能減退，發(fā)生這一演變過程的中位時間為 4～7 周［10，13］。LEE 等［24］在 2017 年發(fā)表的一項(xiàng)研究中分別比較了PD-1 抑制劑單藥治療組和PD-1 抑制劑與CTLA-4 抑制劑聯(lián)合治療組發(fā)生甲狀腺功能亢進(jìn)和甲狀腺功能減退的中位時間，發(fā)現(xiàn)兩組發(fā)生甲狀腺功能亢進(jìn)的中位發(fā)病時間分別為47、21 d，發(fā)生甲狀腺功能減退的中位時間分別為70、63 d，兩組從甲狀腺功能亢進(jìn)進(jìn)展為甲狀腺功能減退的中位發(fā)生時間為42 d，這提示臨床醫(yī)師在使用ICPis 治療的前幾個月定期檢測甲狀腺功能的重要性。

4 臨床表現(xiàn)

早期較為隱匿，可能僅有實(shí)驗(yàn)室檢出甲狀腺功能異常，而沒有癥狀或癥狀缺乏特異性，如乏力、疲勞、體質(zhì)量改變。甲狀腺功能減退表現(xiàn)為畏寒、便秘、體質(zhì)量增加，體格檢查可出現(xiàn)皮膚干燥粗糙、顏面部腫脹、唇厚舌大、伴有齒痕、心動過緩、跟腱反射遲鈍。甲狀腺功能亢進(jìn)表現(xiàn)為怕熱、多汗、腹瀉、消瘦，體格檢查可出現(xiàn)心率增快、皮膚潮濕、跟腱反射活躍，老年的甲狀腺功能亢進(jìn)患者可出現(xiàn)房顫。Graves 眼病表現(xiàn)為雙側(cè)眼瞼腫脹，結(jié)膜充血、水腫，眼科檢查可發(fā)現(xiàn)眼球重度突出、眼肌麻痹［23］。重度甲狀腺功能減退和甲狀腺危象較為少見，但病死率高，前者表現(xiàn)為顏面部腫脹、意識不清、心率減慢、低體溫等黏液水腫性昏迷的癥狀［25］，后者除原有的甲狀腺功能亢進(jìn)癥狀外，還可表現(xiàn)為心率增快、高熱、休克等。

5 診斷

患者ICPis 治療期間如果出現(xiàn)無法解釋的乏力或其他甲狀腺功能減退相關(guān)主訴時需要考慮甲狀腺功能減退的可能，診斷甲狀腺功能減退需完善以下基線檢查：TSH、FT4、FT3 和總甲狀腺素（TTs），如血清學(xué)診斷發(fā)現(xiàn)TSH 增高，F(xiàn)T4 減低則可確診甲狀腺功能減退；如TSH 減低或正常，F(xiàn)T4 減低，懷疑中樞性甲狀腺功能減退，進(jìn)一步查血卵泡刺激素（FSH）、晨起皮質(zhì)醇、黃體生成素（LH）和腎上腺硫酸脫氫表雄酮等，女性加查雌二醇，男性加查睪酮，如確診為中樞性甲狀腺功能減退癥還需要加查垂體MRI。

患者ICPis 治療期間如果出現(xiàn)無法解釋的甲狀腺功能亢進(jìn)相關(guān)癥狀時需要考慮甲狀腺功能亢進(jìn)的可能，診斷甲狀腺功能亢進(jìn)需完善以下基線檢查：TSH、FT4、FT3 和 TTs，如血清學(xué)診斷發(fā)現(xiàn) FT4/TT3升高，合并TSH 正常或減低則可確診。應(yīng)考慮到甲狀腺功能亢進(jìn)也可以繼發(fā)于甲狀腺炎或Graves 病，如果患者同時服用β 受體阻滯劑，其甲狀腺功能亢進(jìn)相關(guān)癥狀有可能被掩蓋，因此應(yīng)注意詳細(xì)詢問病史，若 TSH 降低、FT4/TT3 升高，應(yīng)進(jìn)一步檢查TPOAb、TRAb、24 h 攝碘率以鑒別Graves ?。〝z碘率增加）和甲狀腺炎（攝碘率降低），需注意近期使用含碘造影劑的患者會影響24 h 攝碘率檢查結(jié)果的準(zhǔn)確性。

6 治療

根據(jù)2009年美國國家癌癥研究所（NCI）常見不良反應(yīng)事件評價標(biāo)準(zhǔn)（CTCAE4.0），大多數(shù)ICPis 相關(guān)甲狀腺功能異常的分級很少超過2 級，常在用藥后的數(shù)周到數(shù)月內(nèi)（也可在ICPis 治療的任何時間內(nèi)）發(fā)生。ESMO 指南［26］建議用藥前常規(guī)檢測甲狀腺功能，用藥過程中密切監(jiān)測（對于ICPis 用藥周期為2 周的患者，每2～4 周復(fù)查1 次）甲狀腺功能，一經(jīng)確診及時給予對癥或替代治療，極少引起甲狀腺危象，通常不需要停止ICPis治療。

ASCO/NCCN 指南［27-28］建議 1 級甲狀腺功能減退可繼續(xù)ICPis 治療；對于無癥狀/亞臨床甲狀腺功能減退的患者每4～6 周檢測血清TSH 和FT4 水平，若TSH 水平在4～10 IU/mL，暫不予以補(bǔ)充甲狀腺激素，若TSH 水平升高（>10 IU/mL）但FT4 水平仍在正常范圍，考慮補(bǔ)充甲狀腺激素［1～1.6 μg/（kg·d）］使TSH 水平達(dá)到正常參考范圍，ESMO 指南［28］則建議補(bǔ)充甲狀腺激素的劑量為0.5～1.5 μg/（kg·d），對于心血管疾病的老年患者起始劑量應(yīng)偏?。? 級甲狀腺功能減退可繼續(xù)ICPis治療，同時給予補(bǔ)充甲狀腺激素（具體劑量參照1 級甲狀腺功能減退）；3～4級甲狀腺功能減退需暫停ICPis治療，補(bǔ)充甲狀腺激素至癥狀緩解后可恢復(fù)ICPis 治療。對于中樞性甲狀腺功能減退的患者應(yīng)評估垂體功能，排除ICPis相關(guān)垂體炎。此外，同時患有甲狀腺功能減退和原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全的患者行甲狀腺激素補(bǔ)充治療之前需替代糖皮質(zhì)激素治療，以免誘發(fā)腎上腺危象。

ASCO/NCCN 指南［27-28］建議 1 級甲狀腺功能亢進(jìn)可繼續(xù)ICPis 治療，并規(guī)律檢測血清TSH 和FT4 水平；2級甲狀腺功能亢進(jìn)可考慮暫停ICPis治療，并予β 受體阻滯劑普萘洛爾（10～20 mg/次，4～6 h/次）或其他β 受體阻滯劑口服治療直至癥狀緩解；3～4 級甲狀腺功能亢進(jìn)需暫停ICPis 治療，并予β 受體阻滯劑治療直至癥狀緩解，4～6 周后復(fù)查甲狀腺功能，如果已經(jīng)緩解不需要進(jìn)一步治療，如果TSH 仍然低于正常值、FT4/TT3 水平升高，需要行甲狀腺自身抗體、甲狀腺核素掃描等檢查，以明確是否有Graves病。如確診為Graves?。═RAb陽性），給予卡比馬唑抗甲狀腺藥物治療。甲狀腺功能亢進(jìn)通常會發(fā)展為甲狀腺功能減退，檢測血清TSH 水平，如果TSH>10μIU/mL，則開始補(bǔ)充甲狀腺激素。目前暫不推薦糖皮質(zhì)激素作為甲狀腺功能亢進(jìn)的常規(guī)治療，老年且伴有心血管疾病的重度甲狀腺功能亢進(jìn)患者可短期口服潑尼松［1 mg/（kg·d）］，癥狀減輕至消失1 個月后逐漸減量。

ASCO/NCCN 指南［27-28］建議甲狀腺炎的患者若出現(xiàn)無癥狀的甲狀腺毒癥，密切監(jiān)測甲狀腺功能；癥狀性甲狀腺毒癥予以β 受體阻滯劑進(jìn)行治療；甲狀腺功能減退患者則補(bǔ)充甲狀腺激素。對于伴有疼痛的甲狀腺患者可使用潑尼松0.5 mg/kg，根據(jù)臨床癥狀和甲狀腺功能狀態(tài)逐漸減量，若癥狀不緩解，需暫停ICPis治療，直至癥狀消失后再考慮是否重新啟用ICPis治療。

7 總結(jié)與展望

免疫檢查點(diǎn)抑制劑在表現(xiàn)出卓越的抗腫瘤療效的同時也伴隨各種各樣的免疫相關(guān)不良反應(yīng)。甲狀腺不良反應(yīng)的發(fā)生率較高，臨床癥狀早期并不典型。腫瘤?？漆t(yī)生早期認(rèn)識和了解ICPis 相關(guān)甲狀腺不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)，從而快速判斷患者出現(xiàn)的癥狀是否是免疫治療的不良反應(yīng)，以及鑒別診斷不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，及時請內(nèi)分泌科醫(yī)師會診協(xié)助診治，以降低甲狀腺危象的發(fā)生率。此外，腫瘤科醫(yī)師還需警惕其他ICPis相關(guān)內(nèi)分泌疾病的臨床表現(xiàn)，避免因ICPis相關(guān)內(nèi)分泌疾病影響患者免疫治療。