姜金波，吳 迪，劉文明，閔 妍，付宇斐，崔津津，崔龍彪,

(1.空軍軍醫(yī)大學(xué)臨床心理學(xué)教研室，陜西 西安 710032；2.空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院心身科，陜西 西安 710032；3.空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院放射科，陜西 西安 710032；4.解放軍總醫(yī)院第二醫(yī)學(xué)中心放射科，北京 100853)

早在19世紀(jì)時(shí)，精神分裂癥(Schizophrenia,SZ)的癥狀在歐洲便有報(bào)告，但始終沒有正式名稱。1896年，德國(guó)精神病學(xué)家Kraepelin首次將這些分散的癥狀分為同一疾病的不同類型，并將其命名為早發(fā)性癡呆(Dementia praecox)。1911年，瑞士精神病學(xué)家Bleuler發(fā)現(xiàn)，并非所有精神分裂癥患者都以衰退結(jié)束，也并非所有精神分裂癥患者都是從青春期開始發(fā)病，Bleuler還發(fā)現(xiàn)這些癥狀的特點(diǎn)是精神分裂，而不是癡呆。于是，Bleuler便將希臘語(yǔ)“schizo”與“phren”合并創(chuàng)造出“精神分裂癥”一詞，并沿用至今。

精神分裂癥的臨床癥狀各異，患者臨床表現(xiàn)往往多種多樣，主要涉及認(rèn)知、情感行為等方面的障礙以及相互之間的不協(xié)調(diào)，具有極大的臨床異質(zhì)性。為了減少研究中的臨床異質(zhì)性，往往可以依據(jù)癥狀對(duì)患者進(jìn)行亞分型[1]。目前，臨床上已經(jīng)把幻覺看作是精神分裂癥的核心特征?；寐犑窃谂R床上最常見到的精神分裂癥患者核心癥狀之一，伴有幻聽癥狀的患者約占60%～90%。另外，在DSM-5中，幻聽仍是精神分裂癥的重要診斷標(biāo)準(zhǔn)。此外，幻聽還會(huì)對(duì)精神分裂癥患者產(chǎn)生較大影響，可明顯干擾患者的認(rèn)知功能：部分患者表現(xiàn)出暴力行為，而另一部分患者則表現(xiàn)為自殺[2]。因此，闡明幻聽的潛在神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制對(duì)于精神分裂癥的臨床診療具有十分重要的作用。

1 基于MRI的精神分裂癥幻聽研究現(xiàn)狀

通過檢索式(SZ OR schizophrenia OR psychosis OR schizo*)AND(magnetic resonance imaging OR fMRI OR functional magnetic resonance imaging)AND(auditory verbal hallucinations OR AVHs OR AVH)在PubMed上進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，結(jié)合對(duì)文獻(xiàn)的綜合分析以及概括總結(jié)，我們發(fā)現(xiàn)精神分裂癥幻聽的磁共振成像研究主要基于以下四種技術(shù)展開：基于血氧飽和度的功能磁共振成像(Blood oxygen level dependent-functional magnetic resonance imaging，BOLD-fMRI)、高分辨結(jié)構(gòu)MRI、擴(kuò)散張量成像(Diffusion tensor imaging，DTI)，以及動(dòng)脈自旋標(biāo)記(Arterial spin labeling，ASL)。重點(diǎn)主要集中于大腦灰質(zhì)[3]、白質(zhì)纖維[4]、腦區(qū)激活[5]、連接[6]、復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)[7]、異常通路[8]以及腦血流變化[9]等。

1.1 高分辨結(jié)構(gòu)成像 精神分裂癥幻聽患者皮層厚度或灰質(zhì)體積明顯減少，主要集中在顳上回、顳橫回[10]、顳中回[10-11]、聽覺皮層[12]、丘腦[13]、小腦[14]。這些區(qū)域體積的減少與精神分裂癥患者的幻聽嚴(yán)重程度成正比[11]，還與預(yù)后直接相關(guān)。

1.2 BOLD-fMRI BOLD-fMRI通過檢測(cè)腦區(qū)的血氧含量來(lái)觀察活體腦內(nèi)神經(jīng)元的活動(dòng)狀態(tài)，從而可以利用這項(xiàng)技術(shù)來(lái)動(dòng)態(tài)觀察腦區(qū)的激活情況以及連接狀況。截至目前，大量研究分析探討了精神分裂癥幻聽患者的BOLD-fMRI的特征。研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥幻聽患者的右側(cè)海馬、海馬旁回與兩側(cè)丘腦低頻振幅(Amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF)增加，島葉與扣帶回fALFF(Fractional ALFF)增加，而額葉fALFF降低[15]。另外，精神分裂癥幻聽患者左殼核ALFF減低，右背外側(cè)前額葉皮層局部一致性(Regional homogeneity，ReHo)增加[16]。此外，顳中回、頂下區(qū)，以及Broca區(qū)的激活程度與精神分裂癥患者幻聽的嚴(yán)重性存在相關(guān)關(guān)系[17]，同時(shí)，活動(dòng)增強(qiáng)的腦區(qū)涉及左側(cè)紋狀體、丘腦、海馬及顳頂聯(lián)合區(qū)[18]，其中聽覺-言語(yǔ)感覺區(qū)就位于大腦顳頂聯(lián)合區(qū)。

BOLD-fMRI也常用于連接分析，主要包括功能連接(Functional connectivity，F(xiàn)C)分析，以及有效連接(Effective connectivity，EC)分析等。FC是指在大腦中數(shù)個(gè)腦區(qū)的活動(dòng)在時(shí)間上的相關(guān)性。運(yùn)用BOLD-fMRI還發(fā)現(xiàn)言語(yǔ)性幻聽(Auditory verbal hallucinations，AVHs)患者在言語(yǔ)感知相關(guān)腦網(wǎng)絡(luò)中的超耦合是特定于感知言語(yǔ)的，并不擴(kuò)展到感知非言語(yǔ)或內(nèi)在言語(yǔ)思維的產(chǎn)生[19]。研究者運(yùn)用連接分析的方法對(duì)精神分裂癥幻聽患者的BOLD-fMRI數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)幻聽患者的海馬左側(cè)部連接較緊密，而雙側(cè)前外側(cè)及右側(cè)部連接較稀疏，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)海馬可能介導(dǎo)了精神分裂癥幻聽背后的神經(jīng)機(jī)制[20]。目前還有研究者通過連接分析發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者的殼核和前額葉皮層的功能存在異常，且它們之間表現(xiàn)出異常的連接增強(qiáng)，因此，皮層-紋狀體-小腦網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的連接障礙可能是精神分裂癥幻聽的潛在神經(jīng)機(jī)制[16]，并且最終導(dǎo)致精神分裂癥患者幻聽癥狀的出現(xiàn)。除此之外，不少研究者試圖通過分析FC數(shù)據(jù)來(lái)對(duì)精神分裂癥進(jìn)行診斷。目前已有研究表明，運(yùn)用支持向量機(jī)聯(lián)合FC，不僅可以有效辨別出患者，而且還可以對(duì)患者進(jìn)行進(jìn)一步的亞分型(幻聽患者以及非幻聽患者)，且準(zhǔn)確率都較高[21]。

除FC外，另一種連接形式是EC，它是指大腦中一個(gè)區(qū)域的活動(dòng)對(duì)其他區(qū)域(包括對(duì)該大腦區(qū)域自身)的活動(dòng)所施加的因果影響，所以，EC強(qiáng)調(diào)信息的流向。在前期的研究中，我們通過隨機(jī)動(dòng)態(tài)因果建模(Dynamic causal modeling，DCM)發(fā)現(xiàn)非幻聽患者的連接較幻聽患者顯得更加分散，除聽覺皮層與Broca區(qū)之間、DLPFC與Broca區(qū)之間的雙向EC外，我們還檢測(cè)到了從海馬到DLPFC單向EC，以及聽覺皮層與丘腦之間、聽覺皮層與海馬之間雙向EC。除了腦區(qū)之間的活動(dòng)可以相互影響，存在因果關(guān)系外，腦區(qū)的變化對(duì)于認(rèn)知也存在因果影響。通過對(duì)小鼠進(jìn)行精神分裂癥建模，建模之后小鼠海馬齒狀回GABA神經(jīng)元表達(dá)增加，與此同時(shí)帶來(lái)機(jī)體的結(jié)果為小鼠學(xué)習(xí)記憶功能下降，其自發(fā)性運(yùn)動(dòng)量顯著性增加。

此外，靜息態(tài)網(wǎng)絡(luò)(Resting-state networks，RSNs)也是BOLD-fMRI較為常用的分析對(duì)象。RSNs是指處于靜息狀態(tài)下，大腦自發(fā)活動(dòng)時(shí)彼此相互連接的腦區(qū)。已有研究表明，幻聽的RSNs中表現(xiàn)出許多異常，包括默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(Default mode network，DMN)、聽覺網(wǎng)絡(luò)、執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)、運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)和額頂網(wǎng)絡(luò)。Wolf等將10例難治性精神分裂癥幻聽患者的BOLD-fMRI數(shù)據(jù)與對(duì)照組進(jìn)行比較，選擇4個(gè)RSNs進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥幻聽患者的言語(yǔ)相關(guān)網(wǎng)絡(luò)中，其雙側(cè)顳葉活動(dòng)增加，扣帶回皮層活動(dòng)減少；注意網(wǎng)絡(luò)和執(zhí)行控制網(wǎng)絡(luò)中，楔前葉以及右側(cè)前額葉活動(dòng)異常；其中，幻聽的嚴(yán)重程度與左前扣帶皮層、顳上回和右前額葉外側(cè)皮層的活動(dòng)程度相關(guān)。Hashimoto等[22]也發(fā)現(xiàn)左側(cè)顳中回的負(fù)荷與精神分裂癥患者的陽(yáng)性癥狀和AVHs的嚴(yán)重程度呈顯著相關(guān)。

1.3 DTI DTI是彌散加權(quán)成像(Diffusion weighted imaging，DWI)的發(fā)展，是有效觀察和追蹤腦白質(zhì)纖維束的非侵入性檢查方法，因此DTI是闡明精神分裂癥幻聽神經(jīng)機(jī)制的最有效方法之一。與健康對(duì)照組相比，精神分裂癥幻聽患者白質(zhì)的各向異性分?jǐn)?shù)(Fractional anisotropy，F(xiàn)A)降低，包括大腦半球之間的聽覺通路[23]、鉤狀束[24]、弓狀束[4,24]，以及雙側(cè)皮質(zhì)脊髓束[24]、胼胝體(膝下、膝上和峽部)[25]，右側(cè)前扣帶回頭、尾纖維連接、丘腦前輻射和內(nèi)囊前肢[26]。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，這些變化與幻聽臨床癥狀的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)[27]。相反，也有研究表明，伴有幻聽的精神分裂癥患者的弓狀束[28]、上縱束和前扣帶[29]，以及顳上回的白質(zhì)[30]等纖維的FA增加。通過進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，頂葉與顳葉后部之間的結(jié)構(gòu)連接、頂葉與額葉前下部之間的結(jié)構(gòu)連接是雙側(cè)弓狀束FA減低的主要部位，即外側(cè)裂語(yǔ)言通路[9]。此外，另有研究也同樣發(fā)現(xiàn)FC和結(jié)構(gòu)連接在精神分裂癥幻聽患者中同時(shí)存在異常。連接左側(cè)顳中回和額下回的弓狀束FA和FC均降低，F(xiàn)C與結(jié)構(gòu)連接之間的關(guān)系被破壞，而且幻聽患者是介于健康對(duì)照和非幻聽患者組之間的水平。提示額顳葉連接中度破壞可導(dǎo)致精神分裂癥患者的幻聽形態(tài)[4]。一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥幻聽患者大腦白質(zhì)FA減少位于左側(cè)弓狀束，充分表明了精神分裂癥幻聽患者的大腦弓狀束白質(zhì)纖維損傷在其幻聽的神經(jīng)機(jī)制中起到一定的作用。

1.4 ASL ASL以動(dòng)脈血內(nèi)水質(zhì)子為內(nèi)源性示蹤劑并對(duì)其進(jìn)行標(biāo)記，是用來(lái)觀察腦血流的一項(xiàng)成像技術(shù)。通過比較精神分裂癥幻聽和無(wú)幻聽患者的ASL數(shù)據(jù)，我們發(fā)現(xiàn)大腦右側(cè)顳上回和尾狀核腦血流(Cerebral blood flow，CBF)增加，而雙側(cè)枕葉皮層和左側(cè)頂葉皮層CBF減少。精神分裂癥幻聽患者雙側(cè)額上回、額中回、中央后回和右側(cè)輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)的CBF均低于無(wú)幻聽的精神分裂癥患者。通過采集經(jīng)顱磁刺激(Transcranial magnetic stimulation，TMS)或經(jīng)顱直流電刺激(Transcranial direct current stimulation，tDCS)治療有效的患者ASL數(shù)據(jù)，分析發(fā)現(xiàn)，治療后患者大腦局部CBF或聽覺皮層CBF比治療前有明顯的降低，這也從干預(yù)的角度間接證明CBF在精神分裂癥幻聽神經(jīng)機(jī)制中發(fā)揮一定作用。

2 精神分裂癥幻聽的神經(jīng)機(jī)制

外部的聲音刺激作用于聽覺器官，經(jīng)過一系列神經(jīng)通路的傳導(dǎo)，最終在聽覺中樞形成聽覺?；寐犑且环N異常的聽覺，主要表現(xiàn)在沒有外部聲音刺激作用于機(jī)體的聽覺器官，但是患者卻認(rèn)為自己聽到了聲音，所以研究幻聽背后的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制需從正常聽覺與語(yǔ)言傳導(dǎo)通路入手。前期研究提出了半球間聽覺通路異常假說、丘腦-聽覺皮層通路功能亢進(jìn)假說、腦RSNs紊亂假說等，在此，隨著最新研究結(jié)果的不斷積累，基于前期研究結(jié)果提出此精神分裂癥幻聽的傳導(dǎo)通路模型。

2.1 各種因素致使腦內(nèi)平衡破壞 由于一些致病因素，病人的顱內(nèi)平衡狀態(tài)被破壞。目前發(fā)現(xiàn)是谷氨酸代謝異常所致。腦內(nèi)環(huán)境的破壞導(dǎo)致腦細(xì)胞的損傷，進(jìn)而導(dǎo)致腦結(jié)構(gòu)的改變：大腦皮層區(qū)域的改變、白質(zhì)纖維的破壞、腦血流的重新分布、腦連接的異常超耦合[19]等。

2.2 腦內(nèi)改變使得正常結(jié)構(gòu)、功能、通路異常 首先是顳葉皮質(zhì)變薄導(dǎo)致顳葉中的連接網(wǎng)絡(luò)被削弱[10-11]。顳葉包括初級(jí)聽覺皮層、韋尼克區(qū)和角回等眾多重要腦區(qū)。顳葉的連接減弱就導(dǎo)致正常的傳導(dǎo)通路受到影響，正常的信號(hào)得不到準(zhǔn)確的傳導(dǎo)。其次是白質(zhì)纖維的破壞。目前的研究證據(jù)提示弓狀束、胼胝體以及內(nèi)囊前肢等均遭到破壞，這些結(jié)構(gòu)的破壞同樣也會(huì)導(dǎo)致信號(hào)傳導(dǎo)的異常。前扣帶皮層、島葉皮層等區(qū)域的連接也顯示異常。研究發(fā)現(xiàn)丘腦-聽覺皮層-海馬連接、皮層-紋狀體-小腦網(wǎng)絡(luò)發(fā)生功能缺陷，這些大腦正常傳導(dǎo)通路的破壞為信號(hào)的錯(cuò)誤傳導(dǎo)提供了前提條件。這時(shí)來(lái)自聽覺器官的刺激經(jīng)神經(jīng)傳導(dǎo)通路傳導(dǎo)至位于蝸神經(jīng)腹側(cè)核和背側(cè)核上的橄欖核后，一方面由于丘腦的體積減小，其接受、傳導(dǎo)與濾過刺激的能力受到影響，因此刺激在下丘臂的傳導(dǎo)第一次受到影響。另一方面，由于內(nèi)側(cè)膝狀體、鉤狀束、內(nèi)囊前肢的纖維受到破壞，聽覺信號(hào)在此通路受到第二次影響。最后當(dāng)聽覺信號(hào)傳導(dǎo)至初級(jí)聽覺中樞，由于顳葉的皮質(zhì)變薄[10-11]，正常聽覺信號(hào)傳導(dǎo)受到第三次影響，最終導(dǎo)致信號(hào)不能準(zhǔn)確的傳至布洛卡區(qū)產(chǎn)生語(yǔ)言信息。同時(shí)，來(lái)自視覺中樞的文字信號(hào)通過角回時(shí)，由于角回的功能失調(diào)從而切斷視覺意象與聽覺意象之間的聯(lián)系，因此可能會(huì)導(dǎo)致“失讀癥”的發(fā)生。由此可以得出結(jié)論：大腦中正常神經(jīng)通路的破壞影響了刺激信號(hào)的正常傳導(dǎo)，為下面異常傳導(dǎo)通路奠定了基礎(chǔ)。

2.3 異常信號(hào)通過異常通路到達(dá)聽覺皮層 腦內(nèi)正常結(jié)構(gòu)的改變與正常連接的紊亂為錯(cuò)誤傳導(dǎo)提供了前提條件，隨著腦內(nèi)異常信號(hào)的激活與異常通路的“興起”，錯(cuò)誤傳導(dǎo)得到了進(jìn)一步的發(fā)展。首先，紋狀體中異常的腦連接網(wǎng)絡(luò)顯示活躍的信號(hào)。其次，前扣帶回部和紋狀體等結(jié)構(gòu)的異?；顒?dòng)會(huì)產(chǎn)生異常信號(hào)，同時(shí)大腦中負(fù)責(zé)感覺信息過濾的腦區(qū)、負(fù)責(zé)外來(lái)聽覺信息處理的腦區(qū)、負(fù)責(zé)言語(yǔ)產(chǎn)生和監(jiān)測(cè)的腦區(qū)也出現(xiàn)了結(jié)構(gòu)改變和功能障礙，因此更容易產(chǎn)生錯(cuò)誤的感知推斷。最后，丘腦和大腦皮層之間的聯(lián)系增強(qiáng)，所以能夠較快的將信號(hào)傳至大腦皮層，從而使異常信號(hào)沿著正常的聽覺語(yǔ)言通路逐步傳導(dǎo)，最終形成錯(cuò)誤的語(yǔ)言理解，也就是幻聽。除此之外，島葉還有額上回、小腦等腦區(qū)也自發(fā)顯示出錯(cuò)誤的信號(hào)與錯(cuò)誤的連接，這可能提示幻聽患者在沒有受到外界刺激時(shí)也可自發(fā)“聽到”聲音的內(nèi)在機(jī)制。

3 小 結(jié)

根據(jù)中國(guó)精神衛(wèi)生調(diào)查顯示，中國(guó)精神分裂癥加權(quán)終生患病率為0.6%；其年齡標(biāo)準(zhǔn)化患病率為0.42%，為全球最高。精神分裂癥嚴(yán)重影響患者的情緒、行為和認(rèn)知，給社會(huì)造成嚴(yán)重負(fù)擔(dān)，同時(shí)由于精神分裂癥患者特異的臨床表現(xiàn)，使其在生活中常常受到歧視，因此該病患者病恥感嚴(yán)重且生活質(zhì)量低。已有研究表明，對(duì)精神分裂癥患者進(jìn)行早期識(shí)別并進(jìn)行干預(yù)是提高其預(yù)后的重要手段。闡明精神分裂癥幻聽神經(jīng)機(jī)制是幫助臨床醫(yī)生提高該病診斷能力的重要因素，因此探究其內(nèi)在神經(jīng)機(jī)制對(duì)于該病的早期診斷以及干預(yù)具有十分重要的意義。使用MRI研究精神分裂癥已有較長(zhǎng)時(shí)間，早期常集中于精神分裂癥患者大腦形態(tài)學(xué)研究，如在2017年，研究者通過MRI掃描48例患者與48例健康人的大腦，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者的透明隔間腔總出現(xiàn)率與大透明隔間腔出現(xiàn)率均明顯高于正常對(duì)照組[31]。近年來(lái)，隨著連接組學(xué)等數(shù)據(jù)分析方法的出現(xiàn)，大腦連接研究日益引起了人們的注意。

根據(jù)前期精神分裂癥磁共振成像研究結(jié)果，我們提出精神分裂癥幻聽的神經(jīng)模型，簡(jiǎn)單來(lái)說就是腦內(nèi)種種異常機(jī)制使得異常信號(hào)傳至大腦皮層的聽覺中樞，最終使得機(jī)體產(chǎn)生異常的聽覺信息，使患者表現(xiàn)出幻聽的臨床表現(xiàn)。同時(shí)，最近的研究發(fā)現(xiàn)，海馬和大腦皮層之間的聯(lián)系減弱，表明大腦的認(rèn)知功能受到影響，這可能是精神分裂癥幻聽患者不同表現(xiàn)的潛在神經(jīng)機(jī)制。

綜上所述，精神分裂癥患者幻聽的內(nèi)在機(jī)制絕不僅僅是單個(gè)腦區(qū)或連接通路的改變所導(dǎo)致的，正如我們前期在這一領(lǐng)域的工作，在以后的研究中可以考慮從連接到連接組學(xué)、從影像到影像組學(xué)的延伸，從而擴(kuò)展精神分裂癥幻聽的MRI發(fā)現(xiàn)。除此之外，今后的研究還應(yīng)順應(yīng)跨障礙多組學(xué)聯(lián)合分析這一精神障礙全維度研究新趨勢(shì)，以整體視角去看待精神分裂癥幻聽的內(nèi)在神經(jīng)機(jī)制。與此同時(shí)，我們還應(yīng)積極的將實(shí)驗(yàn)室研究結(jié)果向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化，從而提高臨床醫(yī)生對(duì)精神分裂癥患者的早期識(shí)別以及干預(yù)能力，進(jìn)而使精神分裂癥患者真正獲益。