余桂媛 陳敏杰 閔慶華 賀淑芳▲

1.南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院麻醉科，江西南昌 330006；2.南昌大學(xué)瑪麗女王學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)系，江西南昌 330006；3.南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科，江西南昌 330006

子宮頸癌是中國(guó)女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，高危人乳頭瘤病毒（human papillomavirus，HPV）的持續(xù)感染，尤其是16 和18 亞型，是引起宮頸癌的主要原因[1-2]。由于宮頸癌篩查的普及，歐美發(fā)達(dá)國(guó)家宮頸癌的發(fā)病率下降了50%以上，目前，美國(guó)大約50%的宮頸癌發(fā)生在從未進(jìn)行過(guò)篩查的女性中[2]。宮頸癌篩查方案有細(xì)胞學(xué)篩查、HPV 篩查、細(xì)胞學(xué)和HPV 聯(lián)合篩查[3]。細(xì)胞學(xué)篩查特異性高，但敏感性低，對(duì)專業(yè)技術(shù)人員的要求高，易漏診；而HPV 篩查敏感性高，但特異性較低，導(dǎo)致陰道鏡轉(zhuǎn)診率和活檢率增加，帶來(lái)額外的傷害，聯(lián)合篩查方案可以提高篩查的效率[4]。2006年，美國(guó)陰道鏡和宮頸病變協(xié)會(huì)（ASCCP）正式推薦30歲以上的女性采取細(xì)胞學(xué)和HPV 聯(lián)合篩查方案。隨著HPV 檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，2012年，美國(guó)婦產(chǎn)科醫(yī)師協(xié)會(huì)（ACOG）和美國(guó)陰道鏡和宮頸病變協(xié)會(huì)（ASCCP）指南明確指出，HPV16 和18陽(yáng)性者，即使細(xì)胞學(xué)檢查陰性，也應(yīng)該轉(zhuǎn)診陰道鏡[5-6]。

我國(guó)的宮頸癌篩查起步較晚，目前雖已取得一定效果，但缺乏大樣本的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來(lái)制定適合中國(guó)國(guó)情的篩查指南，主要借鑒歐美的篩查指南。由于我國(guó)地域?qū)拸V，發(fā)展不平衡，受限于經(jīng)濟(jì)和技術(shù)的原因，現(xiàn)階段依然存在著許多問(wèn)題，一方面宮頸癌篩查覆蓋面不足，另一方面臨床上又存在著過(guò)度篩查的現(xiàn)象，因此迫切需要制訂適合我國(guó)國(guó)情的篩查方案?？紤]到我國(guó)幅員遼闊，經(jīng)濟(jì)發(fā)展不平衡，細(xì)胞病理學(xué)醫(yī)師缺乏且水平參差不齊，中國(guó)優(yōu)生科學(xué)協(xié)會(huì)陰道鏡和宮頸病理學(xué)分會(huì)（Chinese Society for Colposcopy and Cervical Pathology of China Healthy Birth Science As sociation，CSCCP）號(hào)召臨床工作宜在共識(shí)的指導(dǎo)下，因地制宜結(jié)合實(shí)際情況對(duì)患者進(jìn)行診療[7-8]。江西省位于中國(guó)中部地區(qū)，屬于經(jīng)濟(jì)、技術(shù)欠發(fā)達(dá)地區(qū)，尤其縣級(jí)醫(yī)院的細(xì)胞學(xué)水平較薄弱，細(xì)胞學(xué)篩查敏感性更低，HPV 篩查可能可以更多地篩查出早期宮頸病變。本研究通過(guò)回顧性分析2年來(lái)在南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診的HPV16/18陽(yáng)性者轉(zhuǎn)診陰道鏡活檢后子宮頸病變的檢出情況，以探討更適合中基層醫(yī)院的宮頸癌篩查方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年1月～2018年1月在南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科陰道鏡門(mén)診因HPV16/18陽(yáng)性轉(zhuǎn)診陰道鏡取活檢的患者，共871例，年齡21～70歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往患有宮頸上皮內(nèi)瘤變、宮頸手術(shù)史及肉眼宮頸癌患者。

1.2 方法

患者在采集宮頸脫落細(xì)胞前24 h 內(nèi)禁止性生活、盆浴、陰道沖洗和上藥。采用ThinPrep 細(xì)胞保存液和專用毛刷采集宮頸外口及宮頸管處的脫落細(xì)胞。采用羅氏Cobas4800 系統(tǒng)及試劑盒對(duì)宮頸脫落細(xì)胞樣本中的hr-HPV 進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果報(bào)告為HPV16、18、其他12種亞型（包括31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66、68）。采用液基薄層細(xì)胞學(xué)技術(shù)制片，采用Bethesda（TBS）報(bào)告系統(tǒng)報(bào)告，主要報(bào)告結(jié)果包括未見(jiàn)上皮內(nèi)異常細(xì)胞（NILM）、不能明確意義的不典型鱗狀上皮細(xì)胞（ASCUS）、低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變（LSIL）、高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變（HSIL）等。收集所有患者的年齡、液基細(xì)胞學(xué)（ThinPrep cytologic test，TCT）結(jié)果、HPV 結(jié)果、活檢結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

HPV16/18陽(yáng)性者進(jìn)行陰道鏡檢查并活檢后，根據(jù)病理結(jié)果診斷為宮頸炎、宮頸上皮內(nèi)瘤變1級(jí)（CIN1）、CIN2、CIN3、宮頸癌。組織標(biāo)本由院內(nèi)兩位病理科醫(yī)師閱片并報(bào)告。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料采用率表示，比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 總體概況

本研究共納入871例患者，病理結(jié)果為宮頸炎469例（53.8%），CIN1 111例（12.7%），CIN2 84例（9.6%），CIN3 124例（14.2%），宮頸癌83例（9.5%）；CIN2+病變共計(jì)291例（33.4%）。單獨(dú)HPV16 感染者396例，發(fā)現(xiàn)CIN2+病變160例（40.4%）；單獨(dú)HPV18 感染者119例，發(fā)現(xiàn)CIN2+病變21例（17.6%）（表1）。HPV16陽(yáng)性者的CIN2+病變檢出率高于HPV18陽(yáng)性者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=20.79，P<0.01）。

2.2 不同年齡、絕經(jīng)情況下HPV16/18陽(yáng)性活檢后病理結(jié)果的分析

將HPV16/18陽(yáng)性者按照21～30、>30～40、>40～50、>50歲進(jìn)行亞分組，其CIN2+病變的比例分別為19.1%（31/162）、28.4%（64/225）、39.1%（109/279）、42.4%（87/205），隨著年齡的增加，CIN2+檢出率呈逐漸增高趨勢(shì)。未絕經(jīng)者631例，發(fā)現(xiàn)CIN2+病變194例（30.7%）；已絕經(jīng)者240例，發(fā)現(xiàn)CIN2+病變97例（40.4%）（表2）；已絕經(jīng)者的CIN2+病變檢出率高于未絕經(jīng)者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.31，P<0.01）。

表1 HPV16/18陽(yáng)性活檢后病理結(jié)果分析[n（%）]

表2 不同年齡、絕經(jīng)情況下的HPV16/18陽(yáng)性活檢后的病理結(jié)果[n=871，n（%）]

2.3 不同TCT 結(jié)果下HPV16/18陽(yáng)性患者的活檢結(jié)果

HPV16/18陽(yáng)性中，TCT為NILM 者占64.5%，該部分患者直接轉(zhuǎn)診陰道鏡，有18.3%的CIN2+病變檢出。TCT為輕度細(xì)胞學(xué)異常，包括ASCUS 和LSIL，有44.3%的CIN2+病變檢出。TCT為HSIL時(shí)，有84.9%的CIN2+病變檢出（表3）。

表3 不同TCT 結(jié)果下HPV16/18陽(yáng)性患者的活檢結(jié)果[n=871，n（%）]

3 討論

3.1 HPV16/18陽(yáng)性直接轉(zhuǎn)診陰道鏡的價(jià)值

中國(guó)每年新發(fā)病例約6.2萬(wàn)，死亡病例約3萬(wàn)，排名世界第2[7]。美國(guó)的篩查策略制訂主要根據(jù)美國(guó)140多萬(wàn)人長(zhǎng)達(dá)10 余年的隊(duì)列研究結(jié)果，以HPV 陽(yáng)性且TCT為ASCUS患者5年內(nèi)發(fā)生CIN3+的風(fēng)險(xiǎn)值為5.2%為基準(zhǔn)，采用同等風(fēng)險(xiǎn)同等管理原則制定篩查指南[6]。根據(jù)解決高級(jí)HPV 診斷的需求（Addressing the Need for Advanced HPV Diagnostics，ATHENA）的研究數(shù)據(jù)，即使細(xì)胞學(xué)結(jié)果為NILM 但HPV16 和18陽(yáng)性者其3年內(nèi)分別發(fā)生CIN2+病變的概率為13.6%和7.0%，故推薦HPV16/18陽(yáng)性者直接轉(zhuǎn)診陰道鏡檢查[9]。

國(guó)外研究表明，CIN2+患病率在HPV16/18陽(yáng)性者為11.4%左右[10-11]。挪威的宮頸癌篩查實(shí)踐表明HPV16/18 部分分型能更高效地篩查出宮頸癌前病變[12]。芬蘭的一個(gè)區(qū)域?qū)m頸癌篩查研究，高達(dá)57%的CIN3+的病變中HPV16/18 呈陽(yáng)性[13]。國(guó)內(nèi)韓欽等[14]報(bào)告北京地區(qū)HPV16 陽(yáng)性者進(jìn)行陰道鏡活檢后CIN2+所占比率為55.2%，HPV18陽(yáng)性者CIN2+所占比率為35.5%。張健欣等[15]報(bào)告北京地區(qū)HPV16 陽(yáng)性者進(jìn)行陰道鏡活檢后CIN2+所占比率為64.4%，HPV18陽(yáng)性者進(jìn)行陰道鏡活檢后CIN2+所占比率為30.3%。伏晨陽(yáng)等[16]報(bào)告江蘇地區(qū)HPV16 陽(yáng)性者進(jìn)行陰道鏡活檢后CIN2+所占比率為26.6%，HPV18陽(yáng)性者進(jìn)行陰道鏡活檢后CIN2+所占比率為14.1%。本研究結(jié)果顯示，HPV16/18陽(yáng)性進(jìn)行陰道鏡活檢后CIN2+所占比率為33.4%，單獨(dú)HPV16 陽(yáng)性者進(jìn)行陰道鏡活檢后CIN2+所占比率為40.4%，HPV18陽(yáng)性者進(jìn)行陰道鏡活檢后CIN2+所占比率為17.6%，一方面說(shuō)明HPV16的致病率明顯高于HPV18，另一方面HPV18 主要引起腺上皮病變，較難通過(guò)陰道鏡識(shí)別出來(lái)。本研究報(bào)告的CIN2+病變的檢出率與國(guó)內(nèi)外研究均有差異，這可能是由于不同醫(yī)院因地域的不同，導(dǎo)致患者的選擇偏倚。本研究表明，細(xì)胞學(xué)結(jié)果為NILM 但HPV16/18陽(yáng)性者即刻有18.3%（103/562）的CIN2+病變檢出率，這也從側(cè)面印證了在江西省現(xiàn)階段單獨(dú)HPV16/18陽(yáng)性很有立刻轉(zhuǎn)診陰道鏡的必要。

隨著HPV 在宮頸癌發(fā)病中的研究深入，羅氏Cobas4800HPV 部分分型檢測(cè)用于人群的初篩得到了美國(guó)食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）的批準(zhǔn)，HPV 部分分型的篩查方案可以將HPV16/18陽(yáng)性的患者直接轉(zhuǎn)診陰道鏡，經(jīng)過(guò)多國(guó)的探索，具有良好的性價(jià)比，結(jié)合HPV 自取樣還可以提高篩查的覆蓋率，特別適合經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)的大規(guī)模人群篩查。在浙江省龍游縣進(jìn)行的宮頸癌人群篩查表明，HPV16/18 部分分型檢測(cè)對(duì)CIN 有很好的檢出率和費(fèi)效比[17]。江西作為經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)，如何很好地利用HPV 檢查與細(xì)胞學(xué)檢查進(jìn)行優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，還需要更多的實(shí)踐、研究和總結(jié)。

3.2 HPV16/18陽(yáng)性與年齡的關(guān)系

90%以上的HPV感染在2年內(nèi)能被年輕女性機(jī)體免疫力自然清除，30歲以上女性發(fā)現(xiàn)的HPV感染更可能代表HPV 的持續(xù)感染[18]。本研究的對(duì)象為門(mén)診機(jī)會(huì)性篩查患者，所以有些30歲以下已完成生育或有出血、分泌物增多等癥狀的年輕女性也進(jìn)行了聯(lián)合篩查，其中也發(fā)現(xiàn)有10%的CIN2+病變。本研究也顯示，臨床上HPV16/18陽(yáng)性造成的CIN2+病變?cè)?0歲以后明顯增加，在絕經(jīng)后女性中達(dá)到最高。因此臨床中針對(duì)絕經(jīng)后HPV16/18陽(yáng)性的絕經(jīng)后患者，應(yīng)該注意其有較高的CIN2+病變可能，應(yīng)多點(diǎn)活檢，若轉(zhuǎn)化區(qū)未見(jiàn)時(shí)輔以宮頸搔刮，盡量減少漏診。

3.3 TCT 的漏診

TCT 篩查特異性高，但高度依賴細(xì)胞病理醫(yī)師的專業(yè)水準(zhǔn)[19-20]。黃燕明等[21]報(bào)告細(xì)胞學(xué)檢查正常但高危HPV 陽(yáng)性患者中，16.5%的患者被發(fā)現(xiàn)CIN2+病變，其中2.8%為宮頸癌患者。韓欽等[14]的研究中也發(fā)現(xiàn)，TCT 正常而其他高危HPV 陽(yáng)性的患者中因出血或持續(xù)感染進(jìn)行陰道鏡活檢也發(fā)現(xiàn)了21.9%的CIN2+病變。本研究中HPV16/18陽(yáng)性TCT為NILM者562例，其中發(fā)現(xiàn)CIN2+病變103例，如果單獨(dú)采用細(xì)胞學(xué)檢測(cè)來(lái)篩查，這些患者就很可能被漏診，這也從側(cè)面印證了單獨(dú)HPV16/18陽(yáng)性，即使沒(méi)有細(xì)胞學(xué)結(jié)果，也有轉(zhuǎn)診陰道鏡的必要。

4 展望

本研究下一步應(yīng)該繼續(xù)關(guān)注HPV16/18陽(yáng)性轉(zhuǎn)診陰道鏡而病理活檢結(jié)果為陰性者的后續(xù)管理，進(jìn)一步探索合理的隨訪方案，避免由于HPV16/18 的較高致病率給“患者”帶來(lái)較大的精神負(fù)擔(dān)，才能進(jìn)一步提高篩查的獲益，降低篩查的危害。