李小偉，楊百暉

（昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院，云南 昆明）

0 引言

深靜脈血栓（deep venous thrombosis，DVT）是指靜脈血在非正常情況凝結(jié)所引起的以靜脈回流障礙為主的疾病。急性期DVT出現(xiàn)血栓的脫落，可以導(dǎo)致肺栓塞（pulmonary embolism，PE），具有高致殘率、高致死率、高誤診率等特點，嚴(yán)重時甚至危及生命[1]。目前的主要危險因素包括創(chuàng)傷、手術(shù)和固定[2,3]。圍手術(shù)期患者是DVT形成的高危人群[4,5]。發(fā)生率最高的為全髖關(guān)節(jié)及膝關(guān)節(jié)置換手術(shù)，其次為大血管外科手術(shù)、侵入性神經(jīng)外科手術(shù)[5]。由于早期DVT形成沒有明顯癥狀，但是通過仔細(xì)的體檢，有經(jīng)驗的醫(yī)生可以發(fā)現(xiàn)一些蛛絲馬跡。比如，擠壓小腿肚子時深部出現(xiàn)疼痛往往提示小腿靜脈血栓形成（醫(yī)學(xué)上稱為Homan征）。這是因為靜脈血栓形成時周圍組織無菌性炎癥的緣故，同樣道理，大腿根部壓痛往往提示股靜脈血栓形成。當(dāng)然，一旦懷疑DVT，就盡早檢測血液D2聚體，B超探測深靜脈以明確診斷。這樣，大部分的DVT病例就能及早治療及早預(yù)防。近年來DVT發(fā)病率有增高的趨勢，本文將針對DVT的預(yù)防研究進(jìn)展著重闡述。

1 深靜脈血栓的藥物預(yù)防進(jìn)展

目前深靜脈血栓的傳統(tǒng)藥物預(yù)防主要有以下幾大類：

1.1 作用于血小板類藥物，代表藥物阿司匹林和環(huán)氧化酶1抑制劑。

1.2 普通肝素，因為其可以與抗血凝酶Ⅲ（antithrombin,ATⅢ）結(jié)合，能夠滅活凝血酶防止纖維生成，且能抑制Ⅴ因子和Ⅷ因子激活血栓形成，達(dá)到抗凝和抗血栓的效果[6]。

1.3 低分子肝素，其機(jī)制與普通肝素相似，都是與ATⅢ結(jié)合后發(fā)揮抗凝和抗栓作用。

1.4 Xa因子抑制劑，代表藥物利伐沙班，與傳統(tǒng)抗凝藥相比較，利伐沙班療效確切、不需要連續(xù)監(jiān)測、安全性良好、使用方便。

1.5 香豆素類，代表藥物華法林，通過抑制身體內(nèi)維生素K參與凝血因子在肝臟內(nèi)的合成,達(dá)到抗凝作用。

1.6 凝血酶抑制劑，代表藥達(dá)比加群，具有可口服、強(qiáng)效、不需特殊用藥監(jiān)測、藥物相互作用少等特點[7]。

2 深靜脈血栓的預(yù)防藥物最新進(jìn)展

有資料顯示阿司匹林和低分子肝素在關(guān)節(jié)置換術(shù)后DVT形成上是沒有差異的，阿司匹林可單獨作為關(guān)節(jié)置換術(shù)后的抗凝藥物且抗凝效果與阿司匹林的劑量大小無明顯差異[8]。此外，地奧司明作為治療混合痔的常用藥，最近也被證實其與低分子肝素鈣聯(lián)合能夠促進(jìn)血液循環(huán)，減輕血液高凝狀態(tài)，進(jìn)而達(dá)到降低術(shù)后下肢DVT的發(fā)生風(fēng)險[9]。不論是阿司匹林或是地奧司明，雖然部分地區(qū)有使用，但并未得到廣泛普及，仍需要更多實驗作為推廣使用的依據(jù)。

在中藥對DVT預(yù)防的研究中，有最新成果[10]顯示，三七粉可以改善大鼠血液的高凝狀態(tài)，減輕相關(guān)的炎性反應(yīng)，進(jìn)而達(dá)到延緩大鼠DVT發(fā)生和發(fā)展的目的。但是這些目前只是動物實驗中的結(jié)果，期待日后的相關(guān)研究并進(jìn)行相關(guān)報道。

3 深靜脈血栓的物理預(yù)防進(jìn)展

針對DVT物理預(yù)防。近日有研究[11]報道，術(shù)后患者使用氣壓泵后，其疼痛和腫脹的情況減輕較為明顯，DVT的發(fā)生概率明顯偏低。國外有報道[12]稱彈力襪聯(lián)合抗凝藥物在預(yù)防DVT與單獨使用效果相比具有一定差異。國內(nèi)徐浩等[13]稱彈力襪聯(lián)合低分子肝素鈉在預(yù)防DVT形成效果較為明顯。

4 深靜脈血栓預(yù)防治療的分子研究進(jìn)展

之前有研究稱內(nèi)皮祖細(xì)胞（endothelial precursor cells，EPC）可遷移到外周血中促進(jìn)內(nèi)皮的成熟[14]，并可以募集到血栓中溶解血栓[15]，其機(jī)制類似于通過血管生成和內(nèi)鞘化愈合傷口[16]。在此基礎(chǔ)上，最新研究[17]表明，miR-103a-3p可以促進(jìn)EPC的遷移和血管生成，其下調(diào)可導(dǎo)致DVT中的EPC功能障礙，這可能是由于PTEN基因表達(dá)的上調(diào)和AKT途徑失活所致，且顯示了DVT中EPC活性低的潛在機(jī)制，這可能對DVT中的細(xì)胞治療有益。

另一方面，有研究[18,19]稱GDF-15可能在PE患者并發(fā)癥風(fēng)險分層中具有重要價值。之后GDF-15被認(rèn)為不僅可能是血栓嚴(yán)重程度的指標(biāo)，而且有可能是DVT中潛在的治療目標(biāo)[20]。

同樣，在發(fā)現(xiàn)類轉(zhuǎn)錄因子Krüppel-likefactor 15（Klf15）通過與p300（Klf15-p300）相互作用抑制血管平滑肌中NF-κB的活化，從而抑制下游靶基因和炎癥反應(yīng)[21]。國內(nèi)有學(xué)者研究[22]證實了Arg1、Ccl2和Hmox1與DVT相關(guān)，并且鑒定了與DVT形成相關(guān)的新基因，包括Fmo3和Mmp19，及Mmp12和Mmp13等基因參與DVT調(diào)控的研究，推測Klf15可能通過調(diào)節(jié)炎癥基因在DVT中發(fā)揮作用。

5 總結(jié)

目前DVT的各種預(yù)防治療不斷得到發(fā)展，藥物預(yù)防中阿司匹林與低分子肝素的比較仍具有很大爭議性，需要更多的實驗研究進(jìn)一步證實。而地奧司明運用于DVT預(yù)防，目前國內(nèi)研究較多，但并未進(jìn)入治療指南，或在以后的更多研究給予證明。相比較而言，DVT在分子領(lǐng)域的研究有著更多前瞻性的意義，其研究不僅能更深刻地了解到DVT的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制，也為其在預(yù)防DVT形成的治療提供新的依據(jù)及方式。當(dāng)然隨著技術(shù)及各種理念的不斷發(fā)展，我們既希望新藥物的研究不斷走進(jìn)臨床，也希望新的治療方式研究不斷跟進(jìn)。