蘇天宇， 黃滔， 吳志浩

（1.皖南醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院， 安徽 蕪湖241002； 2.腫瘤微環(huán)境研究室； 3.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院）

內(nèi)質(zhì)網(wǎng) （endoplasmic re?ticulum， ER） 通常被認(rèn)為是負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)、 脂質(zhì)和類固醇合成以及鈣依賴性信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的細(xì)胞器。 在正常情況下， 正確折疊的蛋白質(zhì)會通過分泌途徑被轉(zhuǎn)運(yùn)至其指定的細(xì)胞位置。 但是在各種病理因素下，可引起蛋白質(zhì)的錯誤折疊， 從而導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endoplasmic reticulum stress， ERS）。 當(dāng)ER 腔中的錯誤折疊的蛋白質(zhì)超過ER 自身降解或處理能力時， 過度積累的畸形蛋白就會引起未折疊蛋白反應(yīng)（unfolded protein response， UPR）［1-2］。 在適度的ER 壓力下， UPR 可以作為促生存機(jī)制發(fā)揮作用， 使細(xì)胞恢復(fù)到穩(wěn)態(tài)。 然而， 當(dāng)細(xì)胞損傷超過了這種適應(yīng)性反應(yīng)的能力時， UPR 的持續(xù)激活會使細(xì)胞啟動凋亡程序， 導(dǎo)致細(xì)胞的凋亡［3］。 腫瘤通過重新編程營養(yǎng)物質(zhì)獲取和代謝的途徑， 以滿足惡性細(xì)胞生物能量、 生物合成和氧化還原的需求。 這些重新編程的活動現(xiàn)在被認(rèn)為是腫瘤的標(biāo)志。 與正常細(xì)胞代謝不同， 腫瘤細(xì)胞即使在有氧的情況下， 仍通過糖酵解途徑產(chǎn)生大量乳酸， 這種現(xiàn)象被稱為Warburg 效應(yīng)［4］。 這種糖酵解通量的增加是腫瘤細(xì)胞的代謝策略， 以確保腫瘤細(xì)胞在低氧濃度的環(huán)境中的存活和生長。 然而， 現(xiàn)在越來越多的研究表明， ERS 與腫瘤代謝的調(diào)控密切相關(guān)。 本文旨在對ERS 在腫瘤中的作用及揭示其與腫瘤代謝之間的關(guān)系作一綜述。

1 ERS 與UPR

UPR 有3 種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑， 這些途徑由3 種各自的ER 跨膜蛋白調(diào)控： 肌醇需求酶1 （inositol-requiring enzyme 1， IRE1）、 轉(zhuǎn) 錄 活 化 因 子6（activating transcription factor 6， ATF6） 以及蛋白激酶樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶（protein kinase-like ER kinase ，PERK）［5］。 在正常細(xì)胞條件下， PERK、 IRE1 和ATF6 與ER 中免疫球蛋白結(jié)合蛋白 （binding immunoglobulin protein， Bip） 形成穩(wěn)定的復(fù)合物，使活性處于抑制狀態(tài)［6］。 Bip 結(jié)合到ER 腔中的結(jié)構(gòu)域上， 阻止了PERK 和IRE1α 的二聚化和磷酸化。 BiP 與ATF6 的結(jié)合會阻斷其轉(zhuǎn)運(yùn)至高爾基體， 從而使ATF6 保留在ER 膜上， 阻止ATF6 的進(jìn)一步加工［7］。 在細(xì)胞應(yīng)激的狀態(tài)下， ER 中不斷積累錯誤折疊的蛋白質(zhì)競爭性結(jié)合Bip， 導(dǎo)致Bip與PERK、 IRE1α 和ATF6 分離， 從而消除了其抑制作用， UPR 途徑便會被激活來緩解ER 腔中錯誤折疊蛋白的負(fù)荷。 這個多途徑的過程包括了減少核糖體活性的機(jī)制和增加ER 蛋白折疊能力的機(jī)制。 同時， ER 識別出末端錯誤折疊的蛋白質(zhì)， 并通過ER 相關(guān)降解（endoplasmic reticulum-associated degradation， ERAD） 系統(tǒng)降解。 如果這些保護(hù)過程失敗并且不能消除ER 壓力， 則會激活細(xì)胞的死亡途徑［3，8］。

2 UPR 信號通路

2.1 Bip 是UPR 信號通路的主要調(diào)節(jié)器 Bip 也稱為葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白 78 （glucose - regulated proteins， GRP78）， 在ERS 的適應(yīng)性反應(yīng)中起主要作用， 并且常在乳腺癌、 肺癌［9］、 前列腺癌和其他惡性腫瘤中都呈現(xiàn)高表達(dá)狀態(tài)。 PERK、 ATF6和IRE1α 構(gòu)成跨膜受體， 與結(jié)合的Bip 形成無活性、 穩(wěn)定的復(fù)合物［10-11］。

PERK、 IRE1α、 ATF6 在UPR 信號通路3 個中央分支的激活中起關(guān)鍵作用。 并且， PERK 被認(rèn)為是UPR 信號通路的主要調(diào)節(jié)因子， 它決定了細(xì)胞的命運(yùn)， 控制細(xì)胞是否會發(fā)生凋亡。 Bip 常作為折疊酶， 防止錯誤折疊的蛋白質(zhì)進(jìn)一步運(yùn)輸或積累， 從而抑制UPR 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活［12］， 當(dāng)錯誤折疊的蛋白質(zhì)與Bip 結(jié)合時， PERK、 IRE1α、ATF6 便從復(fù)合物中解離出來， 導(dǎo)致3 個傳感器的磷酸化并激活其各自的UPR 信號通路。 每個分支都具有其獨(dú)特的下游靶標(biāo)， 它們會判定ER 中的壓力情況， 根據(jù)ER 是否能代償壓力來切換決定性的分子機(jī)制。 Bip 既可以作為UPR 的正調(diào)節(jié)劑， 也可以作為負(fù)調(diào)節(jié)劑， 這表明Bip 在細(xì)胞對ERS 的適應(yīng)性發(fā)展中起著重要作用。 在ERS 時Bip 僅在達(dá)到合成極限之前才進(jìn)行適應(yīng)。 在嚴(yán)重或長時間的ERS 條件下， Bip 無法抑制UPR 活化， BAX、BAK、 BH3 凋亡信號會依次被不可逆地激活［13］。

2.2 PERK 介導(dǎo)的UPR 信號通路激活的分子機(jī)制

PERK 是一種定位在ER 的跨膜蛋白， 屬于Ⅰ型跨膜激酶， 由ER 腔中的N 端應(yīng)力感應(yīng)結(jié)構(gòu)域和胞質(zhì)C 端的絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶結(jié)構(gòu)域構(gòu)成。 當(dāng)觸發(fā)ERS 后， BiP 與PERK 發(fā)生解離， 導(dǎo)致其二聚化、 自身磷酸化和活化。 隨后， eIF2α 發(fā)生PERK 依賴性磷酸化， 使ER 腔中mRNA 翻譯被短暫阻斷， 從而減少了ER 對蛋白質(zhì)折疊。 同時， 磷酸化的eIF2α 還通過加速細(xì)胞周期蛋白D1 的消耗而引起細(xì)胞周期的停滯， 并選擇性增強(qiáng)特定mRNA的翻譯， 包括ATF6、 轉(zhuǎn)錄激活因子4 （ATF4）、X-box 結(jié) 合 蛋 白1 （XBP1）、 C／EBP 同 源 蛋 白（CHOP） 以及細(xì)胞凋亡抑制蛋白1 和2 （cIAP1／2）［14-16］。 ATF4 在促生存基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控中起關(guān)鍵作用， 主要與氧化應(yīng)激、 自噬、 蛋白質(zhì)折疊、 氨基酸合成和細(xì)胞分化有關(guān)［17］。 因此， ATF4 構(gòu)成了氧化和代謝穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵介質(zhì)， 主要促進(jìn)細(xì)胞存活［18-19］。 p-eIF2α 上調(diào)的其他蛋白質(zhì)， 例如血管內(nèi)皮生長因子A （VEGF-A） 或生長停滯和DNA損傷誘導(dǎo)蛋白GADD34 （在負(fù)反饋回路中使p-eIF2α去磷酸化） 被認(rèn)為是克服細(xì)胞應(yīng)激的關(guān)鍵［20］。 后者作為ATF4 靶標(biāo)之一被ATF4 和PERK下游的CHOP 直接激活， 導(dǎo)致生長停滯和整體蛋白質(zhì)合成恢復(fù)［21］。 相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)， PERK 依賴性UPR 信號的激活， GRP78、 p-PERK、 p-eIF2α 和CHOP 表達(dá)的升高可能證實(shí)了這一途徑［22］。 因此，選擇性地誘導(dǎo)許多編碼ER 伴侶蛋白和酶的基因的轉(zhuǎn)錄， 對修復(fù)壓力造成的損傷和處理過量的未折疊蛋白至關(guān)重要。 否則， 總轉(zhuǎn)錄速率的降低會使得細(xì)胞發(fā)生凋亡［20］。

2.3 IRE1α 受體在決定細(xì)胞命運(yùn)中的雙重功能IRE1 有IRE1α 和IRE1β 有兩種常見的同工型，IRE1α 在各類組織中普遍表達(dá)， 而IRE1β 在組織中表達(dá)受限［23-24］。 IRE1α 是Ⅰ型跨膜絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶， 具有位點(diǎn)特異性核糖核酸內(nèi)切酶活性。 在ER 穩(wěn)態(tài)時， IRE1α 與BiP 的物理相互作用會抑制其自身活性。 在ERS 時， IRE1α 單體發(fā)生聚合， 觸發(fā)自身磷酸化使構(gòu)象變化， 最終激活RNase 結(jié)構(gòu)域［25］。 其隨后與TNF 受體相關(guān)因子2（TRAF2） 的相互作用導(dǎo)致激活主要的促凋亡介質(zhì)如JNK 和Caspase-12 蛋白［11，26］。 RNase 結(jié)構(gòu)域可以啟動2 個不同的下游UPR 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑： 分別通過XBP1 mRNA 的非常規(guī)剪接或通過IRE1α 依賴性 衰 變 （regulated IRE1α - dependent decay，RIDD） 途徑促進(jìn)的多種底物的轉(zhuǎn)錄后修飾［25，27］。由IRE1α 剪接的XBP1 進(jìn)入細(xì)胞核以誘導(dǎo)UPR 靶基因的轉(zhuǎn)錄， 進(jìn)而引發(fā)適應(yīng)性反應(yīng)， 包括ER 伴侶蛋白的上調(diào)和ERAD 泛素化機(jī)制的啟動。 此外，活化的XBP1s 與缺氧誘導(dǎo)因子1α （HIF1α） 二聚化， 從而增強(qiáng)缺氧應(yīng)答基因的表達(dá)， 如血管生成的關(guān)鍵因子VEGF-A［28］。 此外， XBP1s 可能會增強(qiáng)過氧化氫酶的表達(dá)， 其丟失可使細(xì)胞對應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡敏感。 這可能與細(xì)胞中過氧化氫酶缺乏、 ROS 的產(chǎn)生和p38 活化相關(guān)［29］。 然而， 不可逆的ER 壓力條件下， XBP1 mRNA 的剪接停止，IRE1α 將激活RIDD 途徑進(jìn)行選擇性切割來降解與ER 相關(guān)的蛋白的mRNA［30］， 這對促進(jìn)細(xì)胞存活至關(guān)重要。 但是， 一旦ERS 加劇， RIDD 可能通過增強(qiáng)編碼mRNA 的生存蛋白的降解來促進(jìn)細(xì)胞死亡。然后凋亡啟動蛋白caspase-2 會被激活， 直接導(dǎo)致線粒體依賴性細(xì)胞凋亡［31］。 有研究表明， ATF6 和PERK-ATF4 信號軸通過2 種獨(dú)立機(jī)制激活I(lǐng)RE1α-XBP1 途徑來促進(jìn)XBP1s mRNA 的生成。 這種相互作用可以使細(xì)胞通過IRE1α-XBP1 途徑來調(diào)控和適應(yīng)各種類型和水平的應(yīng)激［32］。 相反， IRE1α缺乏會通過PERK 依賴性自噬引起eIF2α 表達(dá)的降低， 從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡增加［33］。

2.4 ATF6 在恢復(fù)ER 穩(wěn)態(tài)中的重要作用 ATF6是堿性亮氨酸拉鏈轉(zhuǎn)錄因子， 有2 種同工型即ATF6α 和ATF6β［32］。 當(dāng)ERS 時， ATF6 從ER 中被釋放出來， 運(yùn)送至高爾基體中。 在高爾基體內(nèi)，ATF6 被蛋白水解酶S1P 和S2P 依次水解， 產(chǎn)生暴露氨基端部分的具有活性的轉(zhuǎn)錄因子ATF6（p50）［16］。 然 后， 經(jīng) 切 割 的 ATF6 轉(zhuǎn) 錄 因 子（ATF6 p50） 進(jìn)入細(xì)胞核， 以調(diào)節(jié)UPR 靶基因的轉(zhuǎn)錄， 進(jìn)而使ER 中的壓力得以緩解［23］。 據(jù)報道，UPR 信號通路的ATF6 和IRE1α 介導(dǎo)的分支是互連的， 它們都參與上調(diào)Bip、 XBP1 與ERAD 相關(guān)的蛋白質(zhì)。

3 ERS 介導(dǎo)調(diào)控腫瘤能量代謝的分子機(jī)制

長期以來， 癌癥已經(jīng)改變了新陳代謝的方式，以滿足其無限制增殖潛能的需求。 腫瘤微環(huán)境中低氧、 細(xì)胞外低pH 和低葡萄糖濃度的特征， 在腫瘤的代謝中起到了決定性的作用［6］。 葡萄糖代謝的改變是腫瘤細(xì)胞特征之一。 葡萄糖是主要的能源， 在生理?xiàng)l件下， 在線粒體中被氧化， 通過氧化磷酸化生成ATP。 在低氧條件下， OXPHOS 降低， 并且糖酵解途徑被激活。 由于糖酵解產(chǎn)生ATP 的效率低下， 所以腫瘤細(xì)胞對葡萄糖的吸收需求更高。 腫瘤細(xì)胞以這種方式改變其代謝是因?yàn)槟芄?jié)省氧氣， 支持脂質(zhì)和核苷酸合成以及持續(xù)增殖所必需的氧化還原平衡， 同時還能維持足夠的能量產(chǎn)生。 因此， 腫瘤細(xì)胞選擇了能量效率低的途徑以維持提供代謝中間體和氧化還原當(dāng)量用于大規(guī)模生物合成［34］。

最近， 許多研究表明， 在ERS 發(fā)生時， 其在腫瘤代謝的調(diào)控中起到了重要的作用， 相關(guān)分子機(jī)制也已被揭示。 下面將具體闡述其在腫瘤中的幾個靶點(diǎn)。

3.1 AMPK 參與ERS 對腫瘤代謝的調(diào)控 在真核細(xì)胞中， 腺磷酸激活的蛋白激酶（AMPK） 在調(diào)節(jié)細(xì)胞能量平衡中起主要作用。 AMPK 可以直接通過結(jié)合腺嘌呤核苷酸感受能量的變化， 被相對于ATP 的AMP／ADP 增加激活。 AMPK 的激活增加了分解代謝（ATP 生成） 途徑的速率， 并降低了合成代謝（ATP 利用） 途徑的速率。 除了維持細(xì)胞內(nèi)能量平衡外， AMPK 還調(diào)節(jié)全身能量代謝。Han 等［35］研究發(fā)現(xiàn)一種從藥用植物中分離出來的酚類黃酮Hispidulin， 劑量依賴性地抑制人肝癌細(xì)胞生長并通過線粒體凋亡途徑促進(jìn)細(xì)胞凋亡。 進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)， 經(jīng)Hispidulin 處理后的肝癌細(xì)胞中的ERS 標(biāo)志物 （磷酸化的PERK 和eIF2α 以及ATF4、 CHOP） 和裂解的caspase-12 的表達(dá)以劑量依賴性方式顯著增加。 而在使用選擇性ERS 抑制劑或靶向UPR 蛋白CHOP 的shRNA 預(yù)處理后可以有效地扭轉(zhuǎn)由Hispidulin 誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。 進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)Hispidulin 有效地增加了AMPK 的磷酸化， 抑制mTOR， 從而阻斷了癌細(xì)胞的合成代謝與能量的利用， 促進(jìn)了凋亡基因的表達(dá)。 用AMPK siRNA 或抑制劑處理細(xì)胞可顯著消除Hispidulin 對CHOP 表達(dá)和凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)的影響， 逆轉(zhuǎn)了其對細(xì)胞的促凋亡作用。 這表明AMPK 參與了ERS介導(dǎo)的Hispidulin 對肝癌細(xì)胞的促凋亡作用。Leclerc等［36］研究發(fā)現(xiàn)， 二甲雙胍能夠有效誘導(dǎo)急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL） 細(xì)胞凋亡， 具體機(jī)制為二甲雙胍可激活A(yù)MPK， 上調(diào)ERS 標(biāo)志物IRE1α 和CHOP 導(dǎo)致UPR 介導(dǎo)的細(xì)胞死亡。 使用AMPK shRNA， 證明二甲雙胍誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡是AMPK 依賴性的， 因?yàn)锳MPK 敲除可拯救ALL 細(xì)胞， 這與IRE1α 和CHOP 的下調(diào)以及UPR 功能的恢復(fù)相關(guān)。 此外， 雷帕霉素可將細(xì)胞從二甲雙胍誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡和CHOP 表達(dá)下調(diào)中拯救出來。證明二甲雙胍誘導(dǎo)的淋巴母細(xì)胞凋亡是通過完全依賴AMPK 的UPR 介導(dǎo)發(fā)生的。 有研究發(fā)現(xiàn)， 核糖體S6 激酶2 （RSK2） 在ERS 誘導(dǎo)的乳腺癌細(xì)胞自噬中起關(guān)鍵作用。 其機(jī)制為ER 應(yīng)激誘導(dǎo)RSK2的激活使Thr172 處的AMPKα2 磷酸化， 導(dǎo)致了細(xì)胞能量利用不足， 從而觸發(fā)了mTOR 發(fā)出的細(xì)胞自噬信號［37］。

3.2 AKT 參與ERS 對腫瘤代謝的調(diào)控 AKT 是一種絲氨酸／蘇氨酸激酶， 是PI3K 信號通路轉(zhuǎn)導(dǎo)中的關(guān)鍵因子， 是細(xì)胞生長和分化的信號分子。更重要的是， p-AKT 是不同細(xì)胞中葡萄糖代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)分子， 在人類神經(jīng)膠質(zhì)瘤中， p-AKT 對糖酵解的作用主要是通過調(diào)節(jié)HK2 向膠質(zhì)瘤細(xì)胞中的線粒體遷移， 從而導(dǎo)致OXPHOX 的抑制作用和大量乳酸的產(chǎn)生。 Hou 等［38］研究發(fā)現(xiàn)， PERK在人類神經(jīng)膠質(zhì)瘤組織中被顯著激活， 而且在PERK 沉默的神經(jīng)膠質(zhì)瘤中， 其細(xì)胞腫瘤形成能力降低。 進(jìn)一步研究其機(jī)制發(fā)現(xiàn)， 在低葡萄糖代謝應(yīng)激下， PERK 基因的沉默明顯抑制了細(xì)胞的活力、 ATP 和乳酸的產(chǎn)生， 這是由于AKT 和PERK都是重要的癌癥調(diào)節(jié)因子， AKT 的磷酸化可以通過PERK 激活來調(diào)節(jié)［39］。 而PERK 基因的沉默則會阻斷AKT 的磷酸化并隨后抑制神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞HK2 的線粒體易位， 從而減弱了糖酵解過程和細(xì)胞活力。 所以PERK 對腫瘤代謝的調(diào)控是通過調(diào)節(jié)AKT 來實(shí)現(xiàn)的。 此外， DeSalvo 等［40］研究發(fā)現(xiàn)2-脫氧-D-葡萄糖（2-deoxy-D-glucose， 2-DG）在常氧下誘導(dǎo)ALL 細(xì)胞的生長抑制和細(xì)胞死亡。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)， 經(jīng)2-DG 處理的ALL 細(xì)胞表現(xiàn)出p-Akt 的上調(diào)以及ER 應(yīng)激標(biāo)記物 （IRE1α、GRP78、 p-eIF2α 和CHOP） 的表達(dá)增加。 當(dāng)使用AKT 抑制劑后， UPR 被抑制， 并使ALL 細(xì)胞對2-DG 誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡更加敏感。

3.3 HIF-1α 參與ERS 對腫瘤代謝的調(diào)控

HIF1α 是細(xì)胞對低氧反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子， 能激活包括血管生成、 細(xì)胞存活、 糖代謝和侵襲等在內(nèi)的與癌癥生物學(xué)關(guān)鍵方面有關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。 腫瘤內(nèi)缺氧和基因改變可導(dǎo)致HIF-1α 過度表達(dá)， 這與幾種癌癥類型的患者死亡率增加相關(guān)。 在臨床前研究中， 抑制HIF-1α 活性對腫瘤生長有顯著影響。 Chen 等［28］研究發(fā)現(xiàn)XBP1 在三陰性乳腺癌中被激活， 并在該人類乳腺癌亞型的致瘤性和進(jìn)展中起關(guān)鍵作用。 通過實(shí)驗(yàn)表明在乳腺癌細(xì)胞系模型中， 降低XBP1 的表達(dá)后抑制了腫瘤的生長和腫瘤的復(fù)發(fā)。 進(jìn)一步研究， 在XBP1 轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的全基因組定位下發(fā)現(xiàn)， XBP1 通過與HIF1α 組裝轉(zhuǎn)錄復(fù)合物來驅(qū)動三陰性乳腺癌致瘤性， 該復(fù)合物通過募集RNA 聚合酶Ⅱ來增強(qiáng)其下游靶標(biāo)糖酵解相關(guān)蛋白己糖激酶Ⅱ（hexokinase Ⅱ， HKII）、 葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體1 （glucose transporter 1， GLUT1） 和乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase， LDHA） 的表達(dá)， 促進(jìn)了細(xì)胞糖酵解的過程， 增強(qiáng)了乳腺癌細(xì)胞在缺氧條件下的耐受性， 使其更好地在低氧條件下存活。 相反， Ivanova 等［41］研究發(fā)現(xiàn)， 在缺氧條件下， UPR 的PERK 通路的激活可以通過阻止有效的HIF-1α 翻譯來抑制HIF-1α 的水平和活性。 進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)， PERK 的激活后， 通過阻止RNA 結(jié)合蛋白1 （YB-1） 與HIF-1α mRNA 5′UTR 相互作用來抑制從頭合成HIF-1α 蛋白， 減弱了HIF-1α 對下游糖酵解靶標(biāo)基因的表達(dá)， 使癌細(xì)胞對缺氧敏感。 而PERK 的化學(xué)抑制作用可挽救HIF-1α 缺陷和HIF-1α 活性水平。 證明UPR的PERK 通路的激活可以使腫瘤細(xì)胞對低氧應(yīng)激敏感， 導(dǎo)致其在低氧條件下細(xì)胞活力的降低。

3.4 Wnt／β-catenin 信號通路參與ERS 對腫瘤代謝的調(diào)控 細(xì)胞發(fā)育和生長控制中的許多信號通路都參與了缺氧反應(yīng)， 這包括在胚胎發(fā)育、 組織穩(wěn)態(tài)和腫瘤發(fā)生中起重要作用的進(jìn)化保守的Wnt／β-catenin 信號通路。 研究發(fā)現(xiàn)， 低氧條件下ERS降低了β-catenin 的穩(wěn)定性， 從而增強(qiáng)了HIF1α 介導(dǎo)的低氧反應(yīng)中UPR 的轉(zhuǎn)錄因子XBP1s 的活性，促使腫瘤在低氧條件下生存并生長。 且研究其具體機(jī)制發(fā)現(xiàn)， 在具有Wnt 刺激的β-catenin 信號級聯(lián)反應(yīng)的人結(jié)腸癌細(xì)胞系中， 缺氧時ER 壓力增加伴隨著低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白6 的減少， 并且這種減少會導(dǎo)致β-catenin 的積累減少， 使得Wnt／β-catenin 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受損。 值得注意的是，β-catenin與XBP1 和HIF-1α 相互作用， 抑制了XBP1 介導(dǎo)的HIF-1α 靶基因表達(dá)的增加。 此外，在缺氧條件下， Wnt 刺激或β-catenin 的過度表達(dá)減弱了XBP1s 介導(dǎo)的細(xì)胞存活［42］。 綜上所述， 這些結(jié)果揭示了Wnt／β-catenin 途徑減弱了缺氧性UPR 對腫瘤細(xì)胞的保護(hù)作用， 抑制了細(xì)胞的糖酵解過程， 促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞在缺氧條件下的凋亡。

4 小結(jié)與展望

UPR 是一種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑， 當(dāng)細(xì)胞無法在ER內(nèi)維持蛋白穩(wěn)定時被激活。 為了處理ER 腔中錯誤折疊的蛋白質(zhì)的積累導(dǎo)致的應(yīng)激， UPR 啟動適應(yīng)性反應(yīng)， 來減少蛋白質(zhì)折疊負(fù)荷并增加ER 分泌途徑恢復(fù)穩(wěn)態(tài)的能力。 但是， 如果這些糾正措施未能成功恢復(fù)ER 內(nèi)的蛋白穩(wěn)態(tài)， 則UPR 會觸發(fā)死亡信號以引起細(xì)胞死亡。 與正常細(xì)胞不同， 腫瘤細(xì)胞的生存面臨著許多對ER 蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)的威脅，包括缺氧、 營養(yǎng)缺乏、 蛋白酶體功能障礙以及對分泌途徑的需求增加。 腫瘤細(xì)胞有氧糖酵解的這種特殊代謝方式巧妙地與UPR 聯(lián)系了起來。 根據(jù)腫瘤模型的不同， UPR 激活可調(diào)節(jié)細(xì)胞存活、 能量代謝、 血管生成、 侵襲和轉(zhuǎn)移。 因此， UPR 正在成為腫瘤代謝中有吸引力的治療靶標(biāo)， 但是還需要進(jìn)行更多的研究來了解在任何特定腫瘤類型中調(diào)節(jié)UPR 的益處和風(fēng)險。