楊文麗 關(guān)源東 賈文東 甘 抗 韓新光

腭部是頭頸部腺源性腫瘤的好發(fā)部位之一，主要采用手術(shù)聯(lián)合放療的綜合性治療方案，術(shù)后放療在防治術(shù)后復(fù)發(fā)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移中發(fā)揮重要的作用［1］。近距離放射治療對(duì)頜面部惡性腫瘤的控制和減少?gòu)?fù)發(fā)都取得了滿意的效果［2，3］。但由于腭部軟組織菲薄，緊貼骨面及鼻腔等解剖形態(tài)及組織結(jié)構(gòu)，放射性粒子組織間植入存在一定的困難；同時(shí)，腭部缺損可明顯影響患者說話和吞咽功能，對(duì)患者的生活質(zhì)量存在顯著影響［4］。贗復(fù)體輔助術(shù)后近距離放射治療在修復(fù)缺損的同時(shí)，可有效防治惡性腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移［5，6］。但贗復(fù)體輔助近距離放射治療與常規(guī)放射治療對(duì)腭部惡性腫瘤術(shù)后的對(duì)比研究較少。本文回顧性研究鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院口腔科腭部惡性腫瘤手術(shù)后患者，評(píng)價(jià)贗復(fù)體輔助術(shù)后近距離放射治療對(duì)腭部腺源性惡性腫瘤的臨床療效，為臨床治療提供參考。

1.對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2014年6月至2016年7月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院口腔頜面外科收治的167例腭部腺源性惡性腫瘤患者為研究對(duì)象，其中男73例，女94例，年齡27～65歲（41.7±7.3）歲。依據(jù)大唾液腺癌的TNM分類分期（UICC，2011）標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行病理學(xué)分期［7］，臨床分期為Ⅱ～Ⅳ期病變。所有患者行局部擴(kuò)大切除或上頜骨次全切除術(shù)，手術(shù)范圍與腫瘤的范圍、腫瘤與周圍組織的關(guān)系及組織學(xué)分型相關(guān)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者均經(jīng)病理學(xué)檢查確診，腫瘤原發(fā)于腭部；②患者均已接受手術(shù)治療并接受術(shù)后放療；③患者卡氏（KPS）評(píng)分≥70分；④患者均自愿參與本研究并簽署知情同意協(xié)議，研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)原則。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他良惡性腫瘤的患者；②術(shù)后存在嚴(yán)重的并發(fā)癥，或確認(rèn)有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者；③合并有精神神經(jīng)系統(tǒng)疾病，無法配合完成治療的患者；④一般情況較差，合并有嚴(yán)重的呼吸、循環(huán)、消化功能異常的患者。

1.2 材料和設(shè)備 放射性粒子源：上海欣科公司生產(chǎn)的125I粒子（國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)：20041350)，直徑（0.8±0.05)mm，長(zhǎng)度（4.5±0.5)mm，平均能量（27.4-35.5)kV，半衰期59.6d，組織穿透力1.7cm；直線加速器（瓦里安，美國(guó))。

1.3 分組及治療方法 術(shù)后按治療方法不同分為2組，常規(guī)放射治療組（對(duì)照組）和贗復(fù)體包埋粒子近距離放射治療組（實(shí)驗(yàn)組）。為了減少偏移和混雜變量的影響，從性別、年齡、KPS評(píng)分和腫瘤分期進(jìn)行傾向性評(píng)分，1：1匹配，納入分析的兩組例數(shù)分別為48例，兩組患者各臨床特征差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義見表1。對(duì)照組術(shù)后2周接受常規(guī)外放射治療。方法如下：患者固定在治療體位后進(jìn)行CT定位掃描，在CT定位圖上采用目測(cè)法勾畫靶區(qū)后進(jìn)行局部放療。高危區(qū)域給予62～66Gy劑量放射，淋巴引流區(qū)及預(yù)防照射區(qū)給予56～60Gy劑量放射，放療時(shí)間2～3周。放射治療后3個(gè)月，患者制作永久贗復(fù)體。觀察組48例接受贗復(fù)體包埋放射性粒子近距離放射治療，術(shù)后2周待患者傷口基本痊愈，根據(jù)患者局部骨缺損及治療計(jì)劃的劑量要求為患者制作贗復(fù)體。流程如下：采用個(gè)別托盤印模法制取上頜印模，灌注硬石膏模型。贗復(fù)體的設(shè)計(jì)參考上頜骨缺損設(shè)計(jì)原則，以卡環(huán)固位為主，分散分布，便于穩(wěn)定。贗復(fù)體為塑料基托，組織面厚約1.5～2mm，磨光面用塑料包埋鉛板（見圖1），以減少對(duì)周圍正常組織的放射損傷。贗復(fù)體由同一名技師制作完成，并交由患者試戴，要求完全就位，有良好的固位和穩(wěn)定?；颊呓邮蹸T定位掃描，處方劑量60Gy，按照術(shù)后靶區(qū)照射劑量達(dá)到90～100Gy計(jì)算放射劑量，要求腫瘤靶區(qū)域體積位于90%劑量曲線內(nèi)。根據(jù)計(jì)算好的劑量及放療方案將125I放射粒子埋入贗復(fù)體內(nèi)并用樹脂封閉固定，見圖2。要求患者24h 佩戴贗復(fù)體，佩戴6-8月。放療結(jié)束后更換永久贗復(fù)體。

圖1 贗復(fù)體拋光面圖

圖2 贗復(fù)體包埋放射粒子植入實(shí)施圖

表1 兩組患者基線資料比較

兩組患者性別、年齡、腫瘤分期及術(shù)前患者KPS評(píng)分均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），

1.4 臨床療效及不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 所有患者出院后均6月進(jìn)行一次訪視，訪視終點(diǎn)為2019年10月或患者死亡，記錄患者腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移等進(jìn)展情況。放療術(shù)后不良反應(yīng)參照美國(guó)腫瘤放射治療組和歐洲癌癥研究與治療組織（Radiation Therapy Oncology Group/European Organization for Research and Treatment of Cancer，RTOG/EORTC）放射損傷分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)放射治療的不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

1.5 贗復(fù)體評(píng)價(jià)及語(yǔ)音清晰度測(cè)試 隨訪期間記錄贗復(fù)體的位置及穩(wěn)定性。所有患者均于外科術(shù)后2周、1月、6月及1年復(fù)診時(shí)進(jìn)行語(yǔ)音清晰度測(cè)試［8］。在安靜放松的環(huán)境下，錄音時(shí)患者口距麥克風(fēng)10cm，患者端坐按照順序朗讀漢語(yǔ)語(yǔ)音清晰度測(cè)試表并進(jìn)行錄音。5名以普通話為日常語(yǔ)言的判聽者對(duì)錄音材料進(jìn)行判聽，將記錄結(jié)果與標(biāo)準(zhǔn)字表進(jìn)行比對(duì)，計(jì)算清晰度，并求出清晰度的平均值。清晰度=（念對(duì)字總數(shù)/字表字總字?jǐn)?shù)）*100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)分析 采用SPSS 20.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。服從正態(tài)分布的計(jì)量資料用Xˉ±s表示，兩組患者年齡、KPS評(píng)分及語(yǔ)音清晰度比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料比較應(yīng)用X2檢驗(yàn)。兩組患者腫瘤分期和放療不良反應(yīng)比較采用秩和檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法進(jìn)行生存分析，組間生存率和局部控制率比較采用Log-rank檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 生存分析 至隨訪結(jié)束，對(duì)照組和觀察組死亡人數(shù)分別是12人、9人，失訪人數(shù)分別是2人、3人。兩組患者的生存曲線見圖2。對(duì)照組和觀察組3年生存率分別為87.27%、83.05%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（X2=0.345，P=0.557）。

圖3 兩組患者的生存曲線

2.2 局部控制率比較 隨訪結(jié)束，觀察組9例局部復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)時(shí)間5.2～49.3個(gè)月，中位復(fù)發(fā)時(shí)間20.1個(gè)月；3例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，3例肺轉(zhuǎn)移（見圖4），1例骨轉(zhuǎn)移。對(duì)照組15例局部復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)時(shí)間6.3～48.2個(gè)月，中位復(fù)發(fā)時(shí)間18.7個(gè)月；5例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，3例遠(yuǎn)處肺轉(zhuǎn)移。對(duì)照組和觀察組3年局部控制率分別為85.21%、72.62%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（X2=4.084，P=0.043）。

圖4 腺樣囊腺癌患者術(shù)后10個(gè)月出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移CT圖像（箭頭示轉(zhuǎn)移灶）

2.3 兩組患者不良反應(yīng)的發(fā)生情況比較 觀察組出現(xiàn)的主要不良反應(yīng)為與贗復(fù)體接觸的粘膜局部充血和輕微疼痛，患者保持術(shù)區(qū)清潔及對(duì)癥處理后癥狀消失，未出現(xiàn)嚴(yán)重影響患者生命質(zhì)量的3級(jí)及以上的急性和晚期放射損傷，放療不良反應(yīng)少。兩組患者放療術(shù)后常見不良反應(yīng)見表2，對(duì)照組放療后不良反應(yīng)明顯高于觀察組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 兩組患者放射治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

2.4 語(yǔ)音清晰度比較 觀察組術(shù)后贗復(fù)體輔助近距離放療期間，所有放射性粒子未見移位和脫落?；颊叽饔泌I復(fù)體后鼻音明顯減輕，進(jìn)食時(shí)少量鼻腔漏水，放療期間贗復(fù)體固位及封閉性有所降低，兩組患者術(shù)后語(yǔ)音清晰度的比較見表3。兩組患者術(shù)后2周，即放療前兩組患者語(yǔ)音清晰度的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組患者佩戴贗復(fù)體前后，即觀察組術(shù)后1月與術(shù)后2周相比（t=32.14， P=0.000），及對(duì)照組術(shù)后6月與術(shù)后1月相比（t=38.32， P=0.000）語(yǔ)音清晰度明顯增加，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。術(shù)后1年兩組患者戴永久贗復(fù)體，觀察組患者語(yǔ)音清晰度明顯高于對(duì)照組（t=5.803, P=0.017）。觀察組患者更換永久贗復(fù)體后，語(yǔ)音清晰度明顯提升（t=3.029, P=0.031）。

表3 兩組患者治療前后語(yǔ)音清晰度比較%

3.討論

腭部腺源性惡性腫瘤有較強(qiáng)的浸潤(rùn)性，尤其是腺樣囊性癌易侵犯神經(jīng)并沿神經(jīng)擴(kuò)散，可沿腭大神經(jīng)擴(kuò)散至顱底。腭部惡性腫瘤一般以手術(shù)切除為主，應(yīng)連同腭骨及牙槽骨在內(nèi)的病灶切除，對(duì)于較大的腫瘤應(yīng)行上頜骨次全切除或全切除術(shù)。由于術(shù)前影像學(xué)或術(shù)中冰凍病理檢查難以準(zhǔn)確判斷其浸潤(rùn)程度，單純手術(shù)效果不佳。術(shù)后放療能有效改善患者預(yù)后，延長(zhǎng)生存期［9］，目前手術(shù)聯(lián)合術(shù)后放療是腭部惡性腫瘤的首選治療方案［10,11］。腫瘤接受照射劑量的多少是放療療效的重要影響因素。依據(jù)腫瘤的病理學(xué)特點(diǎn)，腭部惡性腫瘤照射野需包括顱底區(qū)，但由于解剖結(jié)構(gòu)特殊，毗鄰口底、眼眶等重要器官的限制，傳統(tǒng)外放射治療腫瘤靶區(qū)劑量難以達(dá)到處方計(jì)量，使其在腭部腫瘤的應(yīng)用受到限制。Rodin［12］等對(duì)不同方案治療頭頸部復(fù)發(fā)性腫瘤進(jìn)行Meta分析，結(jié)果表明手術(shù)治療是頜面部頭頸部復(fù)發(fā)性腫瘤的主要方法，但手術(shù)聯(lián)合術(shù)后放療可提高患者生存率和局部控制率；同時(shí)認(rèn)為組織間放射性粒子植入近距離放射治療與常規(guī)外放射治療相比，可有效降低術(shù)后并發(fā)癥和復(fù)發(fā)率。

125I放射性粒子持續(xù)放射低劑量r射線，有效殺傷距離短，對(duì)靶區(qū)高輻射劑量，對(duì)周圍組織輻射劑量較低，具有創(chuàng)傷小、高選擇性、不良反應(yīng)較輕等優(yōu)點(diǎn)［2,13］。李聰［13］等研究手術(shù)聯(lián)合125I放射粒子治療口腔頜面部腺樣囊性癌的療效，并分析相關(guān)預(yù)后因素，結(jié)果表明術(shù)后125I放射性粒子植入可有效提高口腔頜面部腺樣囊性癌的局部控制率、無癌生存率和總生存率。由于腭部組織的特殊性，上腭部腫瘤及黏膜的深部多為骨組織，軟組織相對(duì)較少，組織間放射性粒子植入難以實(shí)施、存在植入數(shù)量和劑量不足的問題；同時(shí)腫瘤切除術(shù)后，患者也存在發(fā)音、咀嚼等方面的障礙，生活質(zhì)量較低［4］。王興［5］等利用贗復(fù)體輔助術(shù)后近距離放射治療頜骨惡性腫瘤，結(jié)果表明贗復(fù)體修復(fù)技術(shù)可以有效修復(fù)手術(shù)導(dǎo)致的頜骨組織缺損，并輔助近距離放療防治惡性腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。本研究結(jié)果表明觀察組3年局部控制率高于對(duì)照組，說明贗復(fù)體輔助近距離放療能提高局部控制率，減少腫瘤的復(fù)發(fā)。其原因是贗復(fù)體包埋放射性粒子在病灶內(nèi)部持續(xù)不斷的照射術(shù)區(qū)，在一定程度上克服了乏氧細(xì)胞放射抗拒性。相比于傳統(tǒng)外放療，放射性粒子隨著時(shí)間的增加，逐漸積累的粒子放射劑量可以成倍提高靶區(qū)內(nèi)劑量，加強(qiáng)了對(duì)腫瘤的殺傷效應(yīng)。然而，有9例復(fù)發(fā)，3例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，4例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，分析原因除與腫瘤及患者自身特點(diǎn)相關(guān)外，還可能與贗復(fù)體放射性粒子的穿透力不足、靶區(qū)范圍不夠及靶區(qū)邊緣劑量較低相關(guān)［6,14］。兩組放療后不良反應(yīng)比較，觀察組患者放療不良反應(yīng)明顯低于對(duì)照組。對(duì)照組為常規(guī)外放療，更易導(dǎo)致皮膚和腺體損傷，出現(xiàn)放射性皮炎、口干及放射性骨壞死等癥狀［15］。觀察組贗復(fù)體輔助近距離放射治療增強(qiáng)了局部放射劑量，而周圍組織劑量相對(duì)較低，減少其對(duì)周圍組織的放射損傷。

腫瘤病人傳統(tǒng)治療效果往往根據(jù)總的生存率和局部復(fù)發(fā)率做出評(píng)價(jià)，然而目前生活質(zhì)量的高低也越來越多的成為一個(gè)評(píng)價(jià)參數(shù)，并成為選擇治療方案時(shí)的一項(xiàng)重要考慮指標(biāo)［16］。腭部缺損可明顯影響患者說話和吞咽功能，給患者帶來較大的生理和心理負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量［17,18］。贗復(fù)體能較好的解決以上問題，改善患者心理狀態(tài)，提高了患者生活質(zhì)量［19,20］。本研究結(jié)果表明兩組患者戴贗復(fù)體后語(yǔ)音清晰度均明顯提高，這是贗復(fù)體能在一定程度上恢復(fù)頜骨缺損，封閉相通的口鼻腔，從而改善語(yǔ)音功能的緣故。這與孫靜［20］等研究結(jié)果相同，孫靜等評(píng)價(jià)贗復(fù)體修復(fù)上頜骨缺損的語(yǔ)音效果，結(jié)果表明贗復(fù)體可顯著降低上頜骨缺損患者的過高鼻音程度，改善患者語(yǔ)音清晰度。對(duì)照組常規(guī)外放射治療結(jié)束3個(gè)月才能進(jìn)行贗復(fù)體修復(fù), 而觀察組外科手術(shù)后2周即戴入贗復(fù)體包埋放射性粒子進(jìn)行修復(fù)，既起到近距離放療作用，又能夠恢復(fù)患者的語(yǔ)言和吞咽功能，術(shù)后早期有較高的生活質(zhì)量。同時(shí)本研究結(jié)果表明觀察組和對(duì)照組戴永久贗復(fù)體后，觀察組患者語(yǔ)言清晰度明顯高于對(duì)照組，這與觀察組早期戴入贗復(fù)體，能減少術(shù)后瘢痕，及早恢復(fù)語(yǔ)言功能有關(guān)［21］。本研究結(jié)果也顯示觀察組更換永久贗復(fù)體后語(yǔ)音清晰度更高，說明包埋放射性粒子的贗復(fù)體由于周圍軟組織的瘢痕、增生或攣縮而出現(xiàn)封閉性降低，漏氣等情況，提示贗復(fù)體近距離放療結(jié)束后應(yīng)及時(shí)更換永久贗復(fù)體，以獲得更好的語(yǔ)言清晰度。綜上說述，對(duì)于腭部惡性腫瘤，贗復(fù)體包埋放射性粒子輔助術(shù)后放療可有效控制局部復(fù)發(fā)率，減少術(shù)后不良反應(yīng)，并促進(jìn)語(yǔ)言功能恢復(fù)。但對(duì)于高度惡性的腺源性腫瘤，仍需考慮其發(fā)生局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的可能性，聯(lián)合組織間粒子植入和術(shù)后化療、生物治療等也十分必要。本研究隨訪時(shí)間短，遠(yuǎn)期療效及生存率有待于延長(zhǎng)觀察時(shí)間來進(jìn)一步驗(yàn)證。