曹娟 邢愚 王紅怡 簡麗琳

關鍵詞：重癥肺炎;天使綜合征;多器官功能衰竭

摘要：患兒，女性，2020年2月20日出生，于2020年08月11日。因反復發(fā)熱，咳嗽診斷重癥肺炎三次入住我科治療，第二次入院確診天使綜合征，第三次因為呼吸心跳驟停入我科搶救，搶救成功轉其他醫(yī)院5小時后死亡。該個案報道通過該病例的發(fā)生發(fā)展來展示天使綜合征作為一種臨床兒科罕見的遺傳代謝病，不同于以往報道中出現的以神經系統(tǒng)為主要表現的病例，為臨床診斷該病提供了新思路。

【中圖分類號】R563.1 ?【文獻標識碼】A ?【文章編號】1673-9026（2021）14--02

1.臨床資料

患兒，女性，2020年2月20日出生，于2020年08月11日因反復發(fā)熱1月余，加重5天，入住我科，院外按肺部感染、病毒性腸炎、甲狀腺功能減退癥、中度營養(yǎng)不良、運動發(fā)育遲緩等住院治療，病情反復，仍有發(fā)熱。既往史無特殊。個人史：第一胎第一產，因胎膜早破、羊水糞染足月剖宮產出生，無窒息史，生后混合喂養(yǎng)，現會笑，抬頭不穩(wěn)，不會翻身不會坐。入院查體：體重6kg，精神尚可，面色稍蒼白，毛發(fā)稀黃，鼻梁稍低平，余無明顯特殊面容，呼吸急促，72次/分，雙肺可聞及明顯濕性啰音，心腹查體正常，神經系統(tǒng)查體未見明顯異常，輔助檢查：血常規(guī)WBC：10.54x109/L，L61.6%，N 26.8%， PLT 351x109/L，HB 106g/L，CRP及PCT均正常，血生化全套：基本正常，血氣分析提示：低氧血癥，甲功能五項：T3 ?1.09nmol/L，T4 53.08nmol/L，FT3 3.06Pmol/L，FT4 10.36Pmol/L，四項均明顯降低，TSH 1.74mIU/L，升高明顯。尿便常規(guī)及呼吸道病原五項、支原體抗體、血沉、血培養(yǎng)、補體C3C4、輸血五項均陰性，病毒五項：CMV IgG112.5u/ml，余項陰性，免疫五項：免疫球蛋白IgG 26.14g/L，偏高，余項正常，痰培養(yǎng)第一次陰性，后面兩次培養(yǎng)均為肺炎克雷伯桿菌生長，對多數青霉素類和頭孢類藥物耐藥，對美羅培南敏感，兩次培養(yǎng)耐藥菌相同，顱腦MRI結果示：腦實質內對稱性異常信號影;腦發(fā)育明顯落后征象，以腦皮質為主;腦垂體內未見明顯占位征象。肝膽脾和消化道彩超、甲狀腺彩超、心臟彩超均未見明顯異常，全胸正側位片提示雙肺彌漫性點片狀陰影，治療后復查好轉，入院診斷：重癥肺炎;甲狀腺功能減退癥;先天性巨細胞病毒感染;中度營養(yǎng)不良;運動發(fā)育落后;免疫功能低下。

該患兒入院后表現為典型的重癥肺炎，先后應用美羅培南、紅霉素、氟康唑、羅氏芬、哌拉西林鈉他唑巴坦鈉、頭孢哌酮舒巴坦鈉抗感染及西地蘭強心，多巴胺、酚妥拉明改善循環(huán)，呋噻米利尿，免疫球蛋白等對癥支持治療，治療過程中出現病情反復和加重，并發(fā)消化道梗阻表現，后積極抗感染及對癥處理后好轉，此次治療時間長達34天，出院時體溫仍未恢復正常，最高38.3°，仍有咳嗽，肺部仍有痰鳴音，于2020年09月14日辦理自動出院。

出院后患兒仍有發(fā)熱及咳嗽，逐漸加重，伴有明顯喘息間隔4天后再次入住我科，按重癥肺炎、中毒性腸麻痹、腦發(fā)育不全、營養(yǎng)不良、免疫功能低下進行治療，輔助檢查凝血六項APTT45.6s，余項正常，痰培養(yǎng)示：產吲哚金黃桿菌感染，血常規(guī)HB 93g/L，腦脊液、G試驗、G-6-P-D酶結果、CRP/PCT均正常，白介素-6水平40.76pg/mL，明顯升高，繼續(xù)上述治療11天，病情好轉，仍有低熱，咳嗽，肺部啰音未完全消退，考慮存在先天遺傳代謝疾病可能，于2020年10月通過高精度臨床外顯PLUS檢測報告發(fā)現患兒的基因組名稱：15q11q13位置上，OMIM編號為176270，HG19位置：chr15/23810930-28566579，核苷酸與氨基酸改變的>4.7Mb缺失，合子狀態(tài)是x1.相關疾病是Angelman綜合征。由此推斷患兒上述的一系列癥狀體征和該疾病相關聯。

該患兒此次出院后一直門診康復治療，期間仍有反復呼吸道感染，均處理后好轉，再次入院是三個月后2021年1月5日10：03，以突發(fā)發(fā)紺、無反應約半小時直接抱搶救室搶救。6天前有發(fā)熱腹瀉病史。入搶救室查體：意識喪失，無反應，呼吸1-2次/分，無脈搏，全身蒼白發(fā)紺，雙側瞳孔散大約5*5mm，光反射消失，抽泣樣呼吸，肺部可聞及多量水泡音，無心率，腹脹明顯，神經深淺反射均消失，立即給予搶救，持續(xù)胸外按壓、復蘇氣囊加壓給氧、氣管插管、多次皮下及氣管導管內注射腎上腺素、甘露醇脫水降顱壓、擴容改善循環(huán)等治療。期間心跳有所恢復，后很快下降為0，繼續(xù)上述搶救后約于10：34心跳和微弱自主呼吸恢復。復蘇成功后在持續(xù)呼吸機機械通氣參數較高情況下，患兒血氧和心率尚能維持。多次血氣分析提示重度代謝性酸中毒，期間動態(tài)監(jiān)測呼吸、心率、血氣分析、血氧、血糖、血壓有所好轉，末梢循環(huán)仍差。于15：15再次出現心率、血氧下降，鼻腔內及氣管導管內可見新鮮血液溢出，瞳孔散大固定，心音低鈍，腹脹更加明顯，腸鳴音消失。再次心肺復蘇及應用腎上腺素，后心率血氧逐漸上升?；純翰∏槲Ｖ亟ㄗh轉上級醫(yī)院繼續(xù)搶救，轉上級醫(yī)院約5小時后宣布搶救無效死亡。死亡診斷：呼吸心跳驟停;肺出血;呼吸循環(huán)衰竭;腦疝;彌散性血管內凝血;重度代謝性酸中毒;中毒性腦病;中毒性腸麻痹;急性腎功能衰竭;肝功能損害;消化道出血;全身炎癥反應綜合征;電解質紊亂（低鈉低鉀血癥）;多臟器功能衰竭;支氣管肺炎;天使綜合征。

2.討論

天使綜合征（angelman syndrome，AS）是一種較為罕見的嚴重神經精神系統(tǒng)疾病，多見于兒童，臨床上主要表現為發(fā)育遲緩、孤獨內向、智力低下、吞咽困難、語言和運動功能障礙、癲癇等癥狀。染色體 15q11-q13區(qū)段的 UBE3A基因異常是該病發(fā)生的主要因素[1-2]。該患兒主要表現為反復發(fā)作的重癥肺炎、甲狀腺功能低下、發(fā)育遲緩、先天性巨細胞病毒感染、中毒性腸麻痹等，最后以呼吸循環(huán)衰竭而死亡，這和我們之前所見到的以神經系統(tǒng)為首發(fā)癥狀的病例有所不同。天使綜合征的檢測目前主要依靠基因技術確診。在此次基因檢測中，對送檢者、其父親和母親同時進行了高精度臨床外顯PLUS的檢測和分析，根據二代測序深度和SNP分析，發(fā)現發(fā)生在母源染色體上的 15q11q13 區(qū)間至少4.7Mb缺失變異（x1），數據顯示送檢者的父母沒有攜帶這個變異的證據，這個變異可能是新發(fā)的。這個15q11q13區(qū)域缺失涉及UBE3A、MAGEL2、GABRB3、OCA2和HERC2 等多個OMIM 基因，已經在多個Angelman綜合征案例中被報道過，約70%的 Angelman綜合征由母源染色體15q11q13區(qū)域的新發(fā)缺失變異引起 。結合送檢者的臨床表現和家系分析，依據美國 ACMG 變異分類指南，這個變異為“1 類-致病突變”。同時，還檢測到TRIOBP 基因的兩個雜合變異c.709C>T （p.R237W）和c.4442C>T （p.S1481F）。TRIOBP 基因編碼 TRIO-F-actin 結合蛋白，可以通過直接結合和穩(wěn)定絲狀F-actin來調節(jié)肌動蛋白的細胞骨架、細胞遷移和細胞收縮。相關疾病為常隱遺傳耳聾28型，為常染色體隱性遺傳，該疾病臨床表現主要為語前嚴重性感音神經性聽力損傷等[3-5]。同時測序數據顯示這兩個變異分別遺傳自送檢者的母親和父親 （均為雜合狀態(tài)）。這兩個變異均沒有在相關臨床病例中被報道過。到目前為止，這兩個變異在我們的參考人群基因數據庫中頻率較低。變異所在區(qū)域是這個蛋白質的重要組成部分，但不同物種的氨基酸序列保守度較低，計算機輔助分析預測這個變異影響蛋白質結構/功能的可能性較小。綜上所述，需要進一步結合送檢者的臨床表現，而該患兒沒有發(fā)現上述的臨床表現，依據美國 ACMG 變異分類指南，這兩個變異暫定為“3 類-意義未明”。

2012年日本報道一例該病，患兒5個月時出現肌張力下降，5歲被基因診斷該病，9歲并發(fā)糖尿病，29歲時出現反復呼吸困難，氣促，肺部感染，抗感染和呼吸機治療有效，但反復發(fā)作，并表現反復發(fā)熱。這個病例中出現呼吸困難，一方面是肺部感染，另外一方面是肥胖導致的阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征，兩種因素均導致缺氧，呼吸困難，甚至誘發(fā)驚厥[6]。結合本病例中患兒年齡較小，肌張力低下，呼吸肌疲勞無力，也容易引起奶汁和食物堵塞呼吸道，導致反復的呼吸道感染，引發(fā)反復發(fā)作的重癥肺炎，嚴重的窒息后引起死亡。因此，不排除本案中患兒突然出現呼吸心臟驟停和上述因素有關。

另外國外有報道3例該病患兒合并甲狀腺功能低下和癲癇發(fā)作，最少2歲，最大13歲，TSH中度升高，T3、T4呈輕度下降，并且發(fā)現了抗甲狀腺過氧化物酶（TPO）抗體呈現陽性反應。本例患兒5個月時發(fā)現甲低，T3、T4明顯下降，TSH輕度升高，TPO陰性。該報道分析甲狀腺素降低的原因和應用抗癲癇藥物拉莫三嗪、丙戊酸鈉和托吡酯有關，這些藥物影響甲狀腺激素的代謝從而導致甲低[7-8]。該患兒沒有合并癲癇，有可能是發(fā)病年齡尚小，天使綜合征的典型腦部損傷癥狀還沒有表現出來，而早期就出現甲低的癥狀，原因有待進一步研究。

目前對于該病發(fā)生的原因文獻概括為五種：1.由母源性染色體的相關區(qū)段缺失或表達異常所致，大概占70%;2.由基因突變導致，約占5%～10%;3.由母源性染色體全部缺失，單殘留減數分裂無分離的父源性染色體（父源性單親二倍體）所致，約占2%～7%;4.由印記基因缺陷UBE3A表達障礙所致，約占3%～5%;5.由染色體重排所致，不足1%，僅有個案報道[9]。雖然該病的癥狀相似，但因染色體異常的形式不同，每型的臨床表現仍有很大差異[10]。該患兒屬于第一種情況，這也解釋了本例患兒病程進展中不同于以往病例報道所出現的臨床表現。 綜合分析，母源性染色體異常和突變型患兒的臨床表現較父源性單親二倍體和印記基因缺陷型更加嚴重;但也有部分突變型的AS患者臨床表現比較輕，沒有出現癲癇、共濟失調等癥狀，腦電圖檢查也正常[11]。這些也和本例報道的結果相符合。

對于該病的發(fā)病機制尚不明確，目前有幾種假說：1. 代謝型谷氨酸受體假說[12]。2. Na-K- ATP 酶假說[13]。3.重組細胞骨架活性調節(jié)蛋白假說[14]。4. γ-氨基丁酸轉運體假說[15]。這些假說都是通過對神經細胞的影響而表現出相應的臨床癥狀，用在這個以重癥肺炎為主要表現的病例身上還需要更充分的證據去證明。

針對該病的治療目前來說沒有特效治療方法，報道有常規(guī)的非藥物和藥物治療，主要是減輕癥狀，改善預后。分子靶向治療是目前研究的熱點，更具有針對性和特異性，也是唯一可以治愈該病的方法，如何恢復失活的UBE3A 基因是研究的大方向[16]。但是由于該疾病的倫理性與特殊性，目前的研究大都停留在動物實驗階段，相對比較局限，離臨床實施階段仍還有很長的道路去探索。

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附件：患兒圖片