劉丙營 柳玉紅 李曉銘

深圳市寶安區(qū)人民醫(yī)院病理科，廣東深圳 518101

宮頸癌是女性常見的惡性腫瘤，其發(fā)生率僅次于乳腺癌[1]。宮頸小細胞神經內分泌癌（SCCC）是一種罕見的高度惡性的神經內分泌腫瘤[2]，占所有宮頸癌的比例不足3%[3]。SCCC 特點是惡性程度極高，易早期發(fā)生淋巴結和遠處轉移，預后極差[4]。本文報道SCCC患者5例，分析和總結其臨床特征，病理組織形態(tài)學特點及免疫組化表達特點，并提出診斷及鑒別診斷要點。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集深圳市寶安區(qū)人民醫(yī)院病理科2006年5月～2020年3月，經大體標本切除病理確診的5例SCCC標本，5例均為住院患者，有完整臨床資料（表1）。

1.2 方法

全部標本經4%中性甲醛固定，然后按酒精梯度脫水、二甲苯透明、浸蠟包埋、切片厚度3～4 μm、HE 染色、光學顯微鏡（ALYMPUS 顯微鏡，型號：BX53，產地：日本）閱片；使用的免疫組化抗體包括嗜鉻素A（CgA）（廣州安必平醫(yī)藥科技有限公司，生產批號：1204191205）、突觸素（Syn）（廣州安必平醫(yī)藥科技有限公司，生產批號：1202191203）、CD56（廣州安必平醫(yī)藥科技有限公司，生產批號：1010101011）、細胞角蛋白（CK）（廣州安必平醫(yī)藥科技有限公司，生產批號：0318200319）、甲狀腺轉錄因子1（TTF-1）（廣州安必平醫(yī)藥科技有限公司，生產批號：1114191115）、Ki-67（廣州安必平醫(yī)藥科技有限公司，生產批號：0312200313）、P63（廣州安必平醫(yī)藥科技有限公司、生產批號：1218191219）、P16（廣州安必平醫(yī)藥科技有限公司，生產批號：12191 91220）、CD117（福州邁新生物技術開發(fā)有限公司，生產批號：1909110632d）、雌激素受體（ER）（福州邁新生物技術開發(fā)有限公司，生產批號：2001080501a）、孕激素受體（PR）（福州邁新生物技術開發(fā)有限公司，生產批號：1908210502f），免疫組化染色采用鏈菌素生物素蛋白-過氧化酶連接法（S-P）法，抗原修復采用微波處理，使用二氨基聯(lián)苯胺（DAB）顯色，最后蘇木素復染。

表1 5例SCCC 患者的臨床特點

1.3 結果判定

免疫組化染色結果判讀，CgA、Syn、CK、陽性信號位于細胞質；CD117位于細胞膜、細胞質，TTF-1、p63、ER、PR和Ki-67位于細胞核；CD56位于細胞膜，P16位于細胞質、細胞核。陽性顯示棕黃色，按陽性細胞數(shù)所占百分比分級：無腫瘤細胞著色為“-”，陽性腫瘤細胞數(shù)≤25%為“+”，＞25%～50%為“++”，＞50%為“+++”。

2 結果

2.1 巨檢結果

5例患者中除1例行術前化療外，其余4例均直接手術，瘤體最小者直徑1.2 cm，最大者直徑2.3 cm，切面灰白質中，2例可見出血及壞死。

2.2 病理檢查結果

①光鏡檢查：鏡下腫瘤細胞較小，為淋巴細胞1～2倍，胞質稀少，核圓形、卵圓形或葵花子樣，核染色質均勻細顆粒狀，核仁不明顯，核分裂像易見，腫瘤細胞呈片狀、梁索狀或彌漫生長，其中2例散在壞死灶（圖1A、圖1B，封三）。5例手術切除子宮標本，1例病變局限于宮頸，3例見宮旁浸潤，1例浸潤至陰道下1/3，1例根治標本見雙側閉孔淋巴結癌轉移。②免疫組化結果：4例全部表達3種神經內分泌標志物——Syn（圖1C，封三）、CgA 和CD56；1例表達2種神經內分泌標志物——Syn 和CD56，5例CK 全部為陽性表達；2例彌漫表達TTF-1（圖1D，封三）；3例P16 彌漫表達；1例弱表達ER、PR；5例P63、CD117 均陰性（表2）。

圖1 SCCC組織病理學及免疫表型特點

表2 5例SCCC 患者免疫組化結果

3 討論

3.1 組織起源及臨床特點

SCCC 起源問題存在爭議，多數(shù)學者認為來源于宮頸上皮內向神經內分泌分化的多潛能干細胞。SCCC 非常罕見，文獻報道病例大都是小樣本研究[5]，目前缺乏大宗的前瞻性臨床研究[6]，此腫瘤具有侵襲性強，進展快，易早期轉移及預后差等特點[7-8]。SCCC發(fā)病年齡比較年輕，一般以陰道不規(guī)則出血或接觸性出血就診。一般無激素分泌異常及實驗室檢查異常，也有個別病例報道SCCC 合并有類癌綜合征、低血糖癥和庫欣綜合征等，更為少見的也有SCCC 并發(fā)抗利尿激素分泌異常綜合征的報道[9]。本文5例SCCC 診斷時平均年齡41歲，最年輕者30歲，均以陰道不規(guī)則流血和接觸性出血來診，實驗室檢查均無激素分泌異常及相應綜合癥出現(xiàn)。本文5例中4例均為ⅡB期以上。

3.2 SCCC 的形態(tài)學

大體可表現(xiàn)為息肉樣或菜花樣，也可以糜爛潰瘍樣，色灰白質地中等。組織形態(tài)學上，宮頸神經內分泌腫瘤與肺神經內分泌腫瘤有相似性，故1997年美國癌癥研究會將宮頸神經內分泌腫瘤分為典型類癌、不典型類癌、大細胞神經內分泌癌和小細胞癌4 類。SCCC組織學形態(tài)表現(xiàn)瘤細胞卵圓形或葵花子樣，胞質稀少，核染色質均勻細顆粒狀，核分裂像多見，瘤細胞呈巢狀，梁狀或索狀生長，細胞間鑲嵌排列，壞死常見。SCCC可以單一成分存在，也可以與其它成分混合存在，如鱗癌和腺癌。本文5例均為單純型小細胞癌。

3.3 免疫組化

3.3.1 Syn、CgA 和CD56 及上皮標志物 SCCC 均至少表達一種神經內分泌標志物（Syn、CgA 和CD56 等）[10]。Conner 等[11]報道，Syn 和CgA 在SCCC 中的表達率分別為56.5%和43.5%。在神經內分泌腫瘤標志物中，CD56 最敏感，但特異性較差，CgA 特異性較高，但敏感性較差，而Syn 的敏感性及特異性均較好，所以聯(lián)合應用三種標志物對診斷SCCC 具有重要意義。本文5例SCCC 患者中，4例全部表達神經內分泌標志物Syn、CgA 和CD56，1例表達2種神經內分泌標志物Syn、CD56。SCCC 多表達上皮性細胞標志物，如上皮膜抗原（EMA）、CK 和癌胚抗原（CEA）等，但沒有發(fā)現(xiàn)一種特異性及敏感性均較高的抗體。

3.3.2 P16 分子生物學研究發(fā)現(xiàn)，SCCC 與高危型HPV的感染明顯相關，以HPV18型多見[12]，病毒通過DNA與宿主DNA 整合，導致Rb基因失活，最終細胞周期失控，引起P16 大量表達。研究發(fā)現(xiàn)有HPV 感染者常伴有鱗癌或腺癌，其預后更差[13]。本文中5例SCCC 患者中有3例P16 陽性表達，說明SCCC 與HPV 感染據(jù)一定相關性。

3.3.3 TTF-1 和CD117 TTF-1 主要存在于肺、甲狀腺及部分間腦組織里，在肺小細胞癌中TTF-1 陽性表達。TTF-1 在肺外其他部位小細胞癌中的表達情況，文獻也有報道。McCluggage 等[14]報道了13例SCCC，TTF-1 表達率為84.6%。童賢周等[15]報道的18例肺外小細胞癌，TTF-1 表達率為44.1%，兩文獻報道表達率差異較大，還需更多病例積累總結。在本文中的5例中2例TTF-1 彌漫強陽性表達，且影像學未發(fā)現(xiàn)肺臟病變。肺外小細胞癌部分可表達TTF-1。當TTF-1 陽性，需要通過臨床表現(xiàn)及影像學資料等排除轉移性肺小細胞癌[16]。因此，TTF-1 并不是肺部原發(fā)瘤的特異性標志物物，TTF-1 在鑒別宮頸原發(fā)或肺轉移小細胞癌中意義有限。有文獻報道，c-kit 蛋白產物CD117 在肺的小細胞癌中高表達，在SCCC 中低表達，在SCCC 與肺小細胞癌轉移的鑒別診斷中具有價值。本文5例中，CD117 均為陰性表達。

3.3.4 ER和PR ER和PR 在SCCC 中表達率較低，本文5例中1例ER和PR 弱陽性表達。ER和PR的表達情況在SCCC 預后與治療中的意義有待于病例積累和進一步研究。

3.3.5 Ki-67 Ki-67 主要用于判斷細胞的增殖活性。Ki-67 增值指數(shù)高低與許多腫瘤的分化程度、浸潤轉移以及預后密切相關。本文5例SCCC 患者中，Ki-67增值指數(shù)均超過60%，表明小細胞癌增殖能力強，惡性程度高，是有價值的預后判斷指標。

3.4 鑒別診斷

SCCC是一種宮頸罕見惡性腫瘤，典型的組織學形態(tài)并結合免疫組化結果一般可以確診。當病變不典型時需要與下列疾病進行鑒別。①小細胞低分化鱗狀細胞癌：細胞體積小，核深染，胞質稀少，一般無角化出現(xiàn)，細胞呈巢狀排列，免疫組化表達高分子量角蛋白（P63、P40、CK5/6），不表達神經內分泌標志物。②宮頸非霍奇金淋巴瘤：非常罕見，腫瘤細胞間缺乏粘附性，彌漫性生長，一般不侵犯表皮，腫瘤細胞分化程度不一，免疫組化表達淋巴細胞相應分化階段的標志物物。③子宮內膜間質肉瘤：腫瘤細胞呈束狀、彌漫或結節(jié)狀生長，免疫組化表達CD10、波形蛋白。④胚胎性橫紋肌肉瘤：主要見于兒童，頭頸部及泌尿生殖系統(tǒng)多見，鏡下原始的間葉性細胞顯示不同程度橫紋肌母細胞分化，原始的小圓藍細胞可廣泛出現(xiàn)，易與SCCC 混淆，免疫組化不表達上皮及神經內分泌標志物，表達橫紋肌標志物。⑤轉移性小細胞癌：肺等其他部位轉移到宮頸的小細胞癌非常罕見，應結合病史及臨床影像學檢查綜合判斷。因TTF-1 在宮頸小細胞癌中有一定比例表達，故在與肺小細胞癌轉移的鑒別診斷中沒有價值。CD117 在SCCC 中低表達，而在肺小細胞癌中高表達，在宮頸原發(fā)與肺小細胞癌轉移來源的鑒別中有一定參考意義。

3.5 治療及預后

SCCC 罕見，治療上尚缺乏成熟的統(tǒng)一的治療方案，多參考肺小細胞癌治療。早期病例以手術治療為主，并采用放療結合一種或多種化療藥物。手術范圍包括全子宮、雙側附件及盆腔淋巴結清掃。對于晚期病例則以化療和放療為主，亦能有效提高生存率。王蕾等[17]認為目前，貝伐珠單抗與鉑類/紫杉類聯(lián)合已被批準作為進展期或復發(fā)宮頸癌的一線治療方案[18]。研究認為SCCC 術前經新輔助化療可有效縮小靶病灶，降低遠處復發(fā)率，但不能提高遠期生存率。關于SCCC 生存率及預后方面，相比宮頸腺癌或鱗癌，SCCC 更容易在早期發(fā)生血管侵犯及淋巴結轉移[19]。Ishikawa 等[20]的一項研究表明，淋巴血管間隙受侵和盆腔淋巴結轉移是患者的總生存率及無進展生存率的重要預后因素，其他預后因素包括臨床分期、腫瘤大小及浸潤深度、CgA 水平、吸煙量以及治療措施等。