杜模興，明佳

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院，重慶 400000)

0 引言

乳腺癌是女性最常見(jiàn)的癌癥，其發(fā)病率在全球范圍內(nèi)持續(xù)上升。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2020年全球女性乳腺癌發(fā)病率首次超過(guò)肺癌，大約有230萬(wàn)新發(fā)病例，占所有癌癥病例的11.7%，成為全球第一大癌癥[1]。根據(jù)腫瘤細(xì)胞表面的分子標(biāo)記，主要分為L(zhǎng)uminal A、Luminal B、HER-2(human epidermal growth factor receptor 2)過(guò)表達(dá)型和三陰性乳腺癌四種亞型[2]，各亞型在臨床表現(xiàn)、治療策略以及預(yù)后方面也不盡相同。

人表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER-2)是膜酪氨酸激酶受體家族(即HER1-4)的成員之一，在乳腺癌中約20-25%過(guò)度表達(dá)或基因擴(kuò)增[3]。從臨床實(shí)踐結(jié)果來(lái)看，該受體陽(yáng)性的乳腺癌患者預(yù)后通常較差。曲妥珠單抗(trastuzumab)是最早應(yīng)用于HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者的靶向治療藥物，它顯著改善了這類(lèi)患者的生存[4]。隨后，諸如帕妥珠單抗、T-DM1等藥物的出現(xiàn)使HER-2過(guò)表達(dá)的乳腺癌患者的遠(yuǎn)期生存有了進(jìn)一步的改善。目前，新發(fā)IV期乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療是曲妥珠單抗和帕妥珠單抗雙重抗HER-2治療聯(lián)合紫衫類(lèi)藥物化療，可將中位總生存期從40.8個(gè)月提高到56.5個(gè)月[5]。在HER-2陽(yáng)性、ER陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌(MBC)中，多條數(shù)據(jù)支持ER和HER-2信號(hào)通路之間的密切交互作用。體外試驗(yàn)研究表明，繼發(fā)性抗HER-2治療耐藥的細(xì)胞中，ER及其下游靶點(diǎn)的表達(dá)增加[6,7]。在HER-2陽(yáng)性腫瘤中，部分患者新輔助拉帕替尼治療后ER由陰性轉(zhuǎn)變?yōu)殛?yáng)性，信號(hào)通路重新激活[7]。這些結(jié)果表明，ER表達(dá)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作為這些腫瘤的另一種生存機(jī)制具有重要意義。

此外，這種交互作用可能促進(jìn)了原發(fā)及繼發(fā)內(nèi)分泌耐藥的發(fā)展[7-11]。HER-2的過(guò)表達(dá)或擴(kuò)增對(duì)他莫昔芬(TAM)和芳香化酶抑制劑(AI)的治療效果有不可忽視的影響[12,13]。在激素受體陽(yáng)性的患者接受來(lái)曲唑或他莫昔芬治療的新輔助治療中，與HER-2陰性患者相比，HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者Ki67抑制較少，盡管短期臨床療效是相似的[14]。此外，通過(guò)ER的翻譯后修飾(例如磷酸化)激活該通路，可以有助于減少腫瘤對(duì)雌激素的依賴；因此，在沒(méi)有雌激素的情況下，ER可以被激活[8]。理解ER和HER-2之間的內(nèi)在聯(lián)系有利于制定一種同時(shí)阻斷這兩條信號(hào)通路的策略，為內(nèi)分泌治療耐藥或抗HER-2治療耐藥的三陽(yáng)性乳腺癌患者提供新的治療思路。

1 內(nèi)分泌治療聯(lián)合單靶向治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的研究

曲妥珠單抗是一種人源化單克隆抗體，可以識(shí)別HER-2的胞外結(jié)構(gòu)域，是第一個(gè)應(yīng)用于臨床的抗HER-2藥物。作為HER-2靶向藥物的曲妥珠單抗的發(fā)展代表了乳腺癌從非特異性化療到分子靶向治療的革新。在一項(xiàng)III期隨機(jī)研究TAnDEM試驗(yàn)中，Kauffman及其同事比較了在三陽(yáng)性MBC患者中曲妥珠單抗加阿那曲唑組與單用阿那曲唑組的PFS的差異。結(jié)果顯示，曲妥珠單抗聯(lián)合阿那曲唑組的103名患者的PFS顯著改善，中位PFS為4.8個(gè)月(95%CI，3.7-7.0個(gè)月)，而單用阿那曲唑組(104名患者)的中位PFS為2.4個(gè)月(95%CI，2.0-4.6個(gè)月)[15]。該試驗(yàn)的結(jié)果與一項(xiàng)II期研究的結(jié)果一致，該研究評(píng)估了31名三陽(yáng)性的絕經(jīng)后晚期乳腺癌患者內(nèi)分泌治療聯(lián)合靶向治療的療效，臨床獲益率(CBR)為52%，中位進(jìn)展時(shí)間(TTP)為5.8個(gè)月，中位反應(yīng)持續(xù)時(shí)間為20.6個(gè)月，這表明內(nèi)分泌治療聯(lián)合抗HER-2治療可以獲得更好的預(yù)后[16]。

III期eLEcTRA試驗(yàn)研究了曲妥珠單抗聯(lián)合來(lái)曲唑一線治療57例三陽(yáng)性MBC的有效性和安全性。TTP從單用來(lái)曲唑的3.3個(gè)月增加到曲妥珠單抗聯(lián)合來(lái)曲唑的14.1個(gè)月；然而，這在統(tǒng)計(jì)學(xué)上并不顯著(HR，0.67；95%CI，0.35-1.29；P=0.23)[17]。另一種抑制HER-2介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的治療方法是使用拉帕替尼，這是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，與HER-2和EGFR胞內(nèi)激酶結(jié)構(gòu)域可逆地結(jié)合[18,19]。在一項(xiàng)III期試驗(yàn)中，將來(lái)曲唑聯(lián)合拉帕替尼與來(lái)曲唑聯(lián)合安慰劑的組合作為三陽(yáng)性MBC患者的一線治療效果進(jìn)行比較[20]，安慰劑組中位PFS為3.0個(gè)月，拉帕替尼組則有明顯增加，為8.2個(gè)月，同時(shí)，聯(lián)合治療的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)顯著降低(HR 0.71；95%CI，0.53-0.96；P=0.019)，但有3級(jí)以上腹瀉的60例患者(10%)中，有15%需要停藥。AZD8931(Sapitinib))是一種口服的EGFR、HER-2和HER3信號(hào)的酪氨酸激酶抑制劑，在一系列體外和體內(nèi)臨床前模型中已顯示出抗癌活性[21]。在II期MINT研究中，將359個(gè)MBC患者按1：1：1的比例隨機(jī)接受每日阿那曲唑(1 mg)聯(lián)合AZD8931 20 mg bid、AZD8931 40 mg bid、安慰劑 bid的聯(lián)合治療。AZD8931 20mg、40 mg和安慰劑組的PFS中位數(shù)分別為10.9(1.37；0.91-2.06，P=0.135)，13.8(1.16；0.77-1.75，P=0.485)和14.0個(gè) 月。安 全 性 研 究結(jié)果表明，與安慰劑相比，AZD8931治療的患者腹瀉，皮疹，皮膚干燥的發(fā)生率更高[22]。因此，AZD8931的使用不會(huì)增強(qiáng)內(nèi)分泌反應(yīng)性，反而增加了皮膚及胃腸道毒性。上述研究結(jié)果表明，相較于單用內(nèi)分泌治療而言，內(nèi)分泌治療聯(lián)合抗HER-2藥物(曲妥珠單抗或拉帕替尼)可使PFS有輕微改善，阻斷HER-2和ER之間的相互作用可能只在少數(shù)情況下或在較短的時(shí)間內(nèi)有效，這種策略可以應(yīng)用于不能耐受化療的患者或化療后的經(jīng)驗(yàn)性維持策略。

2 內(nèi)分泌治療聯(lián)合雙靶向治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的研究

帕妥珠單抗(Pertuzumab)是另一種單克隆抗體，它靶向人表皮生長(zhǎng)因子受體2蛋白的細(xì)胞外二聚化結(jié)構(gòu)域，從而阻斷HER-2與其他HER家族成員生成配體依賴型異源二聚體。Pertuzumab和trastuzumab聯(lián)合使用比單一抗HER-2藥物更有效，因?yàn)樗哂懈娴男盘?hào)傳導(dǎo)阻斷作用[23,24]。此外，幾項(xiàng)研究證明，雙重阻斷HER-2聯(lián)合化療在新輔助和輔助治療、轉(zhuǎn)移治療方面比單一HER-2阻斷更優(yōu)越[25-27]。在PERTAIN研究中，將129例患者隨機(jī)分為兩組，分別予以曲妥珠單抗+帕妥珠單抗+AI(雙抗組)和曲妥珠單抗+AI(單抗組)治療進(jìn)行對(duì)照，又以是否接受紫衫烷類(lèi)誘導(dǎo)化療分為2個(gè)亞組。雙抗組的中位PFS為18.89個(gè)月(95%CI，14.0-27.66個(gè)月)，單抗組的中位PFS為15.80個(gè)月(95%CI，11.04-18.56個(gè)月)(分層危險(xiǎn)比，0.65；95%CI，0.48-0.89；P=0.007)。在未接受誘導(dǎo)化療的患者中，雙抗組的中位PFS為21.72個(gè)月(95%CI，12.42-32.95個(gè)月)，單抗組為12.45個(gè)月(95%CI，6.21-18.53個(gè)月)。

因此，曲妥珠單抗+帕妥珠單抗的雙重阻斷組合顯著改善了PFS。曲妥珠單抗與拉帕替尼聯(lián)合使用是基于這些藥物同時(shí)針對(duì)細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞外HER-2結(jié)構(gòu)域的不同作用機(jī)制。在Blackwell的III期研究中，將曲妥珠單抗耐藥的HER-2陽(yáng)性MBC患者隨機(jī)分組分別接受拉帕替尼單藥治療以及拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗治療。在128例三陽(yáng)性乳腺癌患者中，聯(lián)合治療組與單藥治療組之間的OS無(wú)差異(分別為12個(gè)月和11.2個(gè)月；HR，0.85；95%CI，0.57-1.26)[28]。近年的新數(shù)據(jù)來(lái)自III期試驗(yàn)ALTERNATIVE，將符合條件的患者按1：1：1隨機(jī)分配為拉帕替尼+曲妥珠單抗+AI、曲妥珠單抗+AI、拉帕替尼+AI三組治療。研究人員對(duì)AI的選擇包括來(lái)曲唑，阿那曲唑或依西美坦[29]。HER-2雙重阻斷劑加AI聯(lián)合治療組的中位PFS為11.0個(gè)月，而曲妥珠單抗組為5.7個(gè)月(危險(xiǎn)比=0.62，P=0.0064)。拉帕替尼組的PFS中位數(shù)為8.3個(gè)月(危險(xiǎn)比vs曲妥珠單抗組=0.71，P=0.0361)。三個(gè)治療組的3級(jí)或4級(jí)嚴(yán)重不良事件(SAE)的發(fā)生率相似，但3級(jí)腹瀉除外，拉帕替尼聯(lián)合曲妥珠單抗組的腹瀉較高(13%)。上述試驗(yàn)均證實(shí)，內(nèi)分泌治療聯(lián)合雙抗HER-2靶向治療可以安全有效地聯(lián)合使用。

3 治療內(nèi)分泌耐藥HER2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的新策略

CDK4/6通路激活是內(nèi)分泌治療耐藥的機(jī)制之一，因此CDK4/6抑制劑在獲得性內(nèi)分泌治療耐藥的細(xì)胞模型中表現(xiàn)出活性[30,31]。ER陽(yáng)性或HER-2陽(yáng)性的細(xì)胞系對(duì)CDK4/6抑制劑的抑制尤為敏感，CDK4/6抑制劑與AI/TAM或與HER-2藥物聯(lián)合使用具有協(xié)同作用[32]。NA-PER2(NCT 02530424)是一項(xiàng)多隊(duì)列的II期研究。在這項(xiàng)研究中，符合條件的患者接受雙重抗HER-2藥物(trastuzumab and pertuzumab共6周期)聯(lián)合CDK4/6抑制劑(palbociclib)和氟維司群(500mg/4周)共5周期新輔助治療[33]。主要終點(diǎn)是治療2周和手術(shù)時(shí)Ki67表達(dá)與基線相比的變化，以及從基線到手術(shù)時(shí)的凋亡變化。共有30例患者被評(píng)估為主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)。手術(shù)時(shí)，8例(27%；95% CI 12-46)患者的乳房和腋窩淋巴結(jié)有病理完全緩解。最常見(jiàn)的3級(jí)不良事件是中性粒細(xì)胞減少[10(29%)]和腹瀉[5(14%)]。

抗HER-2治療的耐藥性可能是通過(guò)PI3K/Akt/mTOR通路的激活而產(chǎn)生的[34]。PI3K/AKT通路位于HER-2靶向藥物作用部位的下游，其激活成為重要的耐藥途徑。一項(xiàng)對(duì)來(lái)自5個(gè)新輔助試驗(yàn)的HER-2陽(yáng)性患者的綜合分析表明，與野生型相比，PIK3CA突變患者的pCR率較低，在ER陽(yáng)性的亞組中更加明顯[35]。mTOR抑制劑依維莫司(evolimus)在HER-2陽(yáng)性MBC中顯示出少量獲益，但代價(jià)是顯著的毒性[36,37]。相反，在之前接受過(guò)內(nèi)分泌治療的pik3突變、er陽(yáng)性、HER-2陰性的晚期乳腺癌患者中，使用alpelisib(一種口服生物有效、小分子、α特異性PI3K抑制劑)和氟維司群治療可延長(zhǎng)PFS[38]。最近，一項(xiàng)小型研究報(bào)告稱(chēng)，alpelisib和T-DM1聯(lián)用可以耐受的，并且在曲妥珠單抗及T-DM1耐藥的HER-2陽(yáng)性的MBC中顯示出活性[39]。這些數(shù)據(jù)表明，PIK3CA抑制導(dǎo)向了抗HER-2治療耐藥的一個(gè)重要途徑，并為進(jìn)一步研究PI3K抑制以驗(yàn)證這些結(jié)果提供了理論基礎(chǔ)。

4 小結(jié)

HER-2陽(yáng)性、激素受體陽(yáng)性的乳腺癌代表了一種具有獨(dú)特特征的異質(zhì)性疾病。雖然晚期乳腺癌是一種可以治療的疾病，但它通常仍然是不可治愈的，治療的目標(biāo)是優(yōu)化生命長(zhǎng)度和質(zhì)量[40]。綜合來(lái)看，在ER陽(yáng)性和HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者中，使用雙重HER-2阻斷藥或抗HER-2單藥聯(lián)合內(nèi)分泌治療也許可以豁免化療。雙重HER-2阻斷可以帶來(lái)更長(zhǎng)的PFS，但同時(shí)也有更大的副反應(yīng)、更高的花費(fèi)，并且總生存并沒(méi)有明顯獲益，因此，應(yīng)根據(jù)個(gè)體情況權(quán)衡每種療法的利弊選擇最優(yōu)方案。在HER-2陽(yáng)性的MBC中，CDK4/6抑制劑聯(lián)合AI或氟維司群治療與單獨(dú)AI治療相比，PFS有很大改善[41-43]。CDK4/6抑制劑的毒性限制了其與化療的聯(lián)合應(yīng)用，但這不影響它在內(nèi)分泌治療中的地位?？傊?，更好地了解抗HER-2耐藥的機(jī)制可以為開(kāi)發(fā)新藥和精準(zhǔn)治療的發(fā)展提供理論基礎(chǔ)。