丁 妍 1，常立陽

1.浙江中醫(yī)藥大學(xué)，浙江 310053；2.杭州市中醫(yī)院

慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)是一個(gè)重大的全球公共衛(wèi)生健康問題，我國成年人中未標(biāo)化慢性腎臟病患病率為12.49%[1]，不僅與心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)、高血壓、糖尿病等疾病發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，還與醫(yī)療費(fèi)用增加、住院率和死亡率增加相關(guān)[2]。慢性腎臟病一體化治療的重要部分之一是飲食營養(yǎng)治療，由于高鉀血癥(hyperkalemia,HK)發(fā)生率為14%～20%[3]，除了引起慢性腎臟病病人肌無力、軟癱外，最嚴(yán)重的后果是心搏驟停導(dǎo)致猝死，所以在飲食鉀攝入方面，公共衛(wèi)生工作主要關(guān)注慢性腎臟病病人的低鉀飲食(2～3 g/d)，以預(yù)防高鉀血癥。近年來，越來越多研究發(fā)現(xiàn)飲食鉀攝入能夠延緩慢性腎臟病腎功能下降[4?9]，但也有研究得出完全相反的結(jié)論[10]。關(guān)于飲食鉀與腎功能的關(guān)系一直備受爭議[11]，為進(jìn)一步明確，現(xiàn)從鉀的生理與代謝、鉀與腎功能、有機(jī)鉀與無機(jī)鉀3個(gè)方面進(jìn)行綜述。

1 鉀的生理與代謝

鉀是生命必需的電解質(zhì)之一。人體內(nèi)鉀總量約為50 mmol/kg，其中98%分布在細(xì)胞內(nèi)液，2%分布在細(xì)胞外液。細(xì)胞內(nèi)液高濃度鉀(120～140 mmol/L)是細(xì)胞進(jìn)行功能活動(dòng)的必需，有助于維持細(xì)胞生長和酸堿平衡、酶系統(tǒng)的生物化學(xué)作用、DNA與蛋白質(zhì)的合成[12]。細(xì)胞外液鉀離子濃度為4～5 mmol/L，若血漿鉀離子濃度失衡會(huì)導(dǎo)致肌肉無力、癱瘓和心律失常。鉀穩(wěn)態(tài)是通過內(nèi)部和外部鉀平衡的綜合作用實(shí)現(xiàn)的，當(dāng)體內(nèi)鉀含量波動(dòng)時(shí)，調(diào)節(jié)鉀平衡的短時(shí)機(jī)制是鉀在細(xì)胞內(nèi)外液間的轉(zhuǎn)移，鉀平衡的長期調(diào)節(jié)最終取決于腎臟[13]。人體飲食鉀攝入約100 mmol/d，通常汗液排鉀量約5 mmol/d，糞便排鉀量5～10 mmol/d，尿液中鉀排泄量約90 mmol/d，所以腎臟排鉀在維持鉀穩(wěn)態(tài)中起著至關(guān)重要的作用。在正常狀態(tài)下，腎小球?yàn)V過的鉀80%～90%在近曲小管被重吸收，尿鉀排泄主要取決于遠(yuǎn)曲小管和集合管分泌。并且，這一排鉀機(jī)制受到許多因素的影響，影響尿鉀排泄的主要因素為飲食鉀攝入量、腎鉀排泄功能、藥物的使用與酸堿平衡狀態(tài)[14]。

2 鉀與腎功能

6項(xiàng)隊(duì)列研究[4?9]表明，較高的尿鉀排泄與更好的腎臟預(yù)后相關(guān)。但其中1項(xiàng)研究[10]得出相反的結(jié)果，尿鉀排泄量越高，腎功能下降越快。另外兩項(xiàng)研究[15?16]發(fā)現(xiàn)，較低的尿鈉/鉀能延緩慢性腎臟病進(jìn)展。在基于人群的研究中，Smyth等[4]在隊(duì)列研究中進(jìn)行了分析，28 879名受試者腎小球?yàn)V過率（e GFR）為（68±18）mL/（min?1.73 m2），平均隨訪時(shí)間4.5年。結(jié)果顯示，尿鉀排泄量越高，腎功能下降(e GFR下降30%或開始透析)風(fēng)險(xiǎn)越低。Kieneker等[5]在隊(duì)列研究中進(jìn)行了分析，5 315名受試者e GFR為（97±6）mL/（min?1.73 m2），中位隨訪時(shí)間10.3年。結(jié)果顯示，尿鉀排泄量每標(biāo)準(zhǔn)差減少21 mmol/d，腎功能下降[eGFR<60 mL/（min?1.73 m2）或蛋白尿>30 mg/d]風(fēng)險(xiǎn)高16%。Araki等[6]分析了日本2型糖尿病病人24 h尿鉀排泄和腎不良結(jié)局之間的關(guān)系，在11年的隨訪中，高尿鉀排泄組的病人比低尿鉀排泄組e GFR下降的更少。Van Noordenne等[7]分析了腎病門診病人，隨訪時(shí)間為12.7年，發(fā)現(xiàn)高鉀攝入(>80 mmol/d)發(fā)生e GFR降低和腎臟代替治療的風(fēng)險(xiǎn)更低。

在基于慢性腎臟病人群的研究中，Kim等[8]在KNOW?CKD(Korean Cohort Study for Outcomes inPatients with Chronic Kidney Disease)隊(duì)列中進(jìn)行了研究，1 821例慢性腎臟病1～5期的受試者，e GFR中位數(shù)為47 mL/（min?1.73 m2）。這個(gè)研究用24 h尿鉀、點(diǎn)尿鉀/尿肌酐、點(diǎn)尿鉀濃度3種測量方式評估尿鉀的排泄水平，均表明尿鉀排泄水平越高，慢性腎臟病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)越低。Leonberg等[9]在MDRD(modification of diet in renal disease)隊(duì)列中進(jìn)行了研究，5 840例慢性腎臟病2～4期的受試者，eGFR為（32±12）mL/（min?1.73 m2），中位隨訪時(shí)間為6.1年。結(jié)果顯示，尿鉀排泄量每增加1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差(23 mmol/d)，全因死亡率降低17%，但尿鉀排泄高低與腎衰竭無關(guān)?？赡苁且?yàn)檠芯繉ο笾饕悄贻p、晚期慢性腎臟病人群，所以此結(jié)論無法推廣到一般慢性腎臟病人群。但是，He等[10]在CRIC(chronic renal insufficiency cohort)隊(duì)列中分析，得出了完全相反的結(jié)論。3 939例慢性腎臟病1～5期的受試者，eGFR為（44±15）mL/（min?1.73 m2）。結(jié)果顯示，尿鉀排泄越高，腎功能下降(eGFR下降50%或終末期腎臟病)風(fēng)險(xiǎn)越高，慢性腎臟病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)越高。

Kim等[8]的KNOW?CKD隊(duì)列研究結(jié)果是可靠的，因?yàn)?種不同的尿鉀排泄評估方式均顯示出一致的結(jié)果，其他隊(duì)列研究的相似結(jié)果也能證明這一點(diǎn)。He等[10]的CRIC隊(duì)列研究結(jié)論完全相反的原因可能有以下幾點(diǎn)：①結(jié)果差異可能是由于受試者存在種族差異。有研究顯示，鉀離子的代謝因種族因素會(huì)存在差異；Palacios等[17]采用對照飲食試驗(yàn)比較黑人和白人鉀平衡之間的種族差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，黑人的尿鉀排泄率均低于白人；Kim等[8]的KNOW?CKD隊(duì)列研究只涉及韓國人，而He等[10]的CRIC研究有40%黑人、60%白人。②參與的受試者腎功能水平不同。He等[10]的CRIC隊(duì)列研究的受試者大多處于慢性腎臟病中期，平均e GFR低于Kim等[8]的KNOW?CKD隊(duì)列中的受試者。③樣本個(gè)體之間有差異，慢性腎臟病病人平均eGFR低者可能接受過飲食療法的教育，限制鈉、鉀的攝入。④當(dāng)前的研究假設(shè)尿鉀排泄是飲食鉀攝入的估計(jì)值，但是隨著eGFR的下降，直腸代償泌鉀會(huì)增強(qiáng)，所以尿鉀排泄無法完全反映飲食攝入量[18]。⑤可能與不同的慢性腎臟病病人使用不同藥物的混雜作用有關(guān)。

目前，尿鈉/鉀預(yù)測腎功能進(jìn)展的結(jié)果相對一致。Koo等[15]研究2 238例慢性腎臟病1～5期的受試者，根據(jù)24 h尿鈉/鉀比值分成4組，結(jié)果顯示，尿鈉/鉀越高，腎功能下降(eGFR下降50%或終末期腎臟病)的風(fēng)險(xiǎn)越高。Deriaz等[16]進(jìn)行了24 h尿鈉/鉀是否為腎功能下降預(yù)測因子的研究，也得出了一致的結(jié)論，尿鈉/鉀越高，慢性腎臟病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)越大。

隊(duì)列研究不能推導(dǎo)出因果關(guān)系的結(jié)論，因此，有必要進(jìn)行臨床試驗(yàn)證明飲食鉀對腎功能的影響。盡管臨床試驗(yàn)有待驗(yàn)證，仍有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支持鉀可以通過多種途徑保護(hù)腎臟。①第1種途徑是延緩腎臟纖維化進(jìn)程。Ardiles等[19]進(jìn)行了一項(xiàng)白蛋白超負(fù)荷慢性腎臟病模型大鼠高鉀飲食(2%KCl)和無鉀飲食的對照研究，結(jié)果顯示，無鉀飲食組大鼠腎間質(zhì)纖維化以及近曲小管上皮細(xì)胞微結(jié)構(gòu)重塑，而高鉀飲食組大鼠的腎纖維化顯著降低。這與Cárdenas等[20]的研究結(jié)果一致，該研究關(guān)注緩激肽在超負(fù)荷蛋白尿大鼠模型中的抗纖維化作用，通過給予大鼠高鉀飲食，能上調(diào)激肽系統(tǒng)，下調(diào)腎轉(zhuǎn)化生長因子(TGF?β)表達(dá)，觀察到大鼠腎小管間質(zhì)纖維化減少。腎纖維化的最終通路主要是TGF?β的mRNA和蛋白質(zhì)的表達(dá)，TGF?β是一種促纖維化的關(guān)鍵因子。鉀攝入會(huì)刺激激肽通路的活性，增強(qiáng)激肽釋放酶的合成和排泄，緩激肽可以減輕腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化，降低白蛋白誘導(dǎo)的TGF?β生成，能夠改善腎臟纖維化。研究證明，補(bǔ)充鉀在慢性腎纖維化的治療中有價(jià)值。②鉀離子保護(hù)腎臟的第2種途徑是減輕腎臟炎癥狀態(tài)。Wang等[21]發(fā)現(xiàn)，在經(jīng)過腎大部分切除術(shù)造成慢性腎功能不全的大鼠中，補(bǔ)鉀組能夠抑制腎臟炎癥，表現(xiàn)為巨噬細(xì)胞浸潤減少，炎性細(xì)胞因子表達(dá)降低，NF?kappa B活性降低。研究表明，補(bǔ)充鉀可以減輕腎臟炎癥狀態(tài)，從而調(diào)節(jié)慢性腎臟病腎臟損傷的進(jìn)程。③鉀離子保護(hù)腎臟的第3種途徑是促進(jìn)醛固酮離子轉(zhuǎn)運(yùn)。With Nolysine Kinase(WNK1)激酶是一種絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，它有兩個(gè)轉(zhuǎn)錄本，長轉(zhuǎn)錄本W(wǎng)NK1?L和短轉(zhuǎn)錄本W(wǎng)NK1?KS。WNK1是腎臟多個(gè)離子轉(zhuǎn)運(yùn)體及其通道的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，與醛固酮離子的轉(zhuǎn)運(yùn)途徑有關(guān)。WNK1?KS能夠促進(jìn)鈉離子通道（ENaC）介導(dǎo)的Na離子重吸收，拮抗WNK1?L對腎臟髓質(zhì)外鉀通道(ROMK)介導(dǎo)的鉀離子分泌的抑制作用，從而促進(jìn)鉀離子分泌，降低尿鈉排泄。呂晶玉等[22]發(fā)現(xiàn)，給予小鼠高鉀飲水后，小鼠尿鉀的濃度會(huì)提高，尿鈉的濃度會(huì)降低。結(jié)果顯示，鉀攝入使WNK1?KS作用增強(qiáng)，增加尿鉀的排泄，降低尿鈉的排泄。研究證明，尿鈉/肌酐每增加100 mmol/g,腎病發(fā)展成終末期腎臟病的風(fēng)險(xiǎn)就增加1.61倍,從而鉀攝入可以降低病人腎臟替代治療的風(fēng)險(xiǎn)[23]。④鉀離子保護(hù)腎臟的第4種途徑是降低體內(nèi)酸負(fù)荷，減輕腎臟負(fù)擔(dān)。機(jī)體內(nèi)酸與堿的差異會(huì)導(dǎo)致酸負(fù)荷(凈內(nèi)源性酸產(chǎn)生)，必須通過腎臟排泄來維持酸堿平衡。Scialla等[24]描述了酸負(fù)荷和腎臟惡化之間的直接關(guān)聯(lián)，體內(nèi)酸負(fù)荷越重，腎臟惡化程度越快。在慢性腎臟病病人中，隨著腎單位的減少，剩余的腎單位為了增加酸排泄，會(huì)激活腎單位血管緊張素醛固酮系統(tǒng)，內(nèi)皮素?1氨生成增加，導(dǎo)致遠(yuǎn)端腎小管酸排泄增加，加重腎損傷。更多的鉀攝入可以結(jié)合體內(nèi)有機(jī)陰離子檸檬酸根和乙酸根，減輕酸負(fù)荷，從而延緩慢性腎臟病的進(jìn)展。

飲食鉀攝入對腎臟的有益影響還與以下原因有關(guān)。飲食鉀攝入可以減弱血管阻力[25?26]，降低血壓[27]，減輕腎小球的高壓力狀態(tài)，減慢腎功能下降。此外，一項(xiàng)大型流行病學(xué)研究表明，在調(diào)整血壓變量和心血管危險(xiǎn)因素后，飲食鉀攝入量低與心血管疾病的發(fā)生率高有關(guān)[28]。高血壓或心血管疾病是導(dǎo)致腎功能下降的危險(xiǎn)因素之一，所以飲食鉀攝入對合并高血壓、心血管疾病的慢性腎臟病病人有益。綜上所述，鉀對腎臟有保護(hù)作用[29]，但不同分期慢性腎臟病病人攝入鉀仍需謹(jǐn)慎，對于合并高鉀血癥的慢性腎臟病病人有必要實(shí)施飲食鉀限制[13]。因此，仍需要進(jìn)行臨床研究以識(shí)別可受益的慢性腎臟病病人。

3 有機(jī)鉀與無機(jī)鉀

植物性飲食是強(qiáng)調(diào)豆類、全谷物、蔬菜和水果為基礎(chǔ)的飲食模式并攝入少量動(dòng)物食品[30?31]。由于植物食品中的高鉀含量，傳統(tǒng)上認(rèn)為植物性飲食對慢性腎臟病病人存在高鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)[32]，但當(dāng)前文獻(xiàn)中尚未檢索到隨機(jī)對照試驗(yàn)支持這個(gè)觀點(diǎn)[33]。2020年，改善全球腎臟病組織(Kidney Disease:Improving Global Out?comes，KDIGO)的報(bào)告指出[34]，缺乏直接證據(jù)支持慢性腎臟病病人的鉀限制，并認(rèn)為限制鉀攝入以預(yù)防高鉀血癥的做法會(huì)使慢性腎臟病病人失去植物性飲食的益處。盡管植物性飲食中含大量鉀離子，但高膳食纖維可增加腸運(yùn)動(dòng)防止鉀的吸收[35]，使其生物利用度低，且鉀離子通常與非氯化物陰離子碳酸氫鹽一起攝入，可促進(jìn)尿鉀排泄[36]。Claudia等[32]研究顯示，870例慢性腎臟病1～5期的受試者隨訪時(shí)間為（40±14）個(gè)月，基于植物性飲食和基于動(dòng)物性飲食的慢性腎臟病病人血鉀水平和高鉀血癥患病率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。目前，已有研究證明，增加蔬菜、水果的攝入量不會(huì)引起慢性腎臟病3～4期病人的高鉀血癥[37?39]，并且可以降低飲食中酸負(fù)荷[40]，延緩慢性腎臟病病人腎功能下降[41]。Goraya等[37,42]進(jìn)行了兩項(xiàng)試驗(yàn)，對慢性腎臟病3期病人實(shí)施植物性飲食，將飲食酸減少50%，隨訪3年發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，植物性飲食組能保持eGFR，減輕腎損傷。對慢性腎臟病4期的病人實(shí)施植物性飲食，將飲食酸減少50%，隨訪1年，結(jié)果顯示腎臟損傷的尿液指標(biāo)下降，且未增加慢性腎臟病病人的血清鉀離子濃度。這兩項(xiàng)研究表明，植物性飲食不僅能減輕慢性腎臟病3～4期腎臟損害，而且沒有產(chǎn)生高鉀血癥。但這些研究在納入病人時(shí)，都排除了晚期慢性腎臟病病人，所以植物性飲食對晚期慢性腎臟病病人的影響并不清楚。高鉀血癥的主要決定因素是e GFR[32]，隨著e GFR的下降，高鉀血癥患病率逐漸增加。在eGFR<20 mL/（min?1.73 m2）的病人中，高鉀血癥的患病率高達(dá)31%[43]。所以，在晚期慢性腎臟病病人中，建議臨床醫(yī)生使用新型鉀結(jié)合劑作為輔助治療，可使晚期慢性腎臟病病人獲得植物性飲食的益處，又不會(huì)增加高鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)[44]。

綜上所述，植物性飲食能延緩慢性腎臟病進(jìn)展，除了降低飲食酸負(fù)荷，還能降低磷負(fù)荷，增加膳食纖維、抗氧化物、礦物質(zhì)、維生素和蘿卜硫烷等有益物質(zhì)，這些都與改善慢性腎臟病預(yù)后有關(guān)[45]。但目前尚無臨床研究能保證慢性腎臟病病人實(shí)施植物性飲食的安全性，仍需進(jìn)行隨機(jī)對照試驗(yàn)以進(jìn)一步探究。

植物性飲食存在諸多好處，比口服無機(jī)鉀補(bǔ)充劑更具有優(yōu)勢，但慢性腎臟病病人飲食鉀攝入量比較模糊[46]。無機(jī)鉀補(bǔ)充劑的優(yōu)點(diǎn)是較為方便，更容易掌握鉀攝入量，誘發(fā)高鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)較低。Gritter等[47]進(jìn)行的“K+in CKD”研究，選取了399例慢性腎臟病3b～4期的受試者(eGFR為15～44 mL/（min?1.73 m2）)，接受氯化鉀、檸檬酸鉀(K+為40 mmol/d)或安慰劑治療2年。這是較早研究鉀補(bǔ)充劑是否具有腎臟保護(hù)作用、是否能夠延緩慢性腎臟病病人腎功能下降的臨床試驗(yàn)。初步數(shù)據(jù)顯示，鉀攝入不是血清鉀離子濃度的主要決定因素，對非晚期慢性腎臟病病人補(bǔ)充鉀離子(K+為40 mmol/d)是安全的，無機(jī)鉀對慢性腎臟病病人的作用仍需要進(jìn)一步研究。

4 小結(jié)

大多數(shù)研究證明，飲食鉀攝入能夠保護(hù)腎臟，延緩腎功能下降。目前富含有機(jī)鉀的植物性飲食備受關(guān)注，但尚未檢索到有臨床研究能保證其安全性。目前，關(guān)于無機(jī)鉀補(bǔ)充劑的隨機(jī)對照試驗(yàn)正處于研究中，以明確攝入鉀離子是否能夠改善慢性腎臟病病人的腎功能。未來需要多中心、大樣本的隨機(jī)對照試驗(yàn)，以確定補(bǔ)充鉀離子對不同分期慢性腎臟病病人的作用。