李哲
(青海大學(xué)醫(yī)學(xué)院,青海 西寧 810000)
進(jìn)入21 世紀(jì)以來,微創(chuàng)技術(shù)已深深植根于外科手術(shù)的理念之中,隨著技術(shù)的發(fā)展,內(nèi)鏡、腔鏡等微創(chuàng)技術(shù)已被廣泛應(yīng)用于疾病的診斷和治療之中。內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(shù)(endoscopic retrograde cholangiopancreatography, ERCP)在膽胰疾病的診療方面具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快的優(yōu)勢(shì),是目前膽管結(jié)石、膽道梗阻、胰腺腫瘤等膽胰疾病的主要治療措施。但是由于ERCP 技術(shù)本身及其衍生的治療性措施,致使ERCP 術(shù)后易導(dǎo)致一定的并發(fā)癥發(fā)生,如ERCP 術(shù)后胰腺炎(post-ERCP pancreatitis, PEP)、出血、感染和穿孔等,其中以PEP 發(fā)生率最高。大量學(xué)者研究非甾體抗炎藥(NSAIDs)對(duì)PEP 的預(yù)防作用,以期降低PEP 發(fā)生率。本文就NSAIDs 藥物在預(yù)防PEP 發(fā)生的最新研究作一綜述。
1991 年胃腸科醫(yī)生、介入科醫(yī)生等人經(jīng)多學(xué)科會(huì)議后提出了PEP 定義共識(shí)[1],后經(jīng)由Artifon 等人[2]的研究,發(fā)現(xiàn)定義共識(shí)不能準(zhǔn)確的診斷PEP,且具有一定的主觀性,因此建議采用PEP 的臨床定義,即(1)具有急性胰腺炎的腹痛性質(zhì)及體征;(2)ERCP 術(shù)后24h 內(nèi)出現(xiàn)高于正常上限3 倍以上的血清淀粉酶或脂肪酶指標(biāo);(3)CT 檢查出現(xiàn)急性胰腺炎的影像學(xué)特征。當(dāng)ERCP 術(shù)后患者無急性胰腺炎的腹痛性質(zhì)及體征,但是血清淀粉酶高于正常上限3 倍以上時(shí)即為高淀粉酶血癥(PEH)。根據(jù)PEP 的嚴(yán)重程度,可分為輕度PEP、中度PEP 和重度PEP。輕度PEP 即需要住院或者住院時(shí)間延長(zhǎng)2-3 天;中度PEP 即需要住院治療4-10 天;重度PEP 即需要住院時(shí)間大于10 天,出現(xiàn)胰腺假性囊腫、出血性胰腺炎或胰腺壞死,需要經(jīng)皮引流或手術(shù)治療。
大量學(xué)者對(duì)PEP 的危險(xiǎn)因素進(jìn)行了細(xì)致、全面的研究,但是每項(xiàng)研究的結(jié)果都有一定的差異?;颊呦嚓P(guān)因素和技術(shù)相關(guān)因素是目前公認(rèn)的PEP 危險(xiǎn)因素,患者相關(guān)因素和技術(shù)相關(guān)因素,患者相關(guān)因素包括:年輕女性,年齡<60 歲;多次胰腺炎病史;懷疑存在Oddi 括約肌功能障礙;技術(shù)相關(guān)因素包括:插管困難;括約肌預(yù)切開術(shù);胰管括約肌切開術(shù);膽道括約球囊擴(kuò)張;胰管內(nèi)注射造影劑等。當(dāng)患者存在上述危險(xiǎn)因素時(shí),即為高危患者。
近年來,雖然對(duì)PEP 的研究不斷加深,但是其發(fā)生率依然很高。一項(xiàng)納入108 個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的研究分析顯示,在亞洲、歐洲和北美洲地區(qū)的PEP 總發(fā)病率為9.7%,PEP 高?;颊叩陌l(fā)病率為14.7%[3]。PEP 主要發(fā)生機(jī)制還不明確,目前認(rèn)為,ERCP 術(shù)后十二指腸乳頭水腫、胰管內(nèi)靜水壓升高、胰管內(nèi)機(jī)械性刺激、胰管內(nèi)化學(xué)性刺激、電熱損傷、感染等因素是PEP 發(fā)生的主要誘因,單個(gè)或多種因素共同導(dǎo)致胰腺內(nèi)微循環(huán)紊亂,多種促炎細(xì)胞因子誘發(fā)早期胰腺炎的炎癥反應(yīng)。
目前使用最廣泛的預(yù)防PEP 有以下措施:直腸非甾體抗炎藥(NSAIDs)、十二指腸乳頭噴灑腎上腺素、術(shù)后用乳酸林格液積極靜脈補(bǔ)液和胰管支架置入等。但是因NSAIDs 具有操作簡(jiǎn)易、使用安全和價(jià)格較低等優(yōu)勢(shì),是目前國(guó)際上被廣泛接受的預(yù)防PEP 的藥物。歐洲消化內(nèi)鏡協(xié)會(huì)(ESGE)[4]及中國(guó)消化內(nèi)鏡專業(yè)委員會(huì)[5]都建議,在ERCP 圍手術(shù)期給予雙氯芬酸或吲哚美辛100mg 納肛。
NSAIDs 藥物是磷脂酶A2 的強(qiáng)拮抗劑,可抑制磷脂酶A2 產(chǎn)生前列腺素、花生四烯酸產(chǎn)物和血小板激活因子等促炎介質(zhì),在急性胰腺炎的初始級(jí)聯(lián)反應(yīng)中起抑制作用。同時(shí),NSAIDs 藥物還能降低一氧化氮合酶的產(chǎn)生,參與炎癥和細(xì)胞損傷,抑制中性粒細(xì)胞的活化,從而降低PEP 的發(fā)生率[6]。
吲哚美辛(消炎痛)是國(guó)際上使用最廣泛的預(yù)防PEP 藥物,大量學(xué)者進(jìn)行了研究。一項(xiàng)薈萃分析中的10 篇RCT 結(jié)果顯示消炎痛直腸給藥可致PEP 發(fā)生率為4.83%-13.66%[7]。浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院的一項(xiàng)對(duì)11 篇RCT 的3545 例患者的薈萃分析結(jié)果顯示,ERCP 術(shù)前或術(shù)后使用吲哚美辛納肛可以顯著降低PEP 的發(fā)生率,中度和重度PEP 的發(fā)生率也明顯降低[6]。
吲哚美辛在預(yù)防PEP 的作用經(jīng)過大量學(xué)者的研究已被證實(shí),更有學(xué)者研究吲哚美辛在ERCP 術(shù)前或術(shù)后使用對(duì)PEP 的影響。Garg 等人的薈萃分析表明ERCP 術(shù)前經(jīng)直腸給予吲哚美辛可使PEP 的發(fā)生率為6.21%,而安慰劑組為10.50%[8]。第四軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院的一項(xiàng)多中心研究顯示,ERCP 術(shù)后立即100mg 吲哚美辛納肛,可使PEP 高?;颊叩腜EP 發(fā)生率降低為8.0%[9]。在ERCP 術(shù)圍手術(shù)期,使用吲哚美辛的直腸給藥可以降低PEP 高危患者和低?;颊叩陌l(fā)病率,但是也有研究持反對(duì)觀點(diǎn)。He 等人[7]的薈萃研究分析顯示,吲哚美辛在ERCP 之后納肛的研究具有較低的異質(zhì)性,而在ERCP 之前給藥則不存在異質(zhì)性。另一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果表明,雖然ERCP 能有效降低ERCP 術(shù)后中度和重度胰腺炎的發(fā)生率和病死率,但是ERCP術(shù)前給藥優(yōu)于ERCP 間期及術(shù)后給藥[10]。吲哚美辛納肛后30分鐘內(nèi)血漿濃度達(dá)到峰值,因此,在ERCP 術(shù)后給藥使胰腺發(fā)生損傷時(shí)無NSAIDs 藥物的作用,從而降低了預(yù)防胰腺炎級(jí)聯(lián)反應(yīng)的能力。
雙氯芬酸作為預(yù)防PEP 的另一種NSAIDs 藥物,同樣受到了大量的研究。一項(xiàng)納入4 篇RCT 研究的亞組meta 分析顯示,經(jīng)直腸給予雙氯芬酸在預(yù)防PEP 方面明顯優(yōu)于安慰劑[6]。Giovanna 等人[11]的回顧性研究發(fā)現(xiàn),ERCP 術(shù)后立即直腸內(nèi)給予雙氯芬酸100mg 能顯著降低PEP 的發(fā)生率。盡管多數(shù)的研究證實(shí)雙氯芬酸可預(yù)防PEP,但是也有研究結(jié)果反對(duì)這一觀點(diǎn)。一項(xiàng)納入794 例術(shù)前使用雙氯芬酸100mg 納肛的研究發(fā)現(xiàn),接受雙氯芬酸治療的患者中具有更高的PEP 發(fā)生率[12]。
根據(jù)現(xiàn)有的研究,可以證實(shí)經(jīng)直腸給予NSAIDs 藥物可以預(yù)防PEP 發(fā)生的作用,但是對(duì)于NSAIDs 藥物的其他使用途徑對(duì)于PEP 發(fā)生的研究較少見。在一項(xiàng)納入122 名患者的前瞻性、隨機(jī)、雙盲對(duì)照研究中,治療組在ERCP 術(shù)開始后30min 內(nèi)靜脈注射雙氯芬酸鈉75mg,術(shù)后PEP 的發(fā)生率低于安慰劑組[13]。雖然在這項(xiàng)研究中,兩組間的差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,并且治療組PEH 的發(fā)病率高于安慰劑組,但是擴(kuò)展了雙氯芬酸的使用途徑,為降低PEP 的發(fā)病率提供了一個(gè)新的思路。
雖然雙氯芬酸100mg 納肛可預(yù)防PEP,但是這種劑量對(duì)胃和腎功能有毒性作用,尤其對(duì)于老年患者或低體重患者。因此,日本學(xué)者通過對(duì)147 名患者的研究顯示,在ERCP 術(shù)前給予25mg 雙氯芬酸能有效預(yù)防PEP 的發(fā)生[14]。
NSAIDs 藥物是預(yù)防PEP 發(fā)生的有效藥物,但是不可否認(rèn),依然有相當(dāng)一部分的患者在ERCP 治療后出現(xiàn)PEP,因此一些學(xué)者考慮聯(lián)合用藥的方式來進(jìn)一步降低PEP 的發(fā)生率。Laura Pavel 團(tuán)隊(duì)[15]通過研究吲哚美辛、吲哚美辛和N-乙酰半胱氨酸(NAC)聯(lián)合給藥方式對(duì)PEP 的影響,發(fā)現(xiàn)ERCP 術(shù)后直腸內(nèi)給予吲哚美辛100mg,ERCP 術(shù)前和術(shù)后分別給予吲哚美辛栓劑50mg 納肛,ERCP 術(shù)前15 分鐘靜脈注射600mg NAC、并且在ERCP 術(shù)前和術(shù)后分別給予吲哚美辛栓劑50mg 納肛三種方案對(duì)PEP 的預(yù)防無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但吲哚美辛和NAC 聯(lián)合用藥組的高淀粉血癥的發(fā)生率降低。Takeshi 等[16]的多中心隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn),與僅使用雙氯芬酸栓劑相比,ERCP 術(shù)前直腸內(nèi)給予雙氯芬酸和舌下硝酸鹽聯(lián)合應(yīng)用,可使PEP 發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)降低40.8%。在一項(xiàng)吲哚美辛和局部腎上腺素聯(lián)合使用的研究中,并沒有發(fā)現(xiàn)PEP 的發(fā)生率降低[17]。生長(zhǎng)抑素及其類似物奧曲肽能抑制胰腺分泌和Oddi 括約肌的收縮,因此它也經(jīng)常用來用于預(yù)防PEP 的發(fā)生。嘉興大學(xué)附屬第二醫(yī)院的臨床研究表明,非甾體抗炎藥聯(lián)合奧曲肽能有效降低PEP 的發(fā)病率,減輕PEP患者的腹痛[18]。
NSAIDs 藥物在預(yù)防PEP 方面作用顯著。中國(guó)內(nèi)鏡醫(yī)師協(xié)會(huì)、ESGE 和美國(guó)消化內(nèi)鏡學(xué)會(huì)都推薦無禁忌癥患者使用NSAIDs 藥物預(yù)防PEP,但是它并不能完全預(yù)防PEP 的發(fā)生,尤其是高?;颊叩陌l(fā)生率依舊很高。目前仍然需要大量試驗(yàn)研究NSAIDs 藥物的最佳用藥時(shí)間、劑量、途徑以及聯(lián)合用藥等因素,以求降低PEP 發(fā)生率。