張家鑫，胡立冬，冀肖健，王一雯，宋 川，朱 劍，黃 烽

1 解放軍醫(yī)學院，北京 100853；2 解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學中心 風濕免疫科，北京 100853

強直性脊柱炎(ankylosing spondylitis，AS)是一種慢性自身炎癥性疾病，主要累及骶髂關節(jié)、脊柱、椎旁組織等中軸結構[1-2]。AS 的患病率各國報道不一，西方國家AS 患病率為0.1%～0.5%[3]，我國AS 患病率為0.3%[4]。AS 可導致脊柱關節(jié)活動受限甚至殘疾，嚴重影響患者心理健康和生活質量。非甾體抗炎藥(non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)，在短期內即可有效緩解AS 患者腰背部疼痛和晨僵等癥狀，改善關節(jié)活動，是治療AS 的一線用藥[5]。有研究表明NSAIDs 可減緩AS 新骨形成，可能改善AS 患者的遠期預后[6]。2016 年歐洲抗風濕病聯(lián)盟在AS 管理推薦意見中明確指出：NSAIDs 是治療有癥狀的AS 患者的首選藥，病情持續(xù)活動的患者需要持續(xù)使用NSAIDs 治療[5]。目前NSAIDs 種類繁多，其中哪一種更有效，證據(jù)相對不足，故有必要進一步探索不同NSAIDs 之間的療效的差異。阿西美辛于1980 年上市，是目前廣泛應用于治療風濕病的乙酸類NSAIDs。但美國Thomson Healthcare MICROMEDEX 數(shù)據(jù)庫無阿西美辛治療AS 的相關評價[7]。本研究旨在評價在真實世界中阿西美辛治療AS 的有效性及安全性。

對象與方法

1 研究對象 基于中國強直性脊柱炎前瞻性影像隊列，通過SpA 智能移動管理系統(tǒng)(smart-phone spondyloarthritis management system，SpAMS)收集2016 年6 月-2019 年9 月就診于解放軍總醫(yī)院風濕科門診的AS 患者[8]。納入標準：1)符合1984年修訂的紐約AS 分類診斷標準；2)能理解并獨立應用手機填寫資料的患者；3)正在規(guī)律使用NSAIDs 藥物治療。 排除標準：拒絕通過電子化收錄信息或不能獨立應用手機填寫資料的患者。本研究通過解放軍總醫(yī)院倫理委員會審查(批文號：S2016-049-02)，所有受試者均簽署知情同意書。

2 分組及治療 根據(jù)風濕科醫(yī)生醫(yī)囑及患者應用NSAIDs 種類不同，分為阿西美辛組(石藥集團歐意藥業(yè)，批號：H19990358)和其他NSAIDs 組，阿西美辛組的患者口服阿西美辛治療(90 mg/d，90 mg/粒)，其他NSAIDs 包括塞來昔布(200 mg/d，200 mg/粒)、美洛昔康(15 mg/d，7.5 mg/片)、洛索洛芬鈉(60 mg/d，60 mg/片)、布洛芬(100 mg/6 h，100 mg/片)、雙氯芬酸(75 mg/d，75 mg/粒)。兩組患者均在風濕免疫專科醫(yī)師指導下調整藥物劑量。

3 療效評估 在基線期、3 個月和6 個月時觀察兩組患者以下指標：1)患者整體評分(patient general assessment，PGA)、總體背痛、夜間背痛、C 反應蛋白(C reactive protein，CRP)、Bath AS 功能指數(shù)(Bath ankylosing spondylitis functional index，BASFI)、AS疾病活動評分(ankylosing spondylitis disease activity score，ASDAS)。2)療效評估：①以ASDAS 作為主要療效指標，統(tǒng)計阿西美辛組各疾病活動度百分比。ASDAS＜1.3 為疾病緩解(inactive disease，ID)，1.3≤ASDAS＜2.1為疾病低度活動(low disease activity，LDA)，2.1≤ASDAS＜3.5 為疾病高度活動(high disease activity，HDA)，ASDAS＞3.5 為疾病極高度活動(very high disease activity，VHDA)。②次要療效指標包括PGA、總體背痛、夜間背痛、BASFI 和CRP。③藥物安全性評估，確定和記錄每次隨訪中的不良反應。

4 統(tǒng)計學方法 采用SPSS21.0 軟件進行統(tǒng)計學分析。正態(tài)分布且方差齊性資料的計量資料以±s表示。非正態(tài)、方差不齊的資料以Md(IQR)表示，組內比較采用t檢驗，組間比較采用廣義加性混合模型。分類變量以例數(shù)和百分比表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結果

1 納入患者臨床資料 本研究共納入1115 例AS 患者，其中阿西美辛組992 例，其他NSAID組123 例。兩組基線期的PGA、總體背痛、夜間背痛、BASFI、CRP、ASDAS 等差異無統(tǒng)計學意義，在阿西美辛組患者男性占比(84.1%)高于其他NSAIDs 組(63.4%)。見表1。

表1 兩組AS 患者基線的臨床資料比較Tab.1 Comparison of baseline data between the two groups

2 療效比較 阿西美辛組治療后第3 個月、第6 個月ASDAS 整體呈下降趨勢(P均＜0.001)，見圖1。并且處于ID 和ID+LDA 患者的百分比逐步升高(P均＜0.001)，見圖2。除CRP 外，其他次要療效指標PGA、總體背痛、夜間背痛、BASFI在觀察期間整體呈下降趨勢(P均＜0.001)，見圖3。其他NSAIDs 組治療后第3 個月與治療前各項指標差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，治療后第6 個月BASFI 改善明顯(P=0.045)，其他指標差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，見圖4。ASDAS 在基線期和治療第3 個月時兩組差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，但在第6 個月，阿西美辛組ASDAS 水平顯著低于其他NSAIDs 組(P=0.007)。次要療效指標基線期時兩組差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。在第3 個月時阿西美辛組總體背痛和BASFI 改善較其他NSAIDs組更明顯(P＜0.05)。治療第6 個月時阿西美辛組的PGA、總體背痛、夜間背痛、BASFI、CRP 的水平較其他NSAIDs 組更低(P均＜0.05)，見表2。

表2 兩組療效指標比較Tab.2 Comparation of efficacy between the two groups

圖1 兩組ASDAS 隨時間變化Fig.1 Changes of ASDAS over time in the two groups

圖2 兩組疾病活動度百分比隨時間變化Fig.2 Changes of disease activity over time in the two groups

圖3 阿西美辛組次要指標隨時間變化Fig.3 Changes of the secondary indexes in the Acemetacin group over time

圖4 其他NSAIDs 組次要指標隨時間變化Fig.4 Changes of the secondary indexes of other NSAIDs group over time

3 兩組應用其他藥物情況 阿西美辛組14.7%的患者同時應用生物制劑治療，其他NSAIDs 組26.6%的患者同時應用生物制劑，兩組差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.001)。阿西美辛組47.8%的患者同時應用改善病情的抗風濕藥(disease-modifying antirheumatic drugs，DMARDs)，其他NSAIDs 組42.7%的患者同時應用DMARDs，但兩組差異無統(tǒng)計學意義(P=0.352)。見表3。

表3 兩組生物制劑、DMARDs 應用情況比較(n, %)Tab.3 Comparison of application of biological agents and DMARDs between the two groups (n, %)

4 兩組不良反應發(fā)生率比較 在本研究觀察期內，兩組均僅觀察到肝功能不全，阿西美辛組9 例(0.91%)出現(xiàn)肝功能異常；其他NSAIDs 組6 例(4.88%)出現(xiàn)肝功能異常。兩組不良反應均表現(xiàn)為肝酶的輕度升高，未觀察到嚴重不良反應。

討論

AS 是一種以中軸結構受累為主的慢性自身炎癥性疾病，通常中青年時發(fā)病，隨著病情進展可導致患者骶髂關節(jié)強直、韌帶骨贅形成和脊柱融合[9-10]。許多患者青年時期即出現(xiàn)關節(jié)畸形和功能受限，生存質量嚴重下降[11]。本研究觀察AS 患者應用阿西美辛或其他NSAIDs 的療效及安全性。

阿西美辛是一種乙酸類的非選擇性NSAIDs，由德國Tropon 公司在20 世紀70 年代研制的吲哚美辛的前體藥，該藥口服后首先不顯示藥理作用，需經肝轉化為吲哚美辛才顯示其療效[12]。阿西美辛主要作為一種緩激肽和環(huán)氧合酶抑制劑，可以通過抑制前列腺素合成、組胺釋放、補體活性、透明質酸酶和蛋白水解酶釋放，從而抑制炎癥的多個過程[13]。它具有較強的抗炎、鎮(zhèn)痛和退熱作用。除AS 外，阿西美辛還廣泛用于治療類風濕關節(jié)炎、骨關節(jié)炎等其他風濕病[12]。

2016年歐洲抗風濕病聯(lián)盟(EULAR)在AS 推薦指南支持達標治療(T2T)在AS 患者中應用[5]。T2T 的實質是改善患者的生活質量，其目標設定是T2T 的關鍵[14]。一項瑞士的AS 患者脊柱影像學表明ASDAS 是預測脊柱影像學進展的危險因素[15]。而關節(jié)和脊柱結構損傷后致殘是影響AS 患者生活質量的主要原因。所以ASDAS 被推薦為AS 患者T2T 的主要指標。故本研究以ASDAS 為主要療效指標。在阿西美辛組組內比較中發(fā)現(xiàn)，與基線期相比，第 3個月時即可以觀察到ASDAS 顯著下降，且在阿西美辛治療的6 個月期間，該指標得到持續(xù)改善。在達標率方面，阿西美辛組在基線期、第3 個月、第6個月ID 的百分比分別為22.8%、32.1%、39.0%。ID+LDA 的百分比分別為55.2%、67.3%、74.2%。盡管阿西美辛組有14.7%和47.8%的患者應用生物制劑和DMARDs，但阿西美辛作為該組患者的治療基石，其幫助AS 患者達標的作用不可忽視，證明了阿西美辛的療效。本研究達標率與其他相關研究相似。英國的DESIR 隊列AS 患者的治療5 年的ID 百分比為25%[16]，而西班牙SPA-PAZ隊列AS 患者治療2 年的ID+LDA 百分比為80%[17]。差異的原因可能是由于隨訪時間和隨訪頻率的不同。次要療效指標，如PGA、總體背痛、夜間背痛和BASFI 也觀察到類似的結果，進一步說明阿西美辛可改善AS 患者癥狀和其他相關臨床指標。在阿西美辛組和其他NSAIDs 組的組間比較中發(fā)現(xiàn)，ASDAS 在第6 個月時，阿西美辛組的改善程度優(yōu)于其他NSAIDs 組。次要療效指標中總體背痛和BASFI在第3 個月時即觀察到兩組的差異性，阿西美辛組優(yōu)于其他NSAIDs 組。本研究觀察到阿西美辛的有效性與其他研究一致。德國一項多中心臨床研究評估了阿西美辛治療760 例不同種風濕病患者的療效(其中AS 有243 例)[18]。其記錄醫(yī)生對治療效果的評估，并將其作為療效觀察指標。包括“很有效、較有效、療效中等和無效”4 個等級。該研究結果顯示，55.3%的患者應用阿西美辛治療后被醫(yī)生評估為“很有效”，28.5%患者被評估為“較有效”，33.3%患者被評估為“療效中等”。共97%的患者可從阿西美辛治療中獲益。此外英國一項為期1 年的阿西美辛治療類風濕關節(jié)炎的研究表明，阿西美辛治療的第1 個月，Ritchie 關節(jié)指數(shù)和晨僵明顯改善(P均＜0.0001)[19]。并在12 個月的治療期間內，晨僵和患者疼痛視覺模擬評分持續(xù)改善。在第12 個月時患者左手和右手的握力也較基線期明顯增加(P值分別為0.032 和0.043)。表明阿西美辛治療可改善風濕病患者癥狀。本研究證實了我國AS 患者應用阿西美辛的療效，但由于研究僅6 個月，而治療AS 是一個長期的過程，故阿西美辛治療AS 的長期療效與不良反應需進一步驗證。

本研究發(fā)現(xiàn)，阿西美辛具有良好的安全性。研究期間僅觀察到肝功能不全。在服用阿西美辛的992 例患者中，有9 例患者出現(xiàn)肝功能異常，其他NSAIDs 組有6 例出現(xiàn)肝功能異常。均為未達到停藥程度一過性的肝功能異常。未觀察到其他不良反應。相比于NSAIDs 不良反應中更常見的胃腸道不良反應，醫(yī)生容易忽視其導致的肝功能損傷。2017 年意大利一項研究表明，NSAIDs所致的藥物性肝損傷約占所有藥物的35.5%[20]。該研究顯示NSAIDs 所致肝損傷57.8%為肝細胞型，18.3%為膽汁淤積型，23.2%為混合型。多數(shù)NSAIDs 致肝損害機制為特異體質反應，依賴個體易感性[21]。NSAIDs 經肝代謝，發(fā)揮作用同時導致的肝損害很難避免。但部分研究者認為NSAIDs 在用藥過程中的肝功能指標異常多數(shù)為一過性的，患者停藥后可恢復正常[22]。與本研究結果一致。

隨著生物制劑時代的到來，治療AS 可選擇的方法越來越多，但NSAIDs 仍是AS 的治療基石[23]。阿西美辛作為經典的NSAIDs，其療效在本研究中得到證實。疼痛既是AS 的常見癥狀，也是NSAIDs 的適應證，常被用來評估NSAIDs 治療AS 的療效[23]；BASFI 主要作為軀體功能指標，也常用來評估AS 的治療效果[24]。本研究觀察到以上指標的改善均具有臨床意義，說明了阿西美辛治療AS 的有效性。另外本研究應用SpAMS系統(tǒng)記錄患者的臨床數(shù)據(jù)，SpAMS 是SpA 患者移動醫(yī)療數(shù)據(jù)管理平臺，數(shù)據(jù)的收集與記錄過程嚴謹科學，減少了真實世界研究過程中的信息偏倚。

本研究中其他NSAIDs 組的樣本含量較少，可能會產生偏倚。并且研究未排除同時應用生物制劑或其他藥物治療的患者。我們比較了兩組同時應用其他藥物治療的情況，發(fā)現(xiàn)阿西美辛組DMARDs 應用率稍高，但差異無統(tǒng)計學意義。而阿西美辛組的生物制劑應用率低于其他NSAIDs組，但由于本研究未考慮社會經濟學等因素，由此并不能說明阿西美辛優(yōu)于其他NSAIDs。由于其他NSAIDs 組的患者數(shù)目較少，我們未進行具體的再分類，所以本研究并不能說明阿西美辛的療效優(yōu)于具體哪一種NSAIDs。本研究觀察時間相對較短，治療AS 需要長期的管理。但在本研究期間內，觀察到有臨床意義的統(tǒng)計學差異，表明阿西美辛起效較快，在短期內可改善患者臨床癥狀。因為觀察期間較短，本研究未把AS 患者的影像學變化納入療效指標。藥物治療和影像學進展的關系是近些年來AS 的研究熱點之一。Wanders 等[25]研究發(fā)現(xiàn)，長期持續(xù)應用NSAIDs 相比按需使用NSAIDs 抑制影像學進展更有效。因此有研究認為NSAIDs 有潛在的DMARDs 作用[26]。時間更長的研究將有助于觀察阿西美辛與其他NSAIDs 治療AS 的不同和NSAIDs 治療AS 的影像學變化。本研究患者的隨訪期間不固定，導致觀察節(jié)點的數(shù)據(jù)脫漏，可能會導致偏倚。所以我們納入了較多的患者，并運用廣義估計方程的方法進行統(tǒng)計分析，減小數(shù)據(jù)缺失所導致的誤差。

本文表明，阿西美辛能夠改善AS 患者臨床癥狀、軀體功能和客觀的實驗室炎性活動指標，可以提高患者的生活質量。在真實世界研究中，阿西美辛治療AS 能夠取得較好的療效，安全性好。