艾思南 王珍 鄭慧娟 郭敬 高亞斌 劉相均 張帆 申玥 王耀獻

“壯火食氣”理論古來有之，受到廣大中醫(yī)學(xué)者的認可和推崇。該理論在臨床運用時往往會收到意料之外的效果，故其現(xiàn)代科學(xué)本質(zhì)一直是眾多學(xué)者研究的熱點。在糖尿病腎臟病發(fā)生發(fā)展過程中，“壯火食氣”理論已經(jīng)被部分大家認可并推崇?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者腎臟的“低氧”機制對糖尿病腎臟病的發(fā)生發(fā)展有重要影響。本文在中醫(yī)經(jīng)典理論的基礎(chǔ)上結(jié)合現(xiàn)代科學(xué)研究成果，從糖尿病腎臟病“低氧”機制角度對“壯火食氣”的物質(zhì)基礎(chǔ)與科學(xué)內(nèi)涵進行探討。

1 糖尿病腎臟病中“壯火食氣”病機探討

1.1 “壯火食氣”的概念

老子云“物壯則老”[1]，在自然界的規(guī)律中，事物的強壯是走向衰老的開始?！皦鸦鹗硽狻闭Z出《素問·陰陽應(yīng)象大論篇》：“壯火之氣衰，少火之氣壯；壯火食氣，氣食少火；壯火散氣，少火生氣。”關(guān)于“壯火食氣”的理解，《康熙字典》對“壯”“食”的解釋為：壯，大也，又強也，盛也。食，消也。因此“壯火食氣”的意思即為大火消耗了人體之氣。“少火生氣”“壯火食氣”在機體內(nèi)可以理解為：生理情況下，人體需要溫和的陽氣來維持機體的正常生命活動，如《內(nèi)經(jīng)》云“陽氣者，若天與日，失其所，則折壽而不彰”，這里的“陽氣”即是“少火”，是人的生命之火，可以推動人體的生長發(fā)育，對機體有溫煦、蒸熏作用，是機體運動下去的動力源泉；病理情況下，無論是內(nèi)生或是外感的火熱邪氣，都會成為一種病理因素，即“壯火”，進一步消耗人體的正氣。

1.2 “壯火食氣”理論在糖尿病腎臟病中的應(yīng)用

現(xiàn)代人生活方式的轉(zhuǎn)變、飲食結(jié)構(gòu)的變化、生活壓力的增長無疑為“壯火”的產(chǎn)生添薪加柴。從病因上來看，糖尿病腎臟病的病因即為消渴病的病因，有因飲食不節(jié)而生內(nèi)熱發(fā)為消渴，如《素問·奇病論篇》說：“此肥美之所發(fā)也……肥者令人內(nèi)熱……轉(zhuǎn)為消渴?！庇幸蚯橹臼д{(diào)而生內(nèi)熱發(fā)為消渴，如《臨證指南醫(yī)案·三消》云：“心境愁郁，內(nèi)火自燃，乃消癥大病?！庇幸騽谟Ф榷鷥?nèi)熱發(fā)為消渴，如《外臺秘要·消渴·消中》云：“房勞過度，致令腎氣虛耗，下焦生熱，熱則腎燥，腎燥則渴。”無論是傷于飲食不節(jié)、情志失調(diào)或勞逸過度，其核心都歸結(jié)于“火熱”之邪，即是“壯火”?，F(xiàn)代醫(yī)家對于糖尿病腎臟病核心病機的認識基本沿襲了古代醫(yī)家的看法，認為“熱傷氣陰”是糖尿病腎臟病的發(fā)病關(guān)鍵。如南征教授認為腎消系膜原伏熱，痰濁、瘀血、毒邪聚于內(nèi)[2]；趙宗江教授認為糖尿病腎臟病本為陰虛燥熱，致氣血陰陽皆衰而發(fā)為腎痿[3]；仝小林等[4]認為糖尿病腎臟病分為“脾癉腎病”和“消癉腎病”，二者有實熱與虛熱之分；李平教授認為糖尿病腎臟病初期患者普遍存在腎陰虛內(nèi)熱的表現(xiàn)，早、中期氣陰兩虛最為多見[5]。國醫(yī)大師呂仁和在整理古代文獻的基礎(chǔ)上，參照現(xiàn)代醫(yī)學(xué)有關(guān)認識，結(jié)合臨床實際，對糖尿病腎臟病系統(tǒng)進行了證候?qū)W研究，認為糖尿病腎臟病病位始終不離腎臟，中醫(yī)病名定為“消渴病腎病”，目前“消渴病腎病”這一病名獲得了廣泛的認可[6]。呂仁和國醫(yī)大師提出糖尿病腎臟病的發(fā)病機制是消渴病治不得法，熱邪下注腎絡(luò)，熱傷氣陰，久之氣虛血瘀，絡(luò)脈瘀閉發(fā)為腎絡(luò)癥瘕。王耀獻教授強調(diào)熱邪是糖尿病腎臟病的重要發(fā)病因素，并且貫穿于糖尿病腎臟病的始終?？傊?，當代醫(yī)家普遍認為“熱邪”在糖尿病腎臟病病機轉(zhuǎn)變中起到至關(guān)重要的作用[7]。熱邪下注腎絡(luò)，壯火食氣，耗傷腎臟氣陰，為本病早期發(fā)病的核心病機。其中“散氣”為病程發(fā)展的轉(zhuǎn)變，氣虛不能行血，進一步發(fā)展成為氣虛血瘀證，最終發(fā)展為“腎絡(luò)癥瘕”。但是對于“壯火食氣”為何在腎臟中的反應(yīng)尤為顯著，至今尚未能從科學(xué)的機制予以解釋。

2 糖尿病腎臟病“低氧”機制與“壯火食氣”的聯(lián)系

2.1 “低氧”機制在糖尿病腎臟病中的發(fā)生及致病作用

生理情況下，腎臟接受心臟輸出血流量的25%，但只消耗氧氣的10%[8]。如果氧氣全部輸送到腎實質(zhì)，高氧濃度對細胞是不利的，因此腎臟存在一種抗氧化防御機制以對抗高氧對其造成的傷害。腎臟中動、靜脈逆流且相鄰，在這種結(jié)構(gòu)下，氧氣可以直接從動脈擴散到靜脈，因此到達腎實質(zhì)的氧氣只占腎動脈中的一部分，使腎實質(zhì)的氧含量維持在相對穩(wěn)定的水平[9]。在糖尿病患者的腎臟中，當血糖持續(xù)升高、超過糖原合成和葡萄糖氧化分解能力時，多元醇通路、己糖胺等途徑會被激活。當血糖持續(xù)升高，酵解葡萄糖的酶呈飽和狀態(tài)，過剩的葡萄糖不能通過正常的途徑酵解，而經(jīng)多元醇、己糖胺等旁路代謝，這些不完全糖酵解在產(chǎn)生等量的能量時會消耗更多的氧氣[10]。另外，近端腎小管的葡萄糖重吸收是腎臟耗氧的主要原因之一，由于糖尿病患者的腎臟處于高濾過狀態(tài)，近端腎小管通過鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白增加鈉和葡萄糖的重吸收，進一步通過鈉鉀ATP酶主動轉(zhuǎn)運方式運輸至內(nèi)環(huán)境中，導(dǎo)致近端腎小管氧消耗增加[11]。在這兩點因素的作用下，糖尿病患者的腎臟耗氧量較常人大幅度增加。同時，由于這種抗氧化防御機制的存在，糖尿病腎臟病患者腎實質(zhì)的耗氧量增加，導(dǎo)致腎臟靜脈氧氣含量降低，從而導(dǎo)致腎臟動、靜脈的氧氣含量差值增大，動脈擴散到靜脈的氧增多，進一步導(dǎo)致腎實質(zhì)的缺氧[10]。低氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible factor,HIF)是組織細胞中應(yīng)對缺氧環(huán)境的一種重要調(diào)節(jié)因子，可通過感知細胞內(nèi)缺氧環(huán)境調(diào)節(jié)氧氣的供應(yīng)。在糖尿病腎臟病中，組織細胞缺氧使得HIF-1α在組織內(nèi)含量上升，這與糖尿病腎臟病的蛋白尿及腎纖維化的發(fā)展有密切聯(lián)系。Kurihara等[12]研究發(fā)現(xiàn)，HIF-1α/VEGF 通過激活酪氨酸激酶受體調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細胞的增殖和遷移，增強血管通透性，導(dǎo)致早期超濾，是蛋白尿的形成原因之一。有研究顯示大鼠腎臟轉(zhuǎn)化生長因子β和 HIF 之間潛在的信號相互作用可以促進腎纖維化的發(fā)生[13]。在瘢痕組織中，HIF-1α激活 TGF-β/Smad 和 TLR4/MyD88/NF-κB 通路，這兩種途徑的相互作用或可促進瘢痕疙瘩的發(fā)生發(fā)展。由此可見，低氧誘導(dǎo)因子的異常激活會導(dǎo)致蛋白尿的產(chǎn)生和腎纖維化的進展[14]。

2.2 基于“低氧”機制探討“壯火食氣”的科學(xué)內(nèi)涵

一身之氣包括先天之元氣和后天之宗氣，后天之宗氣是由水谷精微之氣與自然界的清氣相結(jié)合并生成于胸中的氣，其中自然之清氣即氧氣。宗氣一方面上出于肺，循喉嚨而走息道，推動呼吸，一方面貫注心脈，推動血行。三焦為諸氣運行的通道，宗氣還可沿三焦向下運行于下焦，以資先天元氣，故腎氣的充養(yǎng)亦需要氧氣的資助。在糖尿病腎臟病中，正常的血糖為脾胃運化所產(chǎn)生的水谷之氣。《素問·陰陽別論篇》曰：“二陽結(jié)，謂胃及大腸俱熱結(jié)也。腸胃藏熱，則喜消水谷?！倍咛莿t為脾胃“喜消水谷”所產(chǎn)過剩的“氣”。朱震亨在《丹溪心法》提到“氣有余便是火”，其實血流中的高糖可以理解為一種“壯火”，這種“壯火”循經(jīng)脈流行，下注腎絡(luò)，鼓動經(jīng)氣，導(dǎo)致腎臟經(jīng)氣脹滿，表現(xiàn)出糖尿病患者腎臟中的“高灌注、高濾過”特點。前期課題研究亦發(fā)現(xiàn)糖尿病腎臟病早期內(nèi)熱證患者腎小球濾過率明顯增加，并與腎臟高濾過呈正相關(guān)[12]。結(jié)合糖尿病腎臟病的低氧機制，這種“壯火”帶來的“高灌注、高濾過”特點并沒有為腎臟提供更多的氧氣供應(yīng)，反而由于腎臟的抗氧化機制和耗氧量增大導(dǎo)致腎臟的進一步缺氧。而腎氣的生成依賴于氧氣的供應(yīng)，進一步說即是“壯火”消耗了“腎氣”?！澳I氣”廣義上指先天之氣，可充養(yǎng)五臟，主五臟生長和發(fā)育機能的活動；狹義的“腎氣”即指腎臟的功能活動。不論廣義狹義，腎氣的消耗伴隨著腎體失用、腎失固攝，隨之而來的便是蛋白尿的產(chǎn)生和腎功能的減退。

2.3 基于“低氧”介導(dǎo)腎纖維化探討“因熱致癥”病機

國醫(yī)大師呂仁和提出糖尿病腎臟病“腎絡(luò)癥瘕”理論，王耀獻教授在此基礎(chǔ)上，強調(diào)“熱邪”作為病因的重要性，認為熱邪貫穿糖尿病腎臟病的始終，完善了“因熱致癥”理論[7,15]，但是“因熱致癥”從無形到有形的過程尚有待于進一步科學(xué)闡釋?；谔悄虿∧I臟病“低氧”機制，糖尿病腎臟病患者腎臟的缺氧會促使腎臟組織中的HIF-1α過度蓄積。HIF-1α的過度蓄積，一方面通過靶向生成血管內(nèi)皮生長因子等物質(zhì)改善血流[12]，而血管內(nèi)皮生長因子會改變血管的通透性，使血管內(nèi)皮增生；另一方面，由于高灌注、高濾過的根本原因無法解決，缺氧仍然存在，HIF將通過與轉(zhuǎn)化生長因子β等以協(xié)同作用及誘發(fā)炎癥反應(yīng)等方式促進組織纖維化以降低氧耗[13-14]。低氧誘導(dǎo)因子在這個過程中起到橋梁作用，體現(xiàn)了氣虛轉(zhuǎn)向血瘀、從無形到有形的轉(zhuǎn)變。氣虛血瘀日久，腎絡(luò)癥瘕形成。上述分析為“因熱致癥”理論提供了一種科學(xué)的解釋。

3 基于“低氧”機制和“壯火食氣”理論探討糖尿病腎臟病的臨床治療

3.1 “氣火同治”糖尿病腎臟病的現(xiàn)代研究

在糖尿病腎臟病的治療中，“火”和“氣”兩個方面非常重要。相關(guān)臨床研究表明，運用清熱法、益氣法治療糖尿病腎臟病取得了良好的效果，例如葛根芩連湯加減治療糖尿病腎臟病可明顯改善患者臨床癥狀，降低尿蛋白排泄率，且通過阻斷血管內(nèi)皮生長因子的分泌可能可以實現(xiàn)治療糖尿病腎臟病的目的[16]。當歸補血湯等益氣藥用于治療糖尿病腎臟病，在降低患者血壓、尿蛋白及改善腎功能較對照組有統(tǒng)計學(xué)差異[17]。藥理研究表明，清熱類藥物能改善糖尿病患者腎中高血糖、高灌注、高濾過狀態(tài)，如連翹有效成分可通過調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激及胰島素分泌降低鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病小鼠的血糖水平[18]。牛蒡子提取物牛蒡子苷可降低糖尿病腎病大鼠尿蛋白的排泄，降低腎臟指數(shù)，改善腎臟病理，其作用機制可能與調(diào)控腎小球濾過屏障中相關(guān)蛋白的表達有關(guān)[19]。而益氣類藥物能延緩糖尿病腎臟病腎纖維化的進展，黃芪可以延遲或抑制Nephrin蛋白質(zhì)損傷并維持足細胞結(jié)構(gòu)和功能的完整性，從而減少蛋白尿[20]。人參多糖通過cAMP/PKA/CREB信號通路發(fā)揮抗糖尿病腎臟病腎臟纖維化作用[21]。

3.2 “氣火同治”的意義及臨床應(yīng)用

從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度理解，清熱法可能能夠從源頭上改善糖尿病腎臟病高灌注、高濾過的狀態(tài)，阻斷了腎臟病缺氧的病因；益氣法可能能夠改善了腎實質(zhì)的氧供，減少低氧誘導(dǎo)因子的蓄積，從而進一步阻斷腎臟病的發(fā)展。臨床處方遣藥中，清熱法和益氣法兩者有機結(jié)合可以達到更好的效果，既注重從源頭上治療“火”，又注重補充人體之“氣”，采取“氣火同治”二者兼顧的方法，以清熱不傷正、補氣不助火為佳。李東垣在治療內(nèi)熱傷中證之法有兩端，即甘溫除熱和升陽散火，其代表方為補中益氣湯和升陽散火湯。對于清熱的治法，不宜以清熱解毒來清除內(nèi)熱，以防戕伐正氣、助邪留滯，當用清宣涼開之品給邪以出路，又不傷正氣；在補氣方面，宜生“少火”，使用氣味溫和、不具攻伐之性的藥物，如人參、黃芪等，這類藥物可以補充人體的陽氣；不宜助“壯火”，慎用氣味剛烈、具有攻伐之性的藥物，如附子、細辛等。王耀獻教授強調(diào)糖尿病腎臟病中“熱邪”的關(guān)鍵作用，要補虛托化、清透內(nèi)熱、益氣固本、活血消癥，方能從根本上清除內(nèi)熱，達到益氣扶正不留邪、祛濁清熱不傷正、活血消癥暢其道，方能使熱邪從根本上消失殆盡，打斷致病鏈條[7]。

4 小結(jié)

“壯火食氣”是樸素的中醫(yī)學(xué)理論，也是涉及多個臟腑多個系統(tǒng)的病理過程。隨著生活方式和飲食習(xí)慣的改變，以“壯火”為主要特征的疾病逐漸增多，涉及心血管、內(nèi)分泌、消化等多個系統(tǒng)。因此，探索并深化對“壯火食氣”這一中醫(yī)經(jīng)典理論的科學(xué)認識就顯得尤為重要。本文討論了糖尿病腎臟病中“壯火”“氣”的中醫(yī)物質(zhì)基礎(chǔ)，“壯火食氣”與糖尿病腎臟“低氧”機制內(nèi)在聯(lián)系，試圖從糖尿病腎臟缺氧的角度揭示“壯火食氣”的理論內(nèi)涵，從而進一步探討糖尿病腎臟病病機的科學(xué)內(nèi)涵。綜上，糖尿病腎臟病的“低氧”機制或許能夠作為研究“壯火食氣”的切入點，值得進一步的深入研究。