文方，許慧寧通信作者)

(青海大學(xué)附屬醫(yī)院老年科，青海 西寧 810000)

1 衰弱的概念與內(nèi)涵

不管是世界上最富裕還是最貧窮的地區(qū)，老年人絕對和相對增長是一個世界范圍內(nèi)的現(xiàn)象[1]。其中就包括生育率下降、預(yù)期壽命提高以及醫(yī)學(xué)、財富和教育的進步使得死亡率降低，導(dǎo)致60歲以上人口比例上升。流行病學(xué)研究表明，目前世界上超過60歲的人口占到11%，預(yù)計到2050年，這一比例將上升到22%[2]。21世紀(jì)是我國人口老齡化快速進展時期，國家統(tǒng)計局2018年公布的數(shù)據(jù)顯示,2017年我國老年人口占總?cè)藬?shù)的17.3%，預(yù)計到2050年，我國老年人口比例將超過30%[3]。衰老與衰弱過程密切相關(guān)，衰老是指多種機制造成的分子和細(xì)胞水平的累積損傷，導(dǎo)致生理功能逐漸衰退，而衰弱的存在可能會加速這一過程。

一般認(rèn)為實際年齡與生物學(xué)年齡相關(guān)，但在相同的實際年齡個體中，健康和功能狀態(tài)可能存在顯著差異，而衰弱可能是導(dǎo)致個體老化差異的原因。衰弱這一概念的提出最早可追溯到1950年代和1960年代[4,5]。目前，受到廣泛認(rèn)可的模型是Fried等[6]提出的衰弱表型和Mitnitski等[7]提出的衰弱指數(shù)模型，F(xiàn)ried等[6]指出衰弱是多個生理系統(tǒng)的蓄積性下降而導(dǎo)致機體儲備能力和對應(yīng)激原抵抗能力下降的一種生物綜合征，從而使機體對不良后果易感性增加。衰弱表型可能是評估衰弱狀況最流行的模型，其主要基于5個判定標(biāo)準(zhǔn)(非自愿體重減輕、疲勞、肌肉無力、步態(tài)緩慢和體力活動減少)，其中老年人有3項以上的表現(xiàn)即認(rèn)為衰弱[6]。

有三個重要因素在衰弱概念中保持一致：(1)衰弱是多維的，身體和心理社會因素在它的發(fā)展中起作用；(2)盡管它隨著年齡的增長而增加，但衰弱是正常衰老過程的極端后果；(3)衰弱是動態(tài)的，這意味著一個人可以在衰弱的不同程度之間波動[8]。因此，評估衰弱可能對臨床中風(fēng)險預(yù)測和決策有用。由于衰弱的動態(tài)性，所以被認(rèn)為是殘疾的早期階段，因此其特征是潛在的可逆性，這意味著可以在適當(dāng)?shù)臅r間采取適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施來預(yù)防、推遲甚至逆轉(zhuǎn)這一現(xiàn)象。衰弱是一種新興的全球健康負(fù)擔(dān)，全球≥65歲的社區(qū)居民的總體患病率為10.7%[9]，85歲以上的人中有25%至50%患有衰弱[9]，對臨床實踐和公共衛(wèi)生產(chǎn)生重大影響。

內(nèi)分泌系統(tǒng)在衰弱發(fā)生中起著關(guān)鍵性作用，因為它與大腦、免疫系統(tǒng)和骨骼肌之間存在復(fù)雜的相互關(guān)系[10]。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是一組由多病因引起的以慢性高血糖為特征的代謝性疾病。隨著生活方式的變化，T2DM從少見病變成一個流行病，患病率從1980年的 0.67%飆升至 2013 年的 10.4%[11]。在患有T2DM的老年患者中，除了傳統(tǒng)的微血管和大血管并發(fā)癥外，衰弱和肌少癥是新發(fā)現(xiàn)的并發(fā)癥，已經(jīng)成為T2DM的第三大并發(fā)癥[12]。

2 衰弱與老年糖尿病共同的病因機制

2.1 胰島素抵抗

由于生活方式的改變，胰島素抵抗隨著年齡的增長而增加，β細(xì)胞功能缺陷導(dǎo)致不同程度的胰島素分泌缺乏和組織的胰島素抵抗是T2DM發(fā)病的兩個主要環(huán)節(jié)。胰島素是一種分解代謝激素，可刺激包括肌肉在內(nèi)的蛋白質(zhì)合成減少和蛋白質(zhì)降解增加，所以胰島素抵抗會使肌肉質(zhì)量減少[13]，最終導(dǎo)致衰弱。

2.2 炎癥

多種炎癥因子白細(xì)胞介素-6 (Interleukin-6, IL-6)、腫瘤 壞 死 因 子-α(TNF-α)、IL-1、C反 應(yīng) 蛋 白(CRP)被 認(rèn) 為與T2DM密切相關(guān)。曾有學(xué)者提出，炎癥是IR的觸發(fā)因素(Inflammation→IR→T2DM)[14]，而脂肪組織似乎是這些炎癥生物標(biāo)志物產(chǎn)生的主要部位。TNFRSF1A和TLR4通過激活Janus激酶阻斷胰島素信號，使IRS1和IRS2絲氨酸磷酸化，發(fā)生胰島素抵抗。與年齡相關(guān)的慢性低度炎癥認(rèn)為在衰弱的發(fā)生中起著重要作用[15]，TNF-α和IL-6通過NF-κB和STAT3發(fā)揮作用，NF-κB是最重要的信號系統(tǒng)之一。骨骼肌中異常的NF-κB激活可以阻止再生所必需的肌源性分化，并且增加肌肉蛋白降解的分子活性而導(dǎo)致肌肉萎縮[16]，發(fā)生衰弱。

2.3 飲食

飲食可以通過幾種機制導(dǎo)致全身炎癥。例如：高脂飲食可通過促進革蘭氏陰性菌的發(fā)展而引起腸道微生物群變化，革蘭氏陰性菌會通過增加脂多糖(LPS)的產(chǎn)生和/或誘導(dǎo)牙周炎而引發(fā)全身性炎癥[17]，飽和脂肪酸也具有促炎特性，從而導(dǎo)致T2DM。老年人可能存在能量、蛋白質(zhì)、微量營養(yǎng)素攝入不足，是導(dǎo)致衰弱發(fā)生和進展的原因[18]。

2.4 維生素D

維生素D(vitamin D，VitD)是一種脂溶性類固醇激素，其受體在胰腺β細(xì)胞中表達，具有維持正常鈣穩(wěn)態(tài)的功能，鈣穩(wěn)態(tài)在胰島素分泌中起主要作用[19]；同時，VitD可以激活β細(xì)胞鈣依賴性內(nèi)肽酶，促進胰島素前體轉(zhuǎn)化為胰島素[20]。維生素D受體 (VDR)也在肌肉細(xì)胞中表達,VitD通過與受體結(jié)合從而影響肌纖維相關(guān)蛋白合成和增殖分化，調(diào)節(jié)肌肉強度[21]。另外，VDR同樣可以在免疫細(xì)胞(B細(xì)胞、T細(xì)胞和抗原遞呈細(xì)胞)上表達，所以VitD在調(diào)節(jié)先天和適應(yīng)性免疫中起著重要作用[22]。

2.5 胰島素樣生長因子

胰島素樣生長因子1 (insulin-like growth factor-1, IGF-1) 是一類多功能細(xì)胞調(diào)控因子,IGF-1大部分由肝臟合成，主要存在于血液。研究發(fā)現(xiàn)IGF結(jié)合蛋白1(IGFBP-1)可調(diào)節(jié)游離IGF-1的可用性，增強胰島素敏感性，所以低水平的IGFBP-1與患T2DM風(fēng)險有關(guān)[23]。此外，IGF-1可以刺激肌細(xì)胞使其肥大，抑制肌肉蛋白分解來增加肌肉力量。通過下調(diào)泛素-蛋白酶體通路的成分來抑制肌肉蛋白分解，較低的IGF-1水平與較弱的肌肉力量和較慢的步態(tài)速度有關(guān)。

2.6 氧化應(yīng)激

氧化應(yīng)激可以使β細(xì)胞功能障礙、產(chǎn)生炎癥反應(yīng)、GLUT-4下調(diào)、線粒體功能障礙和正常胰島素信號通路受損等[24]至少五種分子機制降低外周胰島素敏感性，促進T2DM進展。氧化應(yīng)激與衰弱存在復(fù)雜的關(guān)系，有綜述表明[25]衰弱與較高的活性氧(OS)和較低的抗氧化參數(shù)有關(guān)。首先，OS增加細(xì)胞內(nèi)鈣，促進蛋白酶體活性加速肌肉分解，導(dǎo)致肌肉功能和力量下降。

3 干預(yù)與治療

3.1 體育鍛煉

當(dāng)肌肉質(zhì)量損失變成慢性過程時，可能會降低個體獨立性并導(dǎo)致衰弱。所以肌肉減少是衰弱的主要組成部分。美國運動醫(yī)學(xué)學(xué)會(ACSM)建議，包括阻力、有氧運動、協(xié)調(diào)和平衡練習(xí)在內(nèi)的多元項目是改善體弱老年人功能，降低心血管疾病、中風(fēng)、T2DM、抑郁癥和跌倒風(fēng)險的干預(yù)措施[26,27]。阻力運動可以改善胰島素抵抗，增強胰島素敏感性，降低HbA1c，還可以誘導(dǎo)重要激素和肥大因子的釋放，增加蛋白質(zhì)合成，不僅有助于改善肌肉質(zhì)量，而且有助于改善肌肉功能[28]。

3.2 地中海飲食

地中海飲食的特點是富含植物性食物、橄欖油、魚、家禽、雞蛋、乳制品、低至中等量葡萄酒、少量紅肉。一項研究[29]認(rèn)為，平均每天攝入1.0-1.2g/kg的蛋白質(zhì)、800-1000U的VitD、3g ω-3多不飽和脂肪酸可以預(yù)防肌少癥和功能衰退。水果蔬菜中含有的抗氧化劑及多酚可以減少氧化應(yīng)激和炎癥。海魚和豆類提供蛋白質(zhì)、不飽和脂肪酸的攝入，改善肌肉力量和功能[30]。地中海飲食可以增加脂聯(lián)素水平，降低慢性炎癥和胰島素抵抗，更好的控制血糖水平，減輕T2DM并發(fā)癥的發(fā)生[31]。

3.3 血糖控制目標(biāo)

指南建議T2DM患者HbA1c控制在6.5%，但對于身體衰弱、患有多種疾病或有低血糖高風(fēng)險的年老體弱者，有學(xué)者建議將HbA1c目標(biāo)放寬至7.6-8.5%[32]，部分是因為嚴(yán)格的血糖控制與低血糖風(fēng)險增加有關(guān)，嚴(yán)重低血糖是藥物相關(guān)不良事件住院的第二大常見原因。盡管如此，高達40%的老年T2DM患者可能被過度治療(HbA1c ＜ 7%)[33]。嚴(yán)格的血糖控制會導(dǎo)致老年人飲食減少，因此容易發(fā)生與低血糖相關(guān)的負(fù)面事件。

3.4 補充維生素D

VitD替代顯示出降低老年T2DM發(fā)生率和改善血糖控制的趨勢，其主要是通過增加胰島素分泌、降低胰島素抵抗和減少炎癥[34]。補充VitD已被證明能增強肌肉力量和質(zhì)量，改善肌肉功能。有研究顯示：補充VitD與鈣，可以使VitD缺乏的老年參與者髖部或非椎骨骨折減少15%-20%[35]。

3.5 藥物干預(yù)

各類降糖藥物的應(yīng)用在衰弱合并老年T2DM患者中證據(jù)不足。尤其是在使用多種降糖藥物及飲食不規(guī)律人群，其低血糖發(fā)生風(fēng)險較高。例如，磺脲類和胰島素是導(dǎo)致低血糖風(fēng)險較高的藥物。如果患者需要胰島素治療，選擇藥代動力學(xué)更類似于內(nèi)源性胰島素的中效胰島素是最合適的，因為會降低其低血糖風(fēng)險。二甲雙胍：可以抑制肝葡萄糖輸出，改善外周組織對胰島素敏感性、增加對葡萄糖的攝取和利用而降低血糖。腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)是脂質(zhì)和葡萄糖代謝的主要細(xì)胞調(diào)節(jié)劑，二甲雙胍能激活 AMPK，AMPK與哺乳動物雷帕霉素途徑的靶標(biāo)相互作用，對延長壽命起主要作用的途徑具有調(diào)節(jié)作用[36]。

4 小結(jié)

綜上所述，衰弱與老年T2DM之間有著共同的影響因素包括年齡、炎癥、胰島素抵抗、氧化應(yīng)激、飲食等，兩者常伴隨出現(xiàn)，互為因果，并且與不良后果和增加的醫(yī)療保健費用有關(guān)。在老齡化社會中，人們經(jīng)常提到在社區(qū)和初級保健中發(fā)現(xiàn)衰弱的必要性，在一些領(lǐng)域，衰弱評估已經(jīng)在老年病診所和某些醫(yī)學(xué)?？浦羞M行。通過藥物與非藥物來干預(yù)衰弱不僅可以有效逆轉(zhuǎn)衰弱，還可以更好的管理糖尿病。關(guān)于老年衰弱合并糖尿病，目前還沒有統(tǒng)一的治療方法，早發(fā)現(xiàn)、早預(yù)防在這一人群中非常重要。