師睿，李國(guó)良，強(qiáng)華，李紅兵，衛(wèi)月嬌，薛小臨，孫超峰，殷艷蓉

心源性猝死是透析性慢性腎?。–KD）患者死亡的最常見原因，占總死亡率的20%～30%[1]。研究表明，CKD人群中心源性猝死及心律失常的總體發(fā)生率高于冠狀動(dòng)脈（冠脈）事件的發(fā)生率，其中室性心律失常的增加被認(rèn)為是心源性猝死的首要原因[2]。另外，CKD患者更易出現(xiàn)心臟舒張功能障礙、電解質(zhì)紊亂和相關(guān)代謝紊亂等。因此，其相關(guān)心律失常尤其是室性心律失常的發(fā)生有一定的特征性[3]。目前，對(duì)非透析CKD患者室性心律失常的研究仍比較缺乏。因此，本研究旨在通過持續(xù)動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測(cè)，對(duì)不同程度的非透析CKD患者心律失常的發(fā)生情況進(jìn)行調(diào)查，并評(píng)估此類患者中室性心律失常的發(fā)生率及其預(yù)測(cè)因素。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象連續(xù)入選于西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院就診的CKD 1～4期患者。入選標(biāo)準(zhǔn)包括：①≥18歲且根據(jù)2012年CKD診斷及治療指南確診為CKD（1～4期）超過3個(gè)月；②檢查腎功能、尿白蛋白、電解質(zhì)、甲狀旁腺激素、心臟超聲等；③行連續(xù)24 h非侵入性動(dòng)態(tài)心電圖（Holter）監(jiān)測(cè)。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：＜18歲、慢性炎癥性疾病或感染、活動(dòng)性惡性腫瘤、人類免疫缺陷病毒、病毒性肝炎、長(zhǎng)期使用類固醇藥物、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、結(jié)構(gòu)性心臟病或心臟手術(shù)、急性腦卒中、甲狀腺功能異常及已行抗心律失常治療者。收集患者的一般資料、Holter資料、心臟超聲、腎小球?yàn)V過率（GFR）等相關(guān)生化和代謝指標(biāo)資料。

1.2 CKD的分期根據(jù)美國(guó)腎臟病基金會(huì)KDOQI專家組對(duì)CKD的分期方法，依據(jù)小球?yàn)V過率[GFR，ml/（min·1.73 m2）]的程度，將CKD進(jìn)行分期：1期（GFR≥90），2期（GFR為60～89），3期（GFR為30～59）和4期（GFR為15～29）。

1.3 動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測(cè)采用美國(guó)DMS公司Plus型三通道動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測(cè)分析系統(tǒng)對(duì)患者進(jìn)行24 h Holter監(jiān)測(cè)，記錄開始時(shí)間為早晨8:00～9:00，于次日8:00～9:00結(jié)束。應(yīng)用人機(jī)對(duì)話模式排除偽差及干擾，采用BioxWin計(jì)算機(jī)分析軟件對(duì)所獲取心電圖像進(jìn)行分析，主要記錄的心律失常包括：心房顫動(dòng)（房顫），室性心動(dòng)過速（室速），竇性停搏（＞3 s），二度Ⅱ型或三度房室傳導(dǎo)阻滯，室性早搏，房性早搏，室上性心動(dòng)過速等。其中房顫、室速和竇性停搏這三種類型為主要心律失常。室速指心室率＞100 次/min，連續(xù)3個(gè)或3個(gè)以上的自發(fā)性室性電除極活動(dòng)。定義室性早搏數(shù)量＜30個(gè)/h為偶發(fā)，≥30個(gè)/h為頻發(fā)。

1.4 心臟超聲胸骨旁左室長(zhǎng)軸切面測(cè)量左房?jī)?nèi)徑、左室舒張末內(nèi)徑、左室收縮末內(nèi)徑、舒張期室間隔厚度、舒張期左室后壁厚度。Devereux公式計(jì)算左室心肌質(zhì)量（LVM）LVM（g）= 0.8×[1.04×（左室舒張末內(nèi)徑+舒張期室間隔厚度+舒張期左室后壁厚度）3-左室舒張末內(nèi)徑3]+0.6。根據(jù)結(jié)果定義男性左室心肌質(zhì)量≥134 g/m2，女性＞110 g/m2為左室心肌質(zhì)量增加。心尖四腔和兩腔切面測(cè)量左室收縮末期容積和舒張末期容積，雙平面Simpson法計(jì)算左室射血分?jǐn)?shù)。定義左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）≤55%為左室收縮功能障礙。

1.5 實(shí)驗(yàn)室檢查監(jiān)測(cè)Holter 檢查7 d內(nèi)相關(guān)生化和代謝指標(biāo)包括血紅蛋白、GFR、電解質(zhì)、血脂、血糖等。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理所有數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 20.0進(jìn)行分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，用t檢驗(yàn)或單因素方差分析（ANOVA）。計(jì)數(shù)資料用率表示，用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。根據(jù)是否發(fā)生室性心律失常，將研究人群進(jìn)一步分為兩組，并進(jìn)行兩組比較。采用多因素logistic回歸分析法，評(píng)估室性心律失常發(fā)生的預(yù)測(cè)因素，單變量分析中P＜0.05的變量納入多元回歸分析。雙側(cè)檢驗(yàn)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基線特征共連續(xù)入選非透析CKD患者84例，男性53例，平均年齡（62±11）歲，其中大多數(shù)患者處于CKD3期（31%）和4期（40%），并且分別有30%和28%的患者存在超重或肥胖，主要合并癥是高血壓（41%）和糖尿?。?3%）。超聲顯示左心房?jī)?nèi)徑平均（43.6±0.8）mm，其中左房?jī)?nèi)徑≥40 mm者39例（占46%），26%的患者存在左室心肌質(zhì)量增加，11%的患者有左心室收縮功能障礙。心律失常的整體發(fā)生率為34%（表1）。

2.2 基本藥物治療分析大多數(shù)患者使用了利尿劑（81%），β受體阻滯劑（51%），血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（46%）或血管緊張素受體拮抗劑（30%），他汀類藥物（32%）。此外，有12例（14%）使用鈣基磷酸鹽結(jié)合劑，11例（13%）使用鈣三醇，10例（12%）使用紅細(xì)胞生成刺激劑。

表1 非透析慢性腎病患者基本特征及心律失常

2.3 基礎(chǔ)心律患者24 h的平均心率、最快心率、最慢心率分別為（74±7）次/min、（107±13）次/min、（62±7）次/min。其中平均心率＞100次/min的發(fā)生率為6.2%，平均心率＜60 次/min的發(fā)生率為5.9%。

2.4 心律失常的發(fā)生率患者的心律失常（發(fā)生率）包括：房顫（1 7%），非持續(xù)性室速（29%），室性早搏（20%），竇性停搏（4%），室上性心動(dòng)過速（8%），二度Ⅱ型或三度房室傳導(dǎo)阻滯（4%），房性早搏（30%）。其中三種主要心律失常的發(fā)生率隨著慢性腎病程度的加重而顯著增加（P＜0.05），如圖1所示。

圖1 非透析慢性腎病的程度與心律失常

2.5 室性心律失常及預(yù)測(cè)因素共34例患者（40%）在Holter監(jiān)測(cè)中發(fā)現(xiàn)室性心律失常，包括室性心動(dòng)過速（29%）和頻發(fā)室性早搏（20%），其中12例患者并存室上性心律失常。與無室性心律失常組進(jìn)行比較，有室性心律失常組患者的年齡更大[（64±12）歲 vs.（56±11）歲，P=0.013]，GFR更差[（31±14 ）ml/min·1.73 m2vs.（40±15）ml/min·1.73 m2，P＜0.001]，血紅蛋白更低[（93±21）g/L vs.（98±23）g/L，P=0.003]。另外，室性心律失常組患者的左室心肌質(zhì)量更嚴(yán)重[（120±6）g/m2vs.（94±8）g/m2，P＜0.001]，其左室收縮功能更差[（56 ± 10）% vs.（64±9）%，P＜0.001]，兩組詳細(xì)比較如表2所示。

表2 兩組患者基本特征的比較（±s）

表2 兩組患者基本特征的比較（±s）

項(xiàng)目 無室性心律失常組（n=50）室性心律失常組（n=34）P值年齡（歲） 56±11 64±12 0.013男性（n，%） 31（62%） 22（65%） 0.219高血壓（n，%） 19（38%） 15（44%） 0.118糖尿?。╪，%） 15（30%） 12（35%） 0.351冠心病（n，%） 5（10%） 5（15%） 0.080病理分型 0.705 IgA腎?。╪，%） 4（8%） 2（6%）狼瘡性腎炎（n，%） 1（2%） 1（3%）紫癜性腎炎（n，%） 1（2%） 1（3%）血鉀測(cè)定（mmol/L） 4.2±0.8 4.4±0.9 0.091血鈣測(cè)定（mmol/L） 2.1±0.5 2.0±0.2 0.065 GFR水平（ml/min·1.73 m2） 40±15 31±14 ＜0.001血紅蛋白（g/L） 98±23 93±21 0.021左房?jī)?nèi)徑（mm） 41.9±0.8 43.1±0.9 0.393左室心肌質(zhì)量（g/m2） 94±8 120±6 ＜0.001左室射血分?jǐn)?shù)（%） 64±9 56±10 ＜0.001平均心率（次/min） 73±4 75±2 0.865

逐步logistic多因素回歸分析顯示：年齡（OR=1.08，95%CI：1.02～1.14，P=0.004），GFR水平（OR=1.34，95%CI：1.06～1.84，P=0.021）和射血分?jǐn)?shù)（OR=0.94，95%CI：0.91～0.98，P=0.008）是非透析CKD患者室性心律失常發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

3 討論

CKD是危害人類健康、死亡率極高的一種慢性疾病，其人群患病率約為11%～13%[1]。普通人群中心源性猝死的發(fā)生率為1/1000人年，而CKD患者心源性猝死的發(fā)生率高達(dá)7.8/1000人年。既往研究顯示，eGFR下降是CKD患者發(fā)生急性心肌梗死，心力衰竭，血栓栓塞性疾病和心源性猝死等心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4,5]。而且，eGFR每下降10 ml/（min·1.73 m2），其猝死風(fēng)險(xiǎn)比增加1.1倍[6]。另外，透析CKD患者的猝死率高于非透析CKD患者，并且隨著透析時(shí)間的增加，CKD患者的猝死風(fēng)險(xiǎn)可增加10倍[7,8]。

本研究結(jié)果顯示，非透析CKD患者的心律失常主要包括房顫、室速和竇性停搏，且這三種主要心律失常的發(fā)生率隨著慢性腎病程度的加重而加重。多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，年齡，GFR水平和射血分?jǐn)?shù)是非透析CKD患者室性心律失常發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。非透析CKD患者發(fā)生心律失常的原因主要包括：心臟結(jié)構(gòu)改變（如心室肥厚），心肌灶性壞死，心功能減退，自主神經(jīng)功能異常等，這些因素能導(dǎo)致心肌電活動(dòng)的不穩(wěn)定性增加，心肌興奮性和傳導(dǎo)性異常，進(jìn)而產(chǎn)生異位搏動(dòng)和心律失常[2]。此外，代謝異常如糖代謝異常、代謝性酸中毒、高鉀血癥等也是發(fā)生心律失常的常見原因[9]。

病理生理學(xué)機(jī)制表明室性心律失常是由于受損心肌被局灶觸發(fā)所致。在無CKD的個(gè)體中，動(dòng)脈斑塊破裂、局灶性心肌瘢痕或左心室射血分?jǐn)?shù)減少導(dǎo)致的心肌缺血是室性心律失常發(fā)生的基質(zhì)[10]。普通人群中，衰老與致命性室性心律失常發(fā)作密切相關(guān)[11]。同時(shí)，本研究也顯示衰老是非透析CKD患者發(fā)生室速/室早的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。這可能與衰老過程導(dǎo)致的心血管系統(tǒng)變化，如動(dòng)脈粥樣硬化程度增加，收縮期心室壁應(yīng)力增加和心室舒張功能障礙有關(guān)[4,12]。另外，本研究還顯示非透析CKD患者室性心律失常的發(fā)生與左室心肌質(zhì)量及左室收縮功能異常密切相關(guān)，這也與之前的研究結(jié)果相似[4,13]。這些改變?cè)贑KD患者中非常普遍，也提示CKD患者高度具有發(fā)生室性心律失常風(fēng)險(xiǎn)。

CKD合并室性心律失常的治療主要包括抗心律失常藥物、經(jīng)皮導(dǎo)管射頻消融術(shù)（RFCA）和心臟再同步化治療（CRT）/埋藏式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（ICD）[9,14]。另外，最大限度地降低CKD患者猝死的危險(xiǎn)因素也非常重要，這包括嚴(yán)格控制血壓，體液平衡，血清磷酸鹽，貧血和避免低血鉀和高鉀血癥等。需要注意的是，抗心律失常藥物有致心律失常作用；再加之CKD因藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的變化，容易導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積，因此，使用抗心律失常藥物時(shí)應(yīng)非常慎重[9]。盡管缺乏大型隨機(jī)對(duì)照臨床研究的驗(yàn)證，β受體阻滯劑因能顯著降低心血管死亡率和猝死風(fēng)險(xiǎn)，故被認(rèn)為是CKD合并室性心律失常安全、有效的藥物。其有效機(jī)制可能與減輕CKD患者左室心肌質(zhì)量和減緩心力衰竭有關(guān)，且也不增加低血壓的風(fēng)險(xiǎn)[9]。

綜上，非透析CKD患者發(fā)生室性心律失常的風(fēng)險(xiǎn)非常高，這與衰老、GFR水平降低、左室心肌質(zhì)量增加及左室收縮功能降低密切相關(guān)。在治療上，由于存在CKD基礎(chǔ)疾病，應(yīng)慎重選擇抗心律失常藥物的使用。嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下，這些患者中應(yīng)用β受體阻滯劑是相對(duì)安全的。