宋 倩，趙 冬，李轉(zhuǎn)霞，張 梅，李林娟

(延安大學(xué)附屬醫(yī)院，陜西延安716000)

糖尿病腎臟疾病(Diabetic kidney disease，DKD)是糖尿病(Diabetes mellitus，DM)最常見的微血管并發(fā)癥，同時(shí)也是進(jìn)展為終末期腎病(End-stage renal disease，ESRD)的主要原因，并且可以增加心血管事件和心血管事件相關(guān)死亡率[1]，是DM并發(fā)癥中致死率最高的疾病之一。糖尿病腎臟疾病是一個(gè)世界性的公共衛(wèi)生問題，最新數(shù)據(jù)表明，我國(guó)成人2型糖尿病患者DKD患病率為10%～40%[2]。盡管臨床工作者及研究人員積極探究DKD的治療，但經(jīng)過積極地治療，仍有患者會(huì)迅速進(jìn)展到ESRD，因此，尋找更多的生物標(biāo)志物來改善高風(fēng)險(xiǎn)人群的早期分層，以便實(shí)施適當(dāng)?shù)闹委煛＞哂兄匾难芯績(jī)r(jià)值和臨床意義。

生長(zhǎng)分化因子-15(Growth Differentiation Factor 15,GDF15)是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(Gransforming Growth Factor β,TGF-β)細(xì)胞因子超家族成員之一，與成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21(Fibroblast Growth Factor 21,FGF21)是反映腎臟病理生理不同方面的兩個(gè)生物標(biāo)志物。GDF15及FGF21被認(rèn)為是炎癥和氧化應(yīng)激的標(biāo)志物，這兩個(gè)生物標(biāo)志物參數(shù)是腎功能下降的危險(xiǎn)標(biāo)志物[3]。因此，本研究的目的是評(píng)估這兩個(gè)生物標(biāo)志物聯(lián)合或單獨(dú)使用與2型糖尿病患者腎功能下降的關(guān)系。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2017年2月至2019年2月在延安大學(xué)附屬醫(yī)院綜合內(nèi)科門診或住院治療2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者120名，年齡≥18歲，均符合1999年世界衛(wèi)生組織2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；其中76名男性(57.76±13.39)和54名女性(60.23±10.21)。根據(jù)尿液微量白蛋白/肌酐比值(uACR)結(jié)果，分為T2DM組(n=80)、早期糖尿病腎臟疾(early diabetic kidney disease,EDKD)組(n=40)。DKD的診斷參考尿液微量白蛋白/肌酐(Urinary albumin/creatinineratio，UACR)，uACR<30 mg/g為正常白蛋白尿，uAER 30～300 mg/g為微量白蛋白尿，uAER≥300 mg/g為大量蛋白尿?；颊呷绻霈F(xiàn)微量蛋白尿(uAER 30～300 mg/g)則被定義為EDKD。及同期我院體檢的年齡、性別均衡可比的健康者為對(duì)照組(n=50)上述研究項(xiàng)目獲得我院倫理研究委員會(huì)許可，每一例研究對(duì)象均于研究前在知情同意書上簽字確認(rèn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①未治療或治療中的甲亢；②孕婦和哺乳期婦女；③糖尿病急性并發(fā)癥；④合并嚴(yán)重感染，外傷，嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良；⑤合并嚴(yán)重心、肝、腎等重要臟器功能不全的患者；⑥血液疾病患者或自身免疫性疾病患者；⑦神經(jīng)或精神疾病患者；⑧近期使用過可對(duì)腎臟造成損傷的藥物及病例資料不完整的患者。

1.2 研究方法

記錄所有入選者的年齡、性別、病程、測(cè)定身高、體重、收縮壓(Systolic blood pressure,SBP)、舒張壓(Diastolic blood pressure,DBP)、空腹血糖(Fasting plasma glucose,FPG)、糖化血紅蛋白(Hemoglobin A1c,HbA1c)、總膽固醇(Total cholesterol,TC)、三酰甘油(Triglyceride,TG)、高密度脂蛋白膽固醇(High density lipoprotein cholesterol,HLD-C)、低密度脂蛋白膽固醇(Low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、肌酐(Creatinine,CRE)、尿酸(Uric acid,UA)、血β2微球蛋白 (β2 macroglobulin,β2MG)、尿液微量白蛋白/肌酐比值(uACR) ，計(jì)算體重指數(shù)(Body mass index,BMI)：BMI=體重/身高2(kg/m2)；HbA1c Bio.Radlo糖化血紅蛋白分析儀，采用高壓液相法測(cè)定；FPG、TG、HLD-C、LDL—C、CRE、UA、β2MG，均采用德國(guó)西門子ADVIA2400型全自動(dòng)生化分析儀，常用酶法測(cè)定；uACR Beckman Coulter Immage800，采用免疫比濁法。此外，F(xiàn)GF21及CDF15水平過ELISA法對(duì)血清內(nèi)進(jìn)行測(cè)定。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 各組間一般資料及臨床生化指標(biāo)比較

EDKD組血清FGF21，GDF15，SBP，DBP，F(xiàn)PG，HbA1c，uACR，β2MG和CRE水平均高于T2DM組及NC組(P<0.05)，糖尿病病程高于T2DM組(P<0.05)。T2DM組血清FGF21，GDF15，F(xiàn)PG，HbA1c，uACR和CRE均高于NC組(P<0.05，見表1)。

2.2 FGF21、GDF15與其他變量的相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示，F(xiàn)GF21與糖尿病病程、SBP、DBP、FPG、HbA1c、uACR、β2MG呈正相關(guān)(r=0.306、0.203、0.513、0.613、0.513、0.539、0.234，P<0.05)。GDF15與病程、FPG、HbA1c、uACR、CRE、β2MG呈正相關(guān)(r=0.332、0.417、0.539、0.439、0.433、0.234，P<0.05，見表2)。

表1 各組一般資料及臨床生化指標(biāo)比較

表2 FGF21、GDF15與其他變量的Pearson相關(guān)性分析

2.3 DKD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素分析

以是否為EDKD因變量，以糖尿病病程、SBP、DBP、FPG、HbA1c、uACR、CRE、β2MG、FGF21及GDF15為自變量，行二分類Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，病程、uACR、FGF21及GDF15是EDKD的危險(xiǎn)因素(見表3)。

表3 多因素logistic回歸分析早期糖尿病腎病的影響因素

3 討論

DKD是ESRD的主要原因，是DM并發(fā)癥中致死率最高的疾病之一。尋找更多的生物標(biāo)志物用于早期篩查DKD和鑒別高危人群并改善其早期分層，以便實(shí)施適當(dāng)?shù)母深A(yù)，改善2型糖尿病患者的遠(yuǎn)期預(yù)后，提高生活質(zhì)量，降低醫(yī)療支出均有重要意義。

GDF15是TGF-β細(xì)胞因子超家族成員之一，在各種組織、細(xì)胞和器官中表達(dá)，以p53蛋白為直接分子靶點(diǎn)，由組織損傷、缺氧和促炎細(xì)胞因子反應(yīng)誘導(dǎo)，參與能量代謝調(diào)控，促進(jìn)脂肪分解，改善胰島素抵抗[4]。研究表明，在Ⅱ型糖尿病患者不同程度的腎臟功能障礙中，較高的GDF15水平是糖尿病腎病的獨(dú)立危險(xiǎn)標(biāo)志物。GDF15可能是糖尿病腎臟疾病個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)分層的有價(jià)值的標(biāo)志物，以促進(jìn)高?；颊咴缙诟深A(yù)，預(yù)防或延緩腎病的進(jìn)展[5]。FGF21是內(nèi)分泌成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(Fibroblast growth factor,FGFs)亞家族，主要在肝臟內(nèi)表達(dá)，可抑制炎癥、氧化應(yīng)激及纖維化，參與葡萄糖和脂質(zhì)代謝、改善胰島素抵抗。我們前期研究發(fā)現(xiàn)，DKD組血清FGF21明顯高T2DM組，血清FGF21與DKD的發(fā)病密切相關(guān)[6]。

本研究表明，EDKD組患者血清GDF15、FGF21水平均高于T2DM組及NC組。Pearson相關(guān)分析顯示，F(xiàn)GF21與糖尿病病程、SBP、DBP、FPG、HbA1c、uACR、β2MG呈正相關(guān)；GDF15與病程、FPG、HbA1c、uACR、CRE、β2MG呈正相關(guān)。Logistic回歸分析顯示，病程、uACR、FGF21及GDF15是EDKD的危險(xiǎn)因素，與研究[7]結(jié)果一致，提示血清GDF15、FGF21與DKD發(fā)病相關(guān)。其中一項(xiàng)前瞻性研究顯示，在腎功能正常且無已知心臟病的微量白蛋白尿T2DM患者中，較高水平的GDF15預(yù)示著腎功能下降、心血管事件和全因死亡率下降，且在調(diào)整了傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素后，對(duì)腎功能下降和全因死亡率的預(yù)測(cè)仍然存在[8]。預(yù)示著GDF15在EDKD診斷、危險(xiǎn)分層的重要性，其聯(lián)合FGF21是否對(duì)DKD的診斷及危險(xiǎn)分層提供幫助，還需要進(jìn)一步研究來提供更多的證據(jù)。

本研究存在以下不足：①未將患者血清GDF15、FGF21進(jìn)行分層研究；②未根據(jù)eGFR分組，以觀察血清GDF15、FGF21與EDKD的相關(guān)性；③多為住院患者，血糖控制不佳，病史相對(duì)較長(zhǎng)。今后應(yīng)考慮擴(kuò)大樣本量，納入大量蛋白尿患者，對(duì)血清GDF15、FGF21水平與糖尿病微血管病變間DKD的發(fā)病與進(jìn)展進(jìn)行探討。