王遙， 韋夢(mèng)鈴， 嚴(yán)然，， 金釗， 由鳳鳴， 蔣義芳

1.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，四川 成都 610075；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)腫瘤研究所，四川 成都 610075

半夏瀉心湯由半夏、黃芩、干姜、人參、黃連、大棗、甘草組成，以寒溫并用，辛開(kāi)苦降，補(bǔ)氣和中，使邪去正復(fù)，升降相宜，其雖是仲景為寒熱錯(cuò)雜之痞證所創(chuàng)，現(xiàn)代多用于治療胃炎、胃潰瘍、膽囊炎等多種證屬寒熱錯(cuò)雜的消化道疾病，但半夏瀉心湯臨床價(jià)值不限于此。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)其對(duì)結(jié)腸癌有一定的治療效果。結(jié)腸癌發(fā)病以脾虛為基礎(chǔ)，氣機(jī)升降失調(diào)為其基本病理過(guò)程，其病機(jī)虛實(shí)夾雜、寒熱錯(cuò)雜。半夏瀉心湯辛開(kāi)苦降、平調(diào)寒熱恰合其扶正尤重脾胃，注重調(diào)暢氣機(jī)的治療要求[1]?，F(xiàn)代研究也證實(shí)了此方協(xié)同化療有增效的作用，并可以抑制結(jié)腸癌細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移，誘導(dǎo)結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡，且有效阻延結(jié)腸炎癌轉(zhuǎn)化。本文就半夏瀉心湯治療結(jié)腸癌的臨床研究和實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展綜述如下。

1 半夏瀉心湯治療結(jié)腸癌的臨床研究

1.1 減輕化療消化道反應(yīng)

化療是結(jié)腸癌治療的重要手段之一，但其在抑制和殺傷癌細(xì)胞的同時(shí)帶來(lái)的消化道不良反應(yīng)嚴(yán)重影響了患者化療的完成率和生活質(zhì)量，因此，減輕消化道反應(yīng)、提高患者生活質(zhì)量亦十分重要?；熕幬飳?duì)結(jié)腸癌患者的脾虛之體而言，猶如極寒極熱的藥毒，攻伐脾胃，窒塞氣機(jī)，在結(jié)腸癌復(fù)雜的病理基礎(chǔ)上脾虛之體則易化寒化熱，最終形成虛實(shí)與寒熱錯(cuò)雜、升降失常之象，臨床表現(xiàn)為惡心嘔吐、厭食、脘腹脹滿(mǎn)、腹瀉等癥。眾多學(xué)者認(rèn)為化療后消化道反應(yīng)與中醫(yī)“痞證”表現(xiàn)相似，運(yùn)用半夏瀉心湯平調(diào)寒熱、辛開(kāi)苦降可有效調(diào)整胃腸功能[2]。馬婷等[3]認(rèn)為半夏瀉心湯辛熱藥與苦寒藥相伍使用，升散之中寓通泄，通泄之中寄升散，清熱而不患寒，散寒而不憂(yōu)熱，可清熱和胃，調(diào)和牌胃，升降氣機(jī)，開(kāi)痞解悶，平逆消滿(mǎn)。研究表明，半夏瀉心湯能有效減輕結(jié)腸癌患者化療所致的惡心、嘔吐、腹瀉等消化道反應(yīng)，提高化療完成率，改善患者生活質(zhì)量，提高患者免疫功能，并在結(jié)腸癌術(shù)后或放化療后的繼續(xù)運(yùn)用中可有效促進(jìn)患者的胃腸功能恢復(fù)，具有持續(xù)改善結(jié)腸癌患者生活質(zhì)量的積極效應(yīng)[4-9]。

1.2 協(xié)同化療增效

結(jié)腸癌屬于中醫(yī)“腸覃”“腸風(fēng)臟毒”“積聚”的范疇，從其總的病程來(lái)看，寒熱錯(cuò)雜是基礎(chǔ)病機(jī)，正邪博弈貫穿始終?！胺e之成也，正氣不足，而后邪氣踞之?！?《醫(yī)宗必讀》）結(jié)腸癌的發(fā)生始于脾胃虧虛，升降失調(diào)，氣血津液不得輸布而停聚，久停則化痰、化濕、化瘀、化熱，兼有中陽(yáng)受損，伴生寒邪；諸邪雜糅，異化為癌毒，即結(jié)腸癌瘤發(fā)生。故結(jié)腸癌以寒熱錯(cuò)雜為基礎(chǔ)病機(jī)，表現(xiàn)為脾虛與痰濕瘀毒寒熱的邪實(shí)征象共存，以虛實(shí)夾雜、氣機(jī)升降失常為特征。因此重建氣血、陰陽(yáng)平衡是結(jié)腸癌治療的核心。

仲景所創(chuàng)之半夏瀉心湯巧用中藥四氣五味的多層次功效，契合結(jié)腸癌各階段寒熱錯(cuò)雜的基本病機(jī)，可作為臨床治療結(jié)腸癌化裁的基礎(chǔ)方劑。在結(jié)腸癌早期寒熱征象不明顯或以邪實(shí)為主要矛盾，半夏瀉心湯寒熱兼投，苦辛并行，無(wú)辛溫劫陰之弊，避苦寒傷陽(yáng)之害，且以祛邪為主，兼顧扶正，攻邪而不傷正，調(diào)節(jié)機(jī)體失衡。在結(jié)腸癌中晚期，虛實(shí)、寒熱錯(cuò)雜，氣機(jī)逆亂，以正虛為主要矛盾，半夏瀉心湯以調(diào)理氣機(jī)為基礎(chǔ)功效，寒溫并用，溫清互濟(jì)，順脾升胃降之勢(shì)，脾胃氣機(jī)調(diào)暢才能實(shí)現(xiàn)健脾扶正，補(bǔ)而不滯；祛除痰濕瘀毒等病理產(chǎn)物，氣血津液才能重新化生與運(yùn)轉(zhuǎn)；少佐甘溫，避免虛不受補(bǔ)之弊。

研究表明半夏瀉心湯在一定程度上有化療增效的作用[10]，能夠降低血清癌胚抗原[7]；可有效防止結(jié)腸癌復(fù)發(fā)[11]。一項(xiàng)半夏瀉心湯加減聯(lián)合化療治療Ⅲ期結(jié)腸癌的療效觀(guān)察中發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組平均無(wú)病生存時(shí)間為22.371個(gè)月，較單純化療組增加了9.439個(gè)月[12]，提示半夏瀉心湯具有延長(zhǎng)患者無(wú)病生存期的作用。

1.3 治療結(jié)腸癌前病變

結(jié)腸腺瘤、潰瘍性結(jié)腸癌、克羅恩病都與結(jié)腸癌發(fā)病密切相關(guān)。研究表明炎癥是結(jié)腸腫瘤的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病等慢性炎性腸病均具有發(fā)生癌前病變的較高風(fēng)險(xiǎn)[13]，此外，炎癥反應(yīng)在結(jié)腸腺瘤發(fā)生及其早期癌變中具有決定性作用[14]。因此，慢性炎癥的治療對(duì)于結(jié)腸癌的預(yù)防至關(guān)重要。結(jié)腸炎癌轉(zhuǎn)化是量變到質(zhì)變的過(guò)程，是臟腑陰陽(yáng)動(dòng)態(tài)演化的過(guò)程。邪正博弈導(dǎo)致脾虛之寒象與痰、濕、瘀、毒膠結(jié)化熱的熱象串?dāng)_氣機(jī)，最終呈現(xiàn)寒熱錯(cuò)雜的病理結(jié)局。半夏瀉心湯在組方上攻補(bǔ)兼施、平調(diào)寒熱、辛開(kāi)苦降，可從多個(gè)維度兼顧了“炎-癌轉(zhuǎn)化”漫長(zhǎng)進(jìn)程中的病機(jī)動(dòng)態(tài)變化。

半夏瀉心湯用于治療結(jié)腸癌癌前病變具有較好的臨床效果[15]。在一項(xiàng)共納入8項(xiàng)研究，736例患者的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中顯示半夏瀉心湯及其加減方治療潰瘍性結(jié)腸炎有較好療效且安全性高[16]。半夏瀉心湯可有效改善潰瘍性結(jié)腸炎的癥狀和控制炎癥，有助于調(diào)節(jié)患者免疫功能，降低復(fù)發(fā)率，提高患者生存質(zhì)量[17-23]。且配合半夏瀉心湯保留灌腸可在病患處保持較高的血藥濃度，特別是病變累及高位結(jié)腸時(shí)，同時(shí)擴(kuò)張腸黏膜，增加了藥物與腸黏膜的接觸面積，改善胃腸血運(yùn)，修復(fù)腸道潰瘍面，促進(jìn)胃腸血液淋巴循環(huán)，促進(jìn)炎癥吸收和潰瘍愈合，增強(qiáng)免疫功能[24-28]。同時(shí)臨床研究發(fā)現(xiàn)，半夏瀉心湯可有效降低慢性炎性腸病患者的腫瘤壞死因子-A(抗原）(Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素-1(Interleukin-1，IL-1）、白細(xì)胞介素-6(Interleukin-6，IL-6）、白細(xì)胞介素-8(Interleukin-8，IL-8）等的水平，提高白細(xì)胞介素-10(Interleukin-10，IL-10）的水平，從而減輕腸道炎癥反應(yīng)，改善慢性炎性腸病的臨床轉(zhuǎn)歸，從而阻延結(jié)腸炎癌轉(zhuǎn)化[17，19，20，23，26]。結(jié)腸炎癌轉(zhuǎn)化是量變到質(zhì)變的漫長(zhǎng)過(guò)程，是臟腑陰陽(yáng)動(dòng)態(tài)演化的過(guò)程，邪正博弈導(dǎo)致脾虛之寒象與痰、濕、瘀、毒膠結(jié)化熱的熱象串?dāng)_氣機(jī)，最終呈現(xiàn)寒熱錯(cuò)雜的病理結(jié)局，半夏瀉心湯在組方上攻補(bǔ)兼施、平調(diào)寒熱、辛開(kāi)苦降，從多個(gè)維度兼顧了炎癌轉(zhuǎn)化漫長(zhǎng)進(jìn)程中的病機(jī)動(dòng)態(tài)變化。半夏瀉心湯治療結(jié)腸炎、癌臨床證據(jù)充分，在治療炎癥遠(yuǎn)期、結(jié)局性評(píng)價(jià)上明確了其可干預(yù)“炎-癌轉(zhuǎn)化”。

2 半夏瀉心湯治療結(jié)腸癌的實(shí)驗(yàn)研究

2.1 半夏瀉心湯化療增效與減輕消化道反應(yīng)的機(jī)制研究

當(dāng)代醫(yī)家對(duì)半夏瀉心湯化療增效的機(jī)制進(jìn)行了較多研究。王曉燕等[29]發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯聯(lián)合5-FU能夠下調(diào)mTOR蛋白表達(dá)水平，上調(diào)抑癌基因PTEN蛋白表達(dá)水平，從而抑制人結(jié)腸癌HT-29細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。此外，PI3K-AKT-mTOR通路是磷脂酰肌醇-3激酶的家族成員之一，是參與細(xì)胞糖酵解生成代謝的重要因素；研究結(jié)果顯示半夏瀉心湯聯(lián)合氟尿嘧啶(fluorouracil，5-FU）防治人結(jié)腸癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的機(jī)制可能與其通過(guò)調(diào)控PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路有關(guān)[30]。

半夏瀉心湯防治化療導(dǎo)致的胃腸反應(yīng)的機(jī)制可能與其調(diào)節(jié)胃泌素、血管活性肽、P物質(zhì)Neurokinin受體1有關(guān)[31]；半夏瀉心湯既能提高了超氧化物歧化酶(Superoxide dismutase，SOD）、血清單胺氧化酶(monoamineoxidase，MAO）的活性，及時(shí)清除自由基，減少5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT）的釋放，也能促進(jìn)5-HT的降解以減少向中樞的興奮傳導(dǎo)而調(diào)節(jié)了胃內(nèi)壓力，減少了胃腸反應(yīng)的發(fā)生[32]。

2.2 半夏瀉心湯抑制結(jié)腸癌細(xì)胞增殖、遷移的機(jī)制研究

腫瘤細(xì)胞介導(dǎo)的新血管生成有助于腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移，將腫瘤生長(zhǎng)供養(yǎng)路徑切斷、抑制血管生成，可有效遏制腫瘤擴(kuò)散與生長(zhǎng)[33]。臨床研究結(jié)果顯示抗血管生成治療可延緩結(jié)腸癌的進(jìn)展[34]。在腫瘤生長(zhǎng)過(guò)程中，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factors，VEGFs）是淋巴管生成和血管生成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，VEGFs及其血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）也是淋巴管生成和血管生成信號(hào)的病理治療的主要靶點(diǎn)[35]。李良明[36]等發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯抑制結(jié)腸癌細(xì)胞增殖與轉(zhuǎn)移與其降低腫瘤細(xì)胞VEGFR2 mRNA表達(dá)，抑制腫瘤自分泌或旁分泌VEGF，使腫瘤組織生長(zhǎng)微環(huán)境受損、營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)減少有關(guān)。細(xì)胞凋亡通常在正常細(xì)胞和組織中以穩(wěn)定的狀態(tài)發(fā)生，或者作為消除缺陷或多余細(xì)胞的一種防御機(jī)制[37]，其對(duì)于抑制腫瘤細(xì)胞增殖有重要意義。研究發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯可通過(guò)上調(diào)Bax、半胱氨酸蛋白酶3、半胱氨酸蛋白酶9的蛋白表達(dá)，下調(diào)Bcl-2的蛋白表達(dá)，靶向結(jié)腸癌細(xì)胞的凋亡。除此之外，半夏瀉心湯促進(jìn)結(jié)腸癌細(xì)胞凋亡還與其調(diào)節(jié)絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK）/核因子激活的B細(xì)胞的κ-輕鏈增強(qiáng)表達(dá)有關(guān)。半夏瀉心湯還能降低荷瘤裸鼠的核因子E2相關(guān)因子(nuclear factor E2 related factors，Nrf2）和血紅素氧合酶-1的蛋白表達(dá)，調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)[38]。羅玉婷等[39]用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法和分子對(duì)接技術(shù)研究揭示了半夏瀉心湯抗結(jié)腸癌作用的機(jī)制：下調(diào)SRC蛋白表達(dá)抑制結(jié)腸癌細(xì)胞增殖，調(diào)節(jié)IL-6、EGFR、VEGFR等因子表達(dá)，抑制細(xì)胞內(nèi)蛋白激酶介導(dǎo)的磷酸化級(jí)聯(lián)反應(yīng)，下調(diào)STAT3磷酸化水平，抑制腫瘤相關(guān)炎癥形成；抑制EGFR/PI3K/Akt信號(hào)通路活化，促進(jìn)細(xì)胞自噬與細(xì)胞凋亡，降低促炎癥因子TNF-α釋放，發(fā)揮抗炎作用；調(diào)節(jié)抑癌基因TP53表達(dá)，調(diào)控細(xì)胞周期，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

以上研究揭示了半夏瀉心湯多成分、多靶點(diǎn)、多通路抗結(jié)腸癌的作用機(jī)制，表明半夏瀉心湯可作為一種抗腫瘤藥物用于結(jié)腸癌的預(yù)防和治療。

2.3 半夏瀉心湯阻延結(jié)腸“炎-癌轉(zhuǎn)化”的機(jī)制研究

對(duì)于結(jié)腸炎癥的有效治療是阻止結(jié)腸炎向結(jié)腸癌演變的重要手段，非甾體類(lèi)抗炎藥雖然能有效的延緩結(jié)腸炎向結(jié)腸癌的轉(zhuǎn)變，但是此類(lèi)藥物長(zhǎng)期使用具有副作用，是否可以常規(guī)使用于阻止結(jié)腸炎癌變，尚存在爭(zhēng)議[40]。半夏瀉心湯能有效治療結(jié)腸炎、癌疾病，可作為預(yù)防結(jié)腸炎癌轉(zhuǎn)化的藥物應(yīng)用。

馮娟等[41]在半夏瀉心湯干預(yù)小鼠結(jié)腸炎相關(guān)性結(jié)腸癌研究中發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯能夠顯著地抑制結(jié)腸炎向結(jié)腸癌的轉(zhuǎn)變。腸道黏膜屏障的功能受損是結(jié)腸炎發(fā)病的始動(dòng)因素之一，而腸道菌群紊亂、促炎因子的持續(xù)釋放、腸道免疫平衡失調(diào)均可與腸道黏膜屏障損傷相互作用，加速炎向癌進(jìn)展[42-43]。徐鳳等[44]發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯可通過(guò)升高緊密連接蛋白和咬合蛋白表達(dá)，修復(fù)上皮屏障結(jié)構(gòu)，降低腸道黏膜通透性，從而阻延潰瘍性結(jié)腸炎惡化；半夏瀉心湯能通過(guò)抑制Toll樣受體4的表達(dá)，減少核因子抑制蛋白α(inhibitor kappa B alpha，IκBα）的磷酸化降解，促使核因子κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB）與IκB-a結(jié)合，抑制NF-κB的活化，實(shí)現(xiàn)阻延結(jié)腸炎癌進(jìn)程[45]；半夏瀉心湯還可通過(guò)抑制NF-κB核轉(zhuǎn)錄因子p65的活化和增加Nrf2的表達(dá)發(fā)揮抗炎、抗氧化作用干預(yù)結(jié)腸炎癌進(jìn)程[46]。陳健等[47]發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯可有效促進(jìn)益生菌的增殖，抑制條件致病菌的生長(zhǎng)，改善腸道微生態(tài)結(jié)構(gòu)。試驗(yàn)表明半夏瀉心湯可調(diào)控腸道免疫微環(huán)境，其能升高脾臟指數(shù)和吞噬率，雙向調(diào)節(jié)自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell，NK）的活性，調(diào)節(jié)CD4/CD8的平衡，還可對(duì)抗TNBS誘導(dǎo)結(jié)腸炎大鼠升高的CD4+T細(xì)胞的數(shù)目和蛋白表達(dá)[48]。張艷等[49]發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯可通過(guò)降低Th1細(xì)胞因子，升高Th2細(xì)胞因子，綜合調(diào)控小鼠免疫微環(huán)境，恢復(fù)Th1/Th2免疫平衡穩(wěn)態(tài)，改善腸道炎癥。以上研究表明，半夏瀉心湯有效阻延結(jié)腸炎癌轉(zhuǎn)化與修復(fù)腸道黏膜損傷，調(diào)節(jié)腸道菌群和調(diào)節(jié)機(jī)體免疫等多靶點(diǎn)作用相關(guān)。

3 總結(jié)與展望

隨著結(jié)腸癌的發(fā)病率逐年上升，對(duì)于結(jié)腸癌及結(jié)腸癌前病變的防治至關(guān)重要。大量研究表明半夏瀉心湯治療結(jié)腸癌具有良好的效果，且在慢性結(jié)腸炎性疾病中也取得了較好療效，提示其在結(jié)腸“炎-癌轉(zhuǎn)化”的治療中有可能發(fā)揮更大的作用。但目前研究仍存在不足：①缺乏大樣本、多中心、隨機(jī)、對(duì)照、雙盲的臨床研究；②臨床用治范圍多停留在消化道反應(yīng)方面，是否具有延長(zhǎng)結(jié)腸癌患者生存期等其他作用，還需進(jìn)一步研究；③目前關(guān)于半夏瀉心湯治療結(jié)腸癌的具體分子機(jī)制研究仍不明確，還需深入研究。

半夏瀉心湯出自《傷寒論雜病》，主治寒熱互結(jié)于中焦的痞證，具有調(diào)整機(jī)體功能與消除病因相結(jié)合的整體治療功效。目前半夏瀉心湯治療結(jié)腸癌的臨床及實(shí)驗(yàn)證據(jù)雖不完備，日后應(yīng)進(jìn)一步完善半夏瀉心湯治療結(jié)腸炎、癌疾病的臨床研究，以明確其阻延結(jié)腸“炎-癌轉(zhuǎn)化”的長(zhǎng)期療效，并提供高質(zhì)量的循證證據(jù)；同時(shí)也需要探索構(gòu)建成熟的結(jié)腸“炎-癌轉(zhuǎn)化”小鼠模型，從而為深入探究半夏瀉心湯阻延結(jié)腸“炎-癌轉(zhuǎn)化”的機(jī)制提供模型支持。