菅佳寧， 井海亮， 王鈞冬， 由鳳鳴，2， 嚴(yán)然

1.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，四川 成都 610075；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)腫瘤研究所，四川 成都 610075

結(jié)腸炎癌轉(zhuǎn)化是炎性腸病長(zhǎng)期持續(xù)向癌癥演進(jìn)的動(dòng)態(tài)過程。慢性炎癥可遷延進(jìn)展為結(jié)腸癌，即結(jié)腸炎相關(guān)性癌癥(colitis associated cancer，CAC），其中炎癥性腸病伴異型增生是結(jié)腸癌變過程的重要表現(xiàn)。炎癥性腸病主要包括克羅恩病與潰瘍性結(jié)腸炎，此類患者的結(jié)腸癌患病率高于正常人2倍之多，死亡率高達(dá)15%[1]。一項(xiàng)基于1 209份病歷的臨床觀察顯示炎癥性腸病的病程持續(xù)時(shí)間是結(jié)腸癌的高危因素，與結(jié)腸癌發(fā)病率正相關(guān)[2]。結(jié)腸炎癌轉(zhuǎn)化具有起病緩慢、病程長(zhǎng)、可預(yù)見的特征，因而抑制慢性結(jié)腸炎惡性轉(zhuǎn)化、延緩或阻斷實(shí)體瘤形成，已成為結(jié)腸癌防治的研究重點(diǎn)。而中醫(yī)藥基于“既病防變”思想指導(dǎo)，通過腸道炎癥遷延階段進(jìn)行早期干預(yù)，在阻延結(jié)腸炎癌轉(zhuǎn)化進(jìn)程方面取得一定進(jìn)展。故本文基于結(jié)腸炎癌轉(zhuǎn)化過程的中醫(yī)病機(jī)與治法，對(duì)附子理中湯干預(yù)結(jié)腸炎癌轉(zhuǎn)化的基礎(chǔ)與臨床研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 結(jié)腸炎癌轉(zhuǎn)化的病機(jī)與治法探析

結(jié)腸炎癌轉(zhuǎn)化是炎癥性腸病長(zhǎng)期持續(xù)，腸上皮異型增生趨于癌變的進(jìn)展過程[3]，歸屬中醫(yī)“腸風(fēng)”“腸澼”“泄瀉”“痢疾”等范疇[4]，多以先天稟賦不足、正氣虧虛、飲食失節(jié)、情志失調(diào)等為主要發(fā)病因素[5]?！毒霸廊珪るs證謨·痢疾》云：“凡里急后重者，病在廣腸最下之處，而其病本，則不在廣腸，而在脾腎?！逼⑻撨\(yùn)化無力，腎陽虧虛失蒸騰氣化之力，大腸傳導(dǎo)失司，三者合而為病即表現(xiàn)為體內(nèi)糟粕排出異常，多以腹痛、腹瀉、大便頻次及性狀改變?yōu)橹饕R床表現(xiàn)?！捌⒉≌?，虛則腹?jié)M，腸鳴，饗泄，食不化。”在結(jié)腸炎癌轉(zhuǎn)化過程中，脾虛為其病生之端，脾虛濕停蘊(yùn)而生熱，損傷腸道脈絡(luò)，清濁難分發(fā)為泄瀉，熱盛肉腐則潰而成瘍，腸黏膜上皮潰瘍糜爛，出現(xiàn)黏液膿血便；然久病及腎，脾虛運(yùn)化無力，腎精難得充養(yǎng)?！澳I臟……真陽虛則水邪勝，水氣內(nèi)溢，必漬脾而為泄瀉?！蹦I陽虧虛，失于蒸騰氣化，水土失和使精微失于輸布，阻滯不通，腸道自穩(wěn)態(tài)難以維持，痰瘀毒邪積聚腸內(nèi)。脾陽日損難以充養(yǎng)腎精，腎陽日虧難以溫煦脾陽，運(yùn)化失常，清濁并下則久瀉不止，炎癥遷延反復(fù)，腸黏膜上皮形成“炎癥損傷-修復(fù)”的惡性循環(huán)，日趨于癌變，故“脾腎陽虛”當(dāng)為結(jié)腸炎癌轉(zhuǎn)化過程中的關(guān)鍵病機(jī)。

明代李中梓在《醫(yī)宗必讀·泄瀉》中創(chuàng)治泄九法，主張“土德無慚，水邪不濫，故瀉皆成于土濕，濕皆本于脾虛”，“積虛者必挾寒，脾虛者必補(bǔ)腎”，故當(dāng)倡“寒者溫之”之法，重燥脾溫腎，健脾溫腎治法自此而立沿用至今[6]。現(xiàn)代諸多醫(yī)家學(xué)者亦對(duì)結(jié)腸炎、結(jié)腸癌等腸道病變的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了分析研究。李毅等[7]的研究統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，脾腎陽虛證高居潰瘍性結(jié)腸炎證型分布第三位；王振祥等[8]通過統(tǒng)計(jì)分析大腸癌相關(guān)文獻(xiàn)得出結(jié)論：脾腎陽虛證為大腸癌的主要證型之一，且溫補(bǔ)脾腎為其重要治法。可見“脾腎陽虛”在結(jié)腸病變惡性演進(jìn)過程中具有重要地位，此病機(jī)從古至今已被諸多醫(yī)家認(rèn)可，故當(dāng)選“健脾溫腎”為阻延結(jié)腸炎癌轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵治法。

2 附子理中湯的內(nèi)涵解讀

附子理中湯出自《三因極一病證方論》，主奏健脾溫腎之功效。清代羅美《古今名醫(yī)方論》中記載：“程郊倩曰，陽之動(dòng)始于溫，溫氣得而谷精運(yùn)，谷氣升而中氣贍，故名理中。實(shí)以燮理之功，予中焦之陽也?！备阶永碇袦浴巴ㄐ惺?jīng)純陽之要藥”之附子，盡顯溫經(jīng)散寒之力，“除脾濕腎寒，補(bǔ)下焦陽虛”；人參甘而微溫，可健脾益氣、補(bǔ)虛復(fù)元；白術(shù)為“補(bǔ)氣健脾第一要藥”，尤擅健脾補(bǔ)中益氣，與人參相合以健脾培土。干姜辛溫，使后天之本得以溫養(yǎng)，中焦脾土生化有源。清代吳瑭在《溫病條辨》對(duì)附子理中湯進(jìn)行了闡釋：“人參、甘草，胃之守藥；白術(shù)、甘草，脾之守藥；干姜能通能守，上下兩泄者，故脾胃兩守之。且守中有通，通中有守，以守藥作通用，以通藥作守用。”“熱不過附子，甜不過甘草”，清代鄭欽安在《醫(yī)理真?zhèn)鳌芬愿阶佑骰?，甘草喻土，主張其以藥性之至極，補(bǔ)人身立命之至極，二藥相伍寓有回陽之義?！胺歉阶硬荒芡炀扔^之真陽，非姜術(shù)不能培中宮之土氣”，脾腎陽虛之證當(dāng)首選附子理中湯，以達(dá)健脾補(bǔ)腎回陽之效。

3 附子理中湯與結(jié)腸炎癌轉(zhuǎn)化

在結(jié)腸炎癌轉(zhuǎn)化過程中，慢性炎癥的反復(fù)刺激下，通過誘導(dǎo)DNA甲基化、組蛋白修飾、基因突變等多種途徑加速腸黏膜上皮的異型增生與癌變進(jìn)程，實(shí)現(xiàn)由“炎-不典型增生-癌”的遞衍。而諸多現(xiàn)代研究已證實(shí)附子理中湯在結(jié)腸炎癌轉(zhuǎn)化的不同階段干預(yù)作用顯著，臨床療效確切。

3.1 附子理中湯干預(yù)結(jié)腸炎癌轉(zhuǎn)化的基礎(chǔ)研究進(jìn)展

結(jié)腸炎癌轉(zhuǎn)化早期，腸道慢性炎癥于體內(nèi)纏綿，機(jī)體主要通過腸上皮細(xì)胞的增殖途徑修復(fù)受損上皮，以腸道炎癥的“損傷-修復(fù)”循環(huán)為主要特征。鏡下觀察結(jié)腸炎病理組織可見，腸黏膜組織損傷明顯，可出現(xiàn)不同程度的充血、水腫、炎性細(xì)胞浸潤、異型增生和隱窩形態(tài)結(jié)構(gòu)改變等病理特征，而附子理中湯可有效阻延早期腸道炎癥反應(yīng)的浸潤侵襲。一方面，其可干預(yù)腸道損傷進(jìn)程：譚瑋璐等[9]的研究表明附子理中湯可抑制大鼠腸黏膜NALP-3炎性體炎癥小體生成、抑制免疫應(yīng)答過激以保護(hù)腸黏膜組織結(jié)構(gòu)的完整性；郝彥偉等[10]的研究表明，加味附子理中湯可通過干預(yù)mTOR信號(hào)通路下調(diào)mTOR/p-S6K1的表達(dá)水平，促進(jìn)UC大鼠受損結(jié)腸黏膜的改善和修復(fù)；張艷曉等[11]構(gòu)建脾腎陽虛的潰瘍性結(jié)腸炎大鼠模型，分別將高、中、低劑量附子理中湯經(jīng)灌腸途徑給藥，證實(shí)附子理中湯灌腸可下調(diào)大鼠結(jié)腸組織中黏附分子免疫球蛋白成員之一ICAM-1的表達(dá)水平，抑制炎性因子IL-6和IL-8的釋放，使腸道充血水腫、炎性細(xì)胞浸潤、腺體扭曲、排列紊亂得到改善。另一方面，附子理中湯可參與調(diào)節(jié)體內(nèi)水液代謝：內(nèi)在膜蛋白AQP4可對(duì)機(jī)體的水液代謝進(jìn)行調(diào)節(jié)，王露瑤等[12]使用附子理中湯干預(yù)脾陽虛大鼠模型，證明高劑量附子理中湯可上調(diào)AQP4含量和AQP4 mRNA表達(dá)，重新調(diào)節(jié)體內(nèi)的水液代謝，實(shí)現(xiàn)胃腸黏膜對(duì)水液的重吸收。這些研究提示附子理中湯可通過促腸黏膜損傷修復(fù)，重調(diào)水液代謝等途徑遏制腸道炎癥遷延與惡性演進(jìn)。

炎癥介質(zhì)腫瘤起始細(xì)胞(Tumor initiating cells，TICs）、炎癥細(xì)胞因子參與構(gòu)建腸道炎性微環(huán)境，炎癥反應(yīng)經(jīng)炎癥信號(hào)通路刺激腸上皮的不典型增生，成為CAC發(fā)生與演進(jìn)的驅(qū)動(dòng)因素[13]。而在結(jié)腸炎癌轉(zhuǎn)化后期，附子理中湯及組成藥物亦被證實(shí)干預(yù)作用顯著。石金鳳等[14]使用大黃水煎液構(gòu)建脾虛泄瀉的大鼠模型進(jìn)行附子理中方干預(yù)的因子研究，證明其可上調(diào)胃泌素GAS和胃動(dòng)素MTL，降低血管活性腸肽VIP，下調(diào)細(xì)胞因子IL-6、TNF-α、IFN-γ表達(dá)水平，通過調(diào)節(jié)胃腸激素和抑制自由基生成實(shí)現(xiàn)干預(yù)對(duì)腸道的調(diào)復(fù)作用。方中附子含木脂素化合物、β-谷甾醇桂皮酸、丁二酸、乙內(nèi)酰脲類化合物等多種成分[15]，可經(jīng)誘導(dǎo)結(jié)腸癌SW480細(xì)胞凋亡、增殖和遷移發(fā)揮抗腫瘤活性[16-17]；人參皂苷可抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGF的分泌，上調(diào)caspase-3、caspase-9蛋白的表達(dá)量，拮抗新生血管生成，實(shí)現(xiàn)其對(duì)結(jié)腸癌細(xì)胞增殖失控和程序紊亂的調(diào)控[18]；白術(shù)內(nèi)酯I通過干預(yù)AKT/mTOR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制結(jié)腸癌細(xì)胞增殖以及調(diào)節(jié)糖代謝，從而發(fā)揮拮抗炎癌轉(zhuǎn)化效應(yīng)[19]?？梢姼阶永碇袦湮閲?yán)謹(jǐn)，方證明確，在炎癌轉(zhuǎn)化后期可通過調(diào)控細(xì)胞周期、抗新生血管生成、調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞能量代謝等途徑參與誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，進(jìn)而在阻延結(jié)腸炎癌轉(zhuǎn)化中發(fā)揮優(yōu)勢(shì)效應(yīng)。

3.2 附子理中湯干預(yù)結(jié)腸炎癌轉(zhuǎn)化的臨床研究進(jìn)展

炎癥性腸病遷延難愈，長(zhǎng)期持續(xù)則易變生CAC，對(duì)患者的生活質(zhì)量和情緒等均有不同程度影響。在“既病防變”思想指導(dǎo)下，選用附子理中湯在炎癌轉(zhuǎn)化早期進(jìn)行干預(yù)療效確切。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，附子理中湯或附子理中湯聯(lián)合溫針灸可明顯改善潰瘍性結(jié)腸炎患者腹痛、腹瀉、黏液膿血便等臨床表現(xiàn)，同時(shí)具有較高的安全性[20-21]；高繼強(qiáng)[22]以潰瘍性結(jié)腸炎患者為研究對(duì)象，在附子理中湯方加減治療2個(gè)療程后進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示附子理中湯加減的總有效率達(dá)97.5%，且頭痛、頭暈等不良反應(yīng)發(fā)生率降低；劉佳麗等[23]檢索文獻(xiàn)后納入附子理中湯相關(guān)的8個(gè)研究，研究對(duì)象包含730例患者，經(jīng)數(shù)據(jù)分析得出附子理中湯加減聯(lián)合西藥治療潰瘍性結(jié)腸炎較單用柳氮磺嘧啶或五維他口服液西藥治療臨床療效較顯著，而單用附子理中湯加減對(duì)改善患者腹瀉、膿血便等臨床癥狀療效更為顯著，并可減少患者心情焦慮、營養(yǎng)障礙等不良反應(yīng)的發(fā)生。這些研究提示附子理中湯及其加減對(duì)緩解早期慢性腸道炎癥性疾病臨床癥狀、減輕不良反應(yīng)等有良好效果。

“損傷-修復(fù)”的惡性循環(huán)加重腸上皮微環(huán)境穩(wěn)態(tài)失衡，屏障功能缺陷，免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)致使腸道受損部位不典型增生積累，加速腸上皮細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化，逐漸演變?yōu)榻Y(jié)腸癌[24]。相關(guān)研究已證實(shí)，附子理中湯可在調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的合成代謝、機(jī)體內(nèi)分泌及免疫功能方面發(fā)揮突出優(yōu)勢(shì)[25]。裴正學(xué)認(rèn)為大腸癌乃寒氣客于腸，同衛(wèi)氣相持，陰陽格拒致息肉內(nèi)生，治療上主張以“扶正固本”為指導(dǎo)思想，臨床多選用附子理中湯加味治療腸風(fēng)虛寒型腸癌[26]；王禹堂[27]多以附子理中丸大補(bǔ)下焦元陽，改善腸癌患者脾腎陽虛日久、命門火衰之象；李猛[28]在一項(xiàng)中醫(yī)藥治療晚期大腸癌患者近期療效的研究中，設(shè)單純中藥組、中藥全程聯(lián)合化療組及單純化療組三組，其中以附子理中湯合四神丸加減干預(yù)脾腎陽虛型患者，配合平消膠囊、參一膠囊消癥散結(jié)，結(jié)果顯示患者的自然殺傷細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞亞群CD4+/CD8+與治療前相比均有明顯升高，且優(yōu)于單純化療組，一定程度上證明附子理中湯可提高患者細(xì)胞免疫水平，糾正免疫調(diào)節(jié)紊亂，進(jìn)而提高患者生存質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期；陳乃杰等[29]進(jìn)行中醫(yī)辨證配合化療治療26例晚期大腸癌患者，證實(shí)附子理中湯干預(yù)可改善脾腎陽虛患者腹部疼痛、便秘、腹瀉、疲乏無力等臨床癥狀；賈小強(qiáng)等[30]對(duì)大腸癌術(shù)后輔助化療患者辨證施治，選用附子理中湯和四神丸加減治療脾腎陽虛型患者，結(jié)果表明中西醫(yī)結(jié)合治療可明顯改善患者的生活質(zhì)量，同時(shí)發(fā)揮增效減毒之功，減輕化療引起的毒副作用。針對(duì)貫穿于結(jié)腸炎癌轉(zhuǎn)化過程中“脾腎陽虛”之機(jī)，附子理中湯及其加減方盡其溫陽之力，振奮、鼓舞腎陽進(jìn)而溫煦脾陽，在臨床廣泛應(yīng)用于結(jié)腸病變演進(jìn)的各個(gè)階段，患者從中均有不同程度受益。

4 小結(jié)

《素問·至真要大論》提出“寒者熱之”“勞者溫之”“堅(jiān)者削之”“結(jié)者散之”“留者攻之”等治則，然而結(jié)腸炎癌轉(zhuǎn)化作為長(zhǎng)期反復(fù)遞衍惡變所生之病，當(dāng)權(quán)衡攻補(bǔ)之法，正如“治積之要，在知攻補(bǔ)之宜，而攻補(bǔ)之宜，當(dāng)于孰緩孰急中辨之”。附子理中湯作為健脾溫腎代表方劑，經(jīng)口服、灌腸或聯(lián)合西藥、溫針灸等多種途徑參與結(jié)腸炎癌轉(zhuǎn)化的治療，改善患者久病脾腎陽虛之體，在遏制疾病的發(fā)展演變方面取得了一定療效，可為后期臨床實(shí)踐提供參考。然而目前尚缺乏高質(zhì)量的循證證據(jù)，今后可開展更深入、系統(tǒng)的基礎(chǔ)研究及多中心、大樣本臨床試驗(yàn)研究，為進(jìn)一步臨床推廣提供支持。