錢程欣， 李嘉旗， 周迪

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腫瘤一科，上海 200437

化療是惡性腫瘤綜合治療重要手段之一，但治療的同時(shí)常伴有嚴(yán)重的骨髓抑制。化療所致血小板減少(Chemotherapy-induced thrombocytopenia，CIT）是腫瘤治療過程中的常見并發(fā)癥，指化療藥物對骨髓巨核細(xì)胞產(chǎn)生的抑制作用，從而導(dǎo)致外周血中血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L[1]。除了出血，CIT可推遲或減緩后續(xù)治療療程，并對患者的生活質(zhì)量和長期生存獲益產(chǎn)生不利影響[2]，早期預(yù)防可避免減少化療劑量和化療進(jìn)程的延遲。目前針對化療后血小板減少的治療主要包括血小板輸注、促血小板生長因子等，中醫(yī)藥是我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的瑰寶，其理論基點(diǎn)為“天人合一，辨證論治”的個(gè)體化治療，近年來對CIT的治療方面有一定的研究突破。本文將從中西醫(yī)兩方面針對CIT的臨床研究和治療進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 腫瘤化療相關(guān)性血小板減少癥西醫(yī)治療策略

CIT的總體發(fā)生率為9.7%，導(dǎo)致CIT發(fā)生的化療藥物主要包括紫杉類、蒽環(huán)類，鉑類以及吉西他濱等。不同化療方案引起CIT的發(fā)生概率以吉西他濱方案(13.5%）和卡鉑方案(13.2%）最為常見[3]。單藥順鉑或吉西他濱治療出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級CIT的概率分別為4.0%和3.7%，而兩者聯(lián)用時(shí)則高達(dá)37%[4]。在接受聯(lián)合化療的肉瘤患者中，異環(huán)磷酰胺、多柔比星、達(dá)卡巴嗪聯(lián)合化療CIT發(fā)生率為79%[5]。在NSCLC中包含吉西他濱的雙藥化療發(fā)生CIT的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)85.8%，聯(lián)合鉑類時(shí)情況更嚴(yán)重[6]。

目前治療CIT的唯一的標(biāo)準(zhǔn)管理是輸注血小板。2017年美國臨床腫瘤學(xué)會發(fā)布了關(guān)于CIT輸血小板的指南，認(rèn)為CIT患者應(yīng)在血小板計(jì)數(shù)100×109/L的最低點(diǎn)進(jìn)行預(yù)防性輸血[7]。一項(xiàng)臨床研究提示預(yù)防輸注血小板組后續(xù)的血小板輸注率顯著降低，并降低出血相關(guān)的死亡率[8]。但輸注血小板卻存在血小板申請困難、感染率高和自身免疫等問題。

促血小板生長因子是目前CIT最常用的西醫(yī)治療手段，是巨核細(xì)胞生成的有效激活劑，已被批準(zhǔn)用于治療血小板減少癥。包括重組人白介素11(recombinant human IL-11，rhIL-11）、重組人血小板生成素(recombinanthumanthrombopoietin，rhTPO）及血小板生成素受體激動劑(thrombopoietin receptor agonists，TRA）等。多項(xiàng)Meta分析及大樣本病例研究提示rhTPO在提高血小板最高值、縮短血小板減少的持續(xù)時(shí)間方面均優(yōu)于rhIL-11，不良反應(yīng)發(fā)生率更低，同時(shí)預(yù)防性給藥可降低CIT的嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間[9-11]。羅米司亭和阿伐曲泊帕作為新型的TRA，在臨床試驗(yàn)中均表現(xiàn)出較高的反應(yīng)率和良好的耐受性[12-13]。

脾動脈栓塞術(shù)在一定程度上可以改善化療引起的血小板降低，一項(xiàng)回顧性分析研究了13位接受了脾動脈栓塞的CIT患者，其中12位患者的血小板計(jì)數(shù)均恢復(fù)了到了化療所要求的基準(zhǔn)[14]。但脾動脈栓塞在臨床中使用仍然較少，缺少大型臨床研究的證據(jù)，性價(jià)比較低，只能作為補(bǔ)充方案使用。

2 中醫(yī)對腫瘤化療相關(guān)性血小板減少癥的認(rèn)識

輕度CIT患者可無癥狀。中度或病程較長的患者主要臨床癥狀為神疲乏力、面色萎黃、頭暈耳鳴、四肢酸軟、潮熱盜汗、納呆便溏等，此時(shí)癥情較緩，屬于中醫(yī)學(xué)之“虛勞”范疇。重度CIT患者可出現(xiàn)皮膚散在出血點(diǎn)或鼻衄、齒衄，甚至引起尿血、視網(wǎng)膜出血、顱內(nèi)及消化道自發(fā)出血，臨床屬危急重癥，出血量大時(shí)可危及生命，此緊急情況屬中醫(yī)學(xué)之“血證”“肌衄”“紫斑”“葡萄疫”等范疇。

有學(xué)者提出根據(jù)化療藥物常見的不良反應(yīng)，可為其進(jìn)行寒熱定性[15]。筆者認(rèn)為，化療藥物為攻伐之品，大多數(shù)化療藥物具有火毒之性，如臨床常見的吉西他濱、培美曲塞、伊立替康等均屬于燥熱藥，化療后易見口干、手足皸裂、腹瀉等癥狀，熱藥既傷陰又傷陽，易導(dǎo)致血小板、白細(xì)胞、血紅蛋白等血象下降。也有部分化療藥屬于寒凉藥，具有寒毒之性，如紫杉醇、卡培他濱、替吉奧等，化療后易出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛、手足寒冷麻木等癥狀。無論是“熱毒”還是“寒毒”，均易傷陰耗氣，對臟腑、陰陽、氣血、津液均有損傷，進(jìn)而先后天之源枯竭而出現(xiàn)脾胃虛弱、氣血損傷、熱毒傷陰等證候。筆者基于中醫(yī)理論，結(jié)合臨床觀察和文獻(xiàn)分析，以整體觀念和辨證論治為指導(dǎo)，將CIT的基本中醫(yī)病機(jī)特點(diǎn)概括為脾腎虧虛、火盛血瘀，以“虛”“火”“瘀”為主要病理產(chǎn)物，其中“脾腎虧虛”為致病之本，以“火盛血瘀”為致病之標(biāo)。

近年來，一些學(xué)者通過分子生物學(xué)等方法研究了治療CIT中藥的機(jī)制。王鑫虹等[16]通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的方法，揭示了龜鹿二仙膠治療CIT的作用體現(xiàn)了中藥多成分、多靶點(diǎn)、多通路的特點(diǎn)，其機(jī)制可能與調(diào)控細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)細(xì)胞周期、調(diào)控氧化應(yīng)激等多方面相關(guān)。楊佩穎等[17]發(fā)現(xiàn)消巖湯能夠有效改善骨髓抑制對造血功能的損傷，提高Bcl-2 mRNA的表達(dá)，抑制骨髓細(xì)胞凋亡，促進(jìn)骨髓細(xì)胞分裂增殖。CHEN X等[18]研究證實(shí)姜黃素能激活骨髓細(xì)胞DNA修復(fù)的途徑，通過上調(diào)參與DNA修復(fù)途徑的關(guān)鍵蛋白BRCA1、BRCA2和ERCC1的表達(dá)，激活核苷酸切除修復(fù)和同源重組修復(fù)，進(jìn)一步改善卡鉑誘導(dǎo)的骨髓抑制。綜上，中藥可通過抑制細(xì)胞衰老相關(guān)通路、抑制骨髓細(xì)胞凋亡、DNA修復(fù)等途徑，加速骨髓細(xì)胞增殖，緩解化療后骨髓抑制。

3 CIT中醫(yī)辨證治療

CIT屬于本虛標(biāo)實(shí)之證，治療宜掌握標(biāo)本，注意緩急，根據(jù)病變不同階段，權(quán)衡補(bǔ)腎、健脾、活血、瀉火之輕重，分別論治。臨證中宜根椐CIT的病機(jī)特點(diǎn)，健脾補(bǔ)腎以固本、瀉火止血以治標(biāo)、活血化瘀以生新、采用變法以求功。

3.1 健脾益腎以固本

脾腎虧虛是導(dǎo)致氣血乏源、造血功能紊亂的主要原因，貫穿CIT發(fā)病的始終?！稄埵厢t(yī)通》載：“人之虛，非氣即血，五臟六腑莫能外焉，而血之源頭在乎腎，氣之源頭在乎脾”?？梢娖⒛I兩臟在血證虛勞病癥中的地位。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為：脾為后天之本，脾主統(tǒng)血；腎為先天之本，主骨生髓、主藏精，精血同源。脾腎充盛與否決定著正氣的盛衰，脾胃健運(yùn)，則氣血生化有源；腎精充足則髓有所養(yǎng)，使造血功能運(yùn)行正常。脾腎二臟為五臟六腑、陰陽氣血滋養(yǎng)化生之根本，血小板的生成與脾腎二臟密切相關(guān)。CIT引起的造血干細(xì)胞、骨髓造血微環(huán)境受到損傷，大多表現(xiàn)為脾腎虛損之象，證見頭暈?zāi)垦?、神疲乏力、腰酸肢軟、脈細(xì)無力等。脾氣虛衰，清陽不升，頭目失養(yǎng)，可致氣血不足而出現(xiàn)頭暈乏力、面色不華等證候；脾失健運(yùn)，化源匱乏，而見疲倦乏力、面色萎黃等；若腎虛則髓不能生，無以生髓化血，導(dǎo)致骨髓造血功能失調(diào)，腎虛日久，虛熱內(nèi)生，耗損陰津，日久精枯髓竭，無以化生氣血。

健脾益腎、填髓生血、扶正培本，化生氣血可控制出血，促進(jìn)骨髓造血細(xì)胞的增殖能力。多數(shù)醫(yī)家也從脾腎方面入手，預(yù)防并治療化療引起血小板減少，保證化療的順利進(jìn)行。王靜等[19]把病理診斷明確的60例惡性腫瘤隨機(jī)分為治療組與對照組，對照組用吉西他濱聯(lián)合順鉑方案治療，治療組在對照組的基礎(chǔ)上，在化療間期加用溫腎健脾湯，從血小板計(jì)數(shù)評定、血小板體積值等進(jìn)行評定，結(jié)果提示溫腎健脾湯能延遲因吉西他濱聯(lián)合順鉑方案所致血小板減少的出現(xiàn)時(shí)間，減小血小板減少的程度，提示健溫腎健脾湯法對化療后血小板減少具有明顯療效。劉智[20]將68例肺癌患者隨機(jī)分為補(bǔ)腎益髓方加化療組和單純化療組，發(fā)現(xiàn)治療組血清MMP-9、同型胺氨酸水平均顯著低于對照組(P＜0.05），同時(shí)血小板最低值及血小板減少持續(xù)時(shí)間均優(yōu)于對照組(P＜0.05）。也有報(bào)道通過自擬健脾補(bǔ)腎方藥如益氣養(yǎng)榮方、補(bǔ)腎健脾止血方、升板方、扶正益氣生血方等均可顯著提升血小板[21-24]。

3.2 瀉火化瘀以治標(biāo)

火熱之邪灼傷血絡(luò)是導(dǎo)致血小板減少出血的主要原因，臨床以皮膚瘀斑瘀點(diǎn)、鼻齒衄、尿血、便血等出血癥狀多見。治出血之法，如血證大家唐容川謂“瀉心即是瀉火，瀉火即是止血”，葛可久創(chuàng)十灰散也多清凉之藥。所以瀉火滋陰已成為治血證常法。部分學(xué)者認(rèn)為血小板減少與火盛實(shí)邪關(guān)系較大，而從瀉火法來治療血小板減少也能取得一定的療效。曾惠等[25]分析犀角地黃湯加味治療原發(fā)免疫性血小板減少癥患者，治療組總有效率及復(fù)發(fā)率、中醫(yī)癥狀評分、血小板計(jì)數(shù)及T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+水平均優(yōu)于對照組(P＞0.05）。任金賢等[26]將化療后伴血小板減少的惡性血液病患者分為兩組，治療組患者在化療24小時(shí)后采用青黛外敷聯(lián)合重組人白介素-11，對照組僅使用重組人白介素-11，連續(xù)應(yīng)用至血小板計(jì)數(shù)≥50×109/L。結(jié)果治療組患者血小板計(jì)數(shù)升至50×109/L所需平均時(shí)間明顯短于對照組(P＜0.05）。董霞等[27]將結(jié)直腸癌化療后血小板減少的患者隨機(jī)分為健脾凉血方(歸脾湯加仙鶴草、紫珠草、紫河車組成）加白介素-11的治療組和單用白介素-11的對照組，發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組在血小板恢復(fù)最高值，血小板恢復(fù)時(shí)間及需要輸注血小板數(shù)量方面均優(yōu)于對照組。牟宗玲等[28]通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)清熱凉血中藥(生地黃、牡丹皮、玄參、水牛角、石上柏、卷柏等）聯(lián)合激素治療對免疫性血小板減少癥有著較好的療效。治血先治火，治火又當(dāng)分清虛實(shí)。根據(jù)上述文獻(xiàn)及臨床經(jīng)驗(yàn)，筆者認(rèn)為若CIT患者處于急性期出血期，出血癥狀較嚴(yán)重，癥見起病急驟，紫癜密集出現(xiàn)，顏色鮮紅，或伴有發(fā)熱、鼻齒衄、便血、尿血等，或便秘溲赤，舌紅、苔黃，脈數(shù)有力。此型患者屬標(biāo)實(shí)為主，急則治其標(biāo)，治療以清熱凉血止血為主，酌情佐以健脾滋腎補(bǔ)虛。方藥方面取仲景瀉心湯之意，瀉火燥濕，清熱凉血，也可變通運(yùn)用犀角地黃湯，治以清熱解毒，凉血止血。若伴有惡寒發(fā)熱、全身酸痛、咽部紅腫等外感風(fēng)熱、衛(wèi)表不和的癥狀，常加用蒲公英、連翹、黃芩、銀花、荊芥、防風(fēng)、牛蒡子等以清熱解表，瀉火祛風(fēng)；若伴易躁易怒、脈弦數(shù)等肝火上炎之象，應(yīng)以清心瀉肝、凉血止血為主要治療原則。清熱多以甘寒為主，常用夏枯草、龍膽草、菊花、桑葉、柴胡等。若陽明胃熱亢盛，腑氣不通，熱盛傷津，進(jìn)而出現(xiàn)口渴喜冷、壯熱汗出、腹?jié)M便結(jié)等癥狀，可加重方中生大黃用量，并用水牛角、梔子、大青葉、生地黃、牡丹皮等清熱瀉火，降氣止血。若出血明顯者，可加重景天三七、牡丹皮、茜草的劑量，酌情使用槐花、地榆、白茅根、藕節(jié)炭等藥物凉血止血。若久病傷脾，濕熱內(nèi)蘊(yùn)，證見神疲乏力、胸悶納呆、舌苔黃膩、脈弦滑者，治應(yīng)清熱凉血，健脾化濕，可加用砂仁、蔻仁、藿香、佩蘭等清化濕熱之品，進(jìn)而醒脾胃寧血脈。

3.3 化瘀生血以祛邪

《血證論》言：“此血在身，不能加于好血，而反阻新血之化機(jī)，故凡血證總以去瘀為要。”很多學(xué)者應(yīng)用祛瘀生新法治療血小板減少癥，活血化瘀類的中藥可有效改善造血微環(huán)境。馬淑芳等[29]將化療后血小板減少患者隨機(jī)分為對照組和治療組，治療組在西醫(yī)化療基礎(chǔ)上加服聯(lián)合化瘀解毒方(全蝎、壁虎、三七、半枝蓮、廣木香）。結(jié)果與對照組比較，治療組血小板減少率明顯少于化療組。孫紅等[30]通過運(yùn)用養(yǎng)血益精、行血祛瘀功效的中藥飲片鹿血晶，研究其治療化療后血小板減少癥的療效及安全性，對比治療前，患者血小板計(jì)數(shù)均較服藥前升高，升高幅度為(0.9～23.8）×109/L。臨床經(jīng)驗(yàn)報(bào)道，雞血藤、穿山龍等活血中藥均具有明顯地提升血小板的作用。本病治療的關(guān)鍵在于止血，根本在于增加血小板的數(shù)量、提升血小板的質(zhì)量[31-32]。筆者認(rèn)為，無論是益氣止血、凉血止血、或是溫陽止血的過程中，都應(yīng)該以活血化瘀作為根本。因?yàn)閱斡弥寡芬琢麴?，故活血和止血?yīng)貫穿CIT治療始終，臨床中將仙鶴草與虎杖兩藥相配伍，仙鶴草收斂止血、虎杖活血消瘀，兩者一收一散，使行瘀而不動血，止血而不凝滯。選方中一般選用血府逐瘀湯或桃紅四物湯加減，藥用生地黃、當(dāng)歸、川芎、丹參、三七、赤芍、丹參、雞血藤、益母草等藥物止血而不留瘀，祛瘀以生新血。同時(shí)因瘀致虛，不可過度攻伐，慎用破血之品以免加重虛證，治療CIT過程中，活血藥更適合與健脾固腎、益氣養(yǎng)血藥合用，起到相輔相成的作用。

4 結(jié)語與展望

中醫(yī)學(xué)“整體觀”及“辨證論治”理念對于化療后骨髓抑制，尤其在化療相關(guān)血小板減少的療效及其不良反應(yīng)凸顯優(yōu)勢，擁有廣闊的應(yīng)用前景。中醫(yī)藥聯(lián)合化療可提升血小板，減輕出血等癥狀，減少西藥帶來的不良反應(yīng)，同時(shí)對化療起到增效減毒的作用。臨證中大多數(shù)CIT病患常見正虛邪實(shí)諸證并現(xiàn)的特點(diǎn)，但由于惡性腫瘤患者發(fā)病年齡不同，體質(zhì)強(qiáng)弱有異，病程長短有別，臨證時(shí)需抓住虛損為本、火熱為標(biāo)、瘀血為變之綱要，治療時(shí)就能化繁為簡。但中醫(yī)藥治療仍存在不足之處，關(guān)于CIT“虛”“火”“瘀”特點(diǎn)的癥狀、機(jī)理以及治法等方面需有進(jìn)一步依靠循證醫(yī)學(xué)和基礎(chǔ)研究證據(jù)的支持，臨床療效評定標(biāo)準(zhǔn)缺乏統(tǒng)一性。進(jìn)一步開展中醫(yī)藥聯(lián)合治療CIT的臨床試驗(yàn)研究，以期中醫(yī)藥治療CIT能夠更加精準(zhǔn)、客觀。