任曉園，王慧峰，郝 佳，張 強

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(coronary heart disease，CHD)簡稱冠心病，在我國乃至全球發(fā)病率都很高，且逐年上升。經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)術(shù)通過微創(chuàng)的手術(shù)方式對狹窄的冠狀動脈血管快速開通，從而快速緩解冠心病病人癥狀，成為目前臨床上公認的可以有效治療的手術(shù)方法。然而PCI術(shù)也有其局限性需要研究解決，尤其是PCI術(shù)后發(fā)生支架內(nèi)再狹窄(in-stent restenosis，ISR)需要再次血運重建影響了冠心病病人的治療效果及預后，這一問題成為目前國內(nèi)外研究的重點及難點。臨床上發(fā)現(xiàn)有一部分病人PCI術(shù)后雖然嚴格按照指南進行雙聯(lián)抗血小板聚集及降脂等藥物治療，但仍會在術(shù)后1年內(nèi)發(fā)生ISR需要再次血運重建。近年來，由于藥物洗脫支架(drug eluting stent，DES)的研制開發(fā)和不斷完善，以及雙聯(lián)抗血小板聚集等藥物的作用，有效降低了ISR發(fā)生[1]，但仍然沒有根治，據(jù)統(tǒng)計，還有5%～10%的再狹窄發(fā)生率[2]。因此，研究支架內(nèi)再狹窄的危險因素對于有效二級預防非常重要。本研究主要對ISR危險因素的最新研究進展進行綜述。

1 再狹窄的定義

再狹窄分為臨床意義上的再狹窄和影像學意義上的再狹窄。臨床意義上的再狹窄是指病人PCI術(shù)后雖然存在癥狀，但是冠狀動脈造影(coronary artery angiography，CAG)檢查結(jié)果顯示冠狀動脈血管并無再狹窄。影像學意義上的再狹窄是指病人PCI術(shù)后行CAG或血管內(nèi)超聲檢查結(jié)果顯示：病人前次植入的支架內(nèi)或支架近遠端5 mm內(nèi)出現(xiàn)>50%的狹窄[3]。再狹窄按Mehran分型[4]分為：局灶型、彌漫型、增殖型、完全閉塞型、激進型再狹窄，其中完全閉塞型再狹窄最嚴重。

2 再狹窄的發(fā)生機制

ISR發(fā)生機制頗為復雜，其中涉及多種機制，這些機制之間是一種相互促進、共同參與的關(guān)系。關(guān)于ISR發(fā)生機制目前學說較多，如平滑肌細胞的過度增殖遷移、炎癥反應、新生內(nèi)皮組織過度增生等，其中認為平滑肌細胞過度增殖遷移為ISR發(fā)生的中心環(huán)節(jié)[5-6]。病變血管行PCI術(shù)植入支架后，支架作為異物損傷血管內(nèi)皮即內(nèi)膜，使內(nèi)皮細胞發(fā)生剝離、再重新內(nèi)皮化、新內(nèi)皮生成，有損傷就會刺激發(fā)生炎癥反應，血小板活化和各種炎癥細胞聚集刺激中膜的平滑肌細胞，使平滑肌細胞發(fā)生變化，由原來的收縮型細胞變?yōu)楹铣尚?，合成并釋放多種生長因子，這些生長因子反過來會刺激平滑肌細胞增殖遷移發(fā)生一系列修復反應形成新的內(nèi)膜，修復不斷進行便會形成最終的支架內(nèi)再狹窄。此外，Spidel等[7]認為血栓形成的最主要因素是由于組織因子暴露，血管內(nèi)皮損傷可能會導致凝血系統(tǒng)失衡，血栓形成加重支架內(nèi)再狹窄。

3 再狹窄的危險因素

普遍認為PCI術(shù)后發(fā)生ISR與三大因素有關(guān)：①病人是造成ISR的危險因素，如PCI術(shù)后是否按指南規(guī)律服用藥物等；②冠狀動脈病變血管及支架因素，如冠狀動脈多支病變、前降支病變、血管狹窄程度、支架直徑小、支架數(shù)量多、支架長、支架使用類型等；③手術(shù)因素，如術(shù)者經(jīng)驗及技術(shù)含量、手術(shù)時支架放置合適與否等均與支架內(nèi)是否發(fā)生再狹窄密切相關(guān)。

3.1 糖尿病 糖尿病已被多項國內(nèi)外獨立研究證明是ISR的獨立危險因素之一[8-9]。糖尿病是從多個方面影響ISR的。首先，糖尿病病人長期血糖濃度過高，且葡萄糖本身對血管有毒性作用，會影響放置支架的血管修復；其次，2型糖尿病病人體內(nèi)大多有胰島素抵抗[10]，而胰島素作為一種生長因子，會導致支架內(nèi)血管內(nèi)膜脂質(zhì)沉積，最終形成支架內(nèi)新生動脈粥樣硬化，繼而促進血栓形成、刺激血管壁發(fā)生炎癥，使平滑肌細胞功能紊亂，加速ISR的出現(xiàn)。Chandrasekhar等[11]對2010年—2016年幾所大型醫(yī)院的16 889例接受PCI術(shù)治療的冠心病病人進行觀察，1年后進行評估發(fā)現(xiàn)，與非糖尿病病人相比，糖尿病病人術(shù)后更有可能發(fā)生心血管不良事件，比如ISR，而使用胰島素的糖尿病病人比不使用胰島素的糖尿病病人發(fā)生不良心血管事件概率更大。

3.2 高尿酸血癥 尿酸是由嘌呤代謝生成的，此過程為核酸氧化生成嘌呤，嘌呤進一步氧化時，氧自由基生成同時伴隨尿酸生成，這個過程使低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)被氧化，同時尿酸還可以參與炎癥反應，而國內(nèi)外專家認為炎癥反應在ISR的過程中發(fā)揮重要作用。此外，尿酸不溶于血液的性質(zhì)決定了其在ISR形成過程發(fā)揮作用，冠心病病人PCI術(shù)后伴高尿酸血癥，尿酸結(jié)晶沉積會加重植入支架的內(nèi)膜損傷，促進血栓黏附在血管壁上加速ISR進程。田剛等[12]通過對797例行PCI術(shù)1年后的病人進行隨訪，研究得出發(fā)生ISR組的尿酸水平為(406.54±78.18) μmol/L，明顯高于無再狹窄組尿酸水平(343.78±76.64) μmol/L(P<0.01)，并得出高尿酸血癥是ISR的獨立危險因素(OR=1.653)。

3.3 吸煙 吸煙早已被證明是冠心病的危險因素，國內(nèi)外也有研究證明吸煙也是PCI術(shù)后發(fā)生ISR的危險因素[13-14]。原因是煙草中含有如尼古丁等多種有害成分，這些有害成分會加重損傷剛植入支架的血管內(nèi)膜，刺激血管內(nèi)發(fā)生炎癥反應并激活形成ISR的其他機制，同時刺激血栓聚集形成支架內(nèi)血栓，從而提高了ISR的發(fā)生風險。且Lee等[15]認為煙草中提取出來的物質(zhì)會誘導內(nèi)皮素基因表達和內(nèi)皮肽合成，使平滑肌細胞功能紊亂，香煙煙霧產(chǎn)生的一氧化氮減少也會影響放置支架血管內(nèi)膜修復。馬會利等[16]對676例確診冠心病病人進行PCI治療，進行隨訪后發(fā)現(xiàn)再狹窄組吸煙率(47%)高于未狹窄組(40%，P<0.05)。

3.4 術(shù)后使用藥物情況 目前國內(nèi)外指南推薦PCI術(shù)后1年病人應自律口服雙聯(lián)抗血小板聚集藥物，再加上他汀類藥物的穩(wěn)斑調(diào)脂、抗炎作用，以及β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)等藥物，可以有效降低再狹窄率，研究指出術(shù)后不規(guī)律用藥，或是用藥程度欠佳，ISR發(fā)生率會增加。王曉琳[17]對68例非ST段抬高型急性冠狀動脈綜合征植入支架病人進行研究發(fā)現(xiàn)，相對于術(shù)后自行停用1種抗血小板聚集藥物的冠心病病人，術(shù)后規(guī)律口服阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷抗血小板聚集病人，11個月后ISR發(fā)生率要低(12.5%與39.3%，P<0.05)。

3.5 冠狀動脈病變長度、部位、狹窄程度 冠狀動脈發(fā)生狹窄的部位、程度以及狹窄的長度都與ISR關(guān)系很大。陳韻岱等[18]對62例經(jīng)PCI術(shù)治療的冠心病病人進行隨訪，最后統(tǒng)計得出再狹窄組前降支及開口處發(fā)生再次血運重建比例高于無再狹窄組(81.8%與59.4%，P<0.05 ；21.7%與6.3%，P<0.05)。而植入支架的原血管越細、原血管的病變長度越長，發(fā)生支架內(nèi)再狹窄可能性就越大。

3.6 支架情況 PCI術(shù)放置的支架長度、支架類型、支架數(shù)量、支架貼壁與膨脹不良等也與支架內(nèi)發(fā)生再狹窄密切相關(guān)。自1987年金屬支架問世以來大大降低了二次血管成形術(shù)的需要，金屬支架與經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈成形術(shù)相比較，再狹窄率由32%降到了22%[19]。但是由于支架對血管的損傷比單純球囊擴張血管成形術(shù)(PTCA)高，所以同時也伴發(fā)著心血管并發(fā)癥風險提升。至此藥物洗脫支架(DES)的研發(fā)應運而生，DES基于表面涂有免疫抑制、抗炎、抗血栓形成、抗增殖等藥物進一步降低了ISR發(fā)生率。因為DES可以通過逐漸釋放藥物抑制平滑肌細胞增殖遷移、抑制新生內(nèi)膜過度增生，所以與金屬祼支架(BMS)相比，DES有較低的再狹窄率。而生物可降解支架是目前研發(fā)的新型支架，雖然實現(xiàn)了低的ISR發(fā)生率，但價格昂貴及對術(shù)者技能要求高等有待完善。此外，植入支架越長、支架數(shù)量越多，越容易發(fā)生ISR。Kastrati等[20]隨訪了1 349例PCI術(shù)后冠心病病人，多因素分析得出植入支架數(shù)量多及病變血管腔徑小是ISR的預測因素(OR=1.81)，并指出PCI術(shù)中如果條件允許要用最少的支架達到最好的治療效果，這會有效降低再狹窄發(fā)生率。

3.7 遺傳因素 臨床發(fā)生ISR的病人只是PCI術(shù)后的一部分病人，這可能與個體差異性有關(guān)，其中遺傳因素占很大一部分，基因多態(tài)性決定了病人容易發(fā)生ISR。如5-脂氧合酶激活蛋白(ALOX5AP)是炎癥反應過程中與冠心病相關(guān)的基因，而在研究ALOX5AP基因多態(tài)性與ISR是否相關(guān)中得出結(jié)論，ALOX5P基因個體變異、單倍型都與ISR關(guān)系密切，可以作為臨床ISR預測因素[21]。

目前，臨床上病人PCI術(shù)后口服氯吡格雷治療方案中如果出現(xiàn)藥物抵抗，ISR概率會增加，而氯吡格雷出現(xiàn)藥物抵抗是因為藥物代謝酶CYP2C19基因多態(tài)性所致。Zou等[22]研究證明攜帶功能缺失基因CYP2C19*2和*3與降低血小板反應相關(guān)[OR=13.58，95%(1.49，123.31)，P=0.012]。

4 結(jié) 語

雖然DES的出現(xiàn)大大降低ISR的發(fā)生，但是ISR仍舊是目前臨床上介入治療所面臨的一個巨大挑戰(zhàn)。ISR發(fā)生機制復雜且沒有明確的金標準預測手段。所以PCI后應該積極控制病人血糖、血脂、尿酸等，戒煙限酒，適當運動，嚴格使用雙聯(lián)抗血小板聚集、降脂穩(wěn)定斑塊等藥物，盡量遠離造成ISR的危險因素，多方面嚴格管控，才可能降低ISR概率，提高PCI術(shù)的遠期預后及療效。隨著科技及醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展與進步，對ISR病理生理機制及預測金標準的更深入研究，相信在不久的將來會有更全面的技術(shù)以提前干預再狹窄的發(fā)生，降低再狹窄發(fā)生率。