張坤源，廖長(zhǎng)品，，李廷陽(yáng)

腦出血具有起病急、病情重、預(yù)后差等特點(diǎn)，不僅危及病人生命，同時(shí)高致殘率給病人及家庭帶來(lái)的物質(zhì)及精神負(fù)擔(dān)，也成為人類面臨的社會(huì)問(wèn)題。近年來(lái)，外科手術(shù)方式不斷改進(jìn)、藥物更新及各種康復(fù)治療方式聯(lián)合應(yīng)用，均可降低腦出血病死率并改善預(yù)后。隨著社會(huì)物質(zhì)不斷豐富，腦出血常合并糖尿病等多種基礎(chǔ)疾病，且發(fā)病后機(jī)體因應(yīng)激反應(yīng)影響體內(nèi)葡萄糖等物質(zhì)代謝，腦出血后高血糖對(duì)病人生存質(zhì)量及預(yù)后造成極大影響，給臨床治療帶來(lái)挑戰(zhàn)。相關(guān)研究顯示，接受冠狀動(dòng)脈介入治療的病人并發(fā)應(yīng)激性高血糖的發(fā)生率為16.8%，相較于無(wú)應(yīng)激性高血糖病人更易發(fā)生無(wú)回流現(xiàn)象、造影劑誘發(fā)的腎病、心源性休克和死亡[1]，血糖規(guī)范管理將進(jìn)一步推進(jìn)精準(zhǔn)醫(yī)療的進(jìn)程?，F(xiàn)就腦出血后應(yīng)激性高血糖病理生理變化及治療進(jìn)行綜述，以期為臨床腦出血后血糖管理提供參考。

1 腦出血后應(yīng)激性高血糖概述

腦出血后應(yīng)激性高血糖目前尚無(wú)統(tǒng)一認(rèn)識(shí)，排除既往合并糖尿病病人，僅將腦出血后出現(xiàn)高血糖納入概念范疇，其診斷標(biāo)準(zhǔn)存在差異，通常將兩次隨機(jī)血糖高于正常值，且既往糖尿病病史不明確或糖化血紅蛋白(HbA1c)正常作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，HbA1c因其生成速率與血糖濃度呈正相關(guān)，且一旦結(jié)合難以解離，紅細(xì)胞120 d生命周期生成反應(yīng)自始至終進(jìn)行，可較好地反映體內(nèi)血糖2～3個(gè)月平均水平[2]，且無(wú)須空腹及特定時(shí)間采血，與是否運(yùn)動(dòng)、飲食情況及是否使用胰島素等無(wú)明顯關(guān)系，因此評(píng)估體內(nèi)血糖較長(zhǎng)時(shí)間控制水平具有可靠性，HbA1c可作為應(yīng)激性高血糖的鑒別診斷[3-4]。

2 病理生理學(xué)基礎(chǔ)及對(duì)預(yù)后的不良影響

腦出血后應(yīng)激反應(yīng)引起一系列免疫炎性因子如白細(xì)胞介素等表達(dá)明顯增加，繼而增加血腫周?chē)毖獕乃澜M織、激活體液代謝機(jī)制，巨噬細(xì)胞抑制因子表達(dá)增加，加速血管粥樣硬化[5]。血管內(nèi)皮因高血糖刺激被破壞，繼而因血管壁通透性改變促進(jìn)血管源性腦水腫和損害。上述兩方面共同作用加之高血糖引起血液黏滯度增加，導(dǎo)致血管粥樣硬化加速、內(nèi)皮損傷及血液循環(huán)障礙，可能加重腦缺血，增加血腫周?chē)[帶并加重其占位效應(yīng)，增加病死率[6]。腦出血后因血腫及水腫產(chǎn)生占位效應(yīng)可能對(duì)下丘腦等部位產(chǎn)生刺激從而導(dǎo)致體內(nèi)生長(zhǎng)激素、糖皮質(zhì)激素等分泌紊亂，一方面促進(jìn)蛋白質(zhì)分解、抑制葡萄糖利用，發(fā)揮胰島素抵抗作用，增加血糖和無(wú)氧酵解產(chǎn)物堆積[7]。多項(xiàng)研究顯示，甘露醇及激素應(yīng)用可抑制胰島素分泌，降低胰島素敏感性[8-9]，減少葡萄糖的代謝利用，也可升高血糖，同時(shí)，嚴(yán)重限制了甲狀腺激素在各通路對(duì)神經(jīng)損傷的保護(hù)作用[10-11]。

上述病理生理改變表現(xiàn)為體內(nèi)炎性因子增加、激素分泌失衡、胰島素抵抗、促神經(jīng)保護(hù)因子減弱、血管內(nèi)皮破壞及粥樣硬化加重，不僅加速神經(jīng)元損傷，加重水腫占位效應(yīng)，同時(shí)對(duì)手術(shù)療效產(chǎn)生不良影響，胰島素等激素紊亂導(dǎo)致低鎂血癥，從而導(dǎo)致凝血途徑障礙[5]。有研究發(fā)現(xiàn)，腦梗死病人血液miRNA-223增加，而胰島素、血糖、神經(jīng)元凋亡、氧化應(yīng)激、血腦屏障破壞等與其存在相關(guān)性[5]。Xu等[12]研究顯示，腦出血病人普遍存在腦缺血灶，且因CT可能低估腦出血后無(wú)癥狀性腦梗死，與3個(gè)月后不良后果相關(guān)。Baird等[13]研究顯示，高血糖加重缺血且是其擴(kuò)大的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并造成功能不良。

腦出血病人應(yīng)激性高血糖持續(xù)存在導(dǎo)致病人預(yù)后差的主要原因可能包括[14-18]：①應(yīng)激性高血糖若持續(xù)性存在，可能持續(xù)性抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)通路的活化，引起出血灶及周?chē)X組織出現(xiàn)梗死性轉(zhuǎn)化。②持續(xù)性高血糖的存在，機(jī)體細(xì)胞長(zhǎng)期處于高滲性脫水狀態(tài)，其中神經(jīng)元細(xì)胞、腦皮質(zhì)及腦實(shí)質(zhì)細(xì)胞長(zhǎng)期處于脫水狀態(tài)，細(xì)胞功能受損，甚至凋亡，最終導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)不可逆性損害。③持續(xù)性高血糖加重組織無(wú)氧酵解，引起乳酸分泌增加，同時(shí)HbA1c升高，抑制氧釋放，導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)環(huán)境紊亂，加重腦細(xì)胞缺氧及酸中毒。④持續(xù)性高糖血癥促進(jìn)腎小管對(duì)水重吸收，抑制鎂離子、鈣離子等重吸收，造成低鈣血癥、低鎂血癥。鎂離子是維持正常神經(jīng)與肌細(xì)胞興奮性和細(xì)胞代謝不可缺少的因子之一，且鈣離子在心臟和血管平滑肌的收縮中發(fā)揮媒介作用，從而引起心肌及血管的收縮力下降，神經(jīng)肌肉興奮性降低，進(jìn)一步加重腦缺血及缺氧狀態(tài)，腦組織高度水腫，不利于腦功能恢復(fù)，擴(kuò)大病灶并增加死亡率。⑤高血糖促進(jìn)氧化，產(chǎn)生大量氧自由基，造成對(duì)腦組織的二次損害。⑥持續(xù)性高糖血癥增加腦血管通透性，加速腦細(xì)胞脫水，加重腦缺血再灌注損傷和腦組織損害。⑦持續(xù)性高血糖使細(xì)胞外液處于高滲狀態(tài)，出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)改變，血液黏稠度增加，血流減慢，增加腦梗死及血栓栓塞等術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。

3 應(yīng)激性高血糖的治療

腦出血后應(yīng)激性高血糖伴隨胰島素抵抗、炎癥反應(yīng)等相關(guān)調(diào)節(jié)機(jī)制導(dǎo)致腦出血預(yù)后欠佳[19-20]，因此，通過(guò)控制良好的血糖水平可減少腦出血相關(guān)并發(fā)癥和病死率，目前對(duì)腦出血后應(yīng)激性高血糖的血糖管理標(biāo)準(zhǔn)尚不統(tǒng)一[21]。有研究顯示，外科急危重癥病人予以胰島素強(qiáng)化控制血糖4～6 mmol/L有利于預(yù)后，腦卒中病人理想血糖水平為7～12 mmol/L，并可降低低血糖等不良事件[22]。非藥物和藥物治療各有適應(yīng)證，且上述治療針對(duì)合并糖尿病病人，關(guān)于既往無(wú)糖尿病病史出現(xiàn)腦出血后應(yīng)激性高血糖研究較少，應(yīng)針對(duì)相關(guān)病理生理學(xué)基礎(chǔ)，精準(zhǔn)化尋找不利于病理生理改變治療靶點(diǎn)而綜合管理[23]，因此，應(yīng)采取早期、平穩(wěn)、個(gè)體化的治療措施。

3.1 避免血糖波動(dòng)，加強(qiáng)監(jiān)控 腦出血后是否出現(xiàn)應(yīng)激性高血糖及判斷臨床療效的直接指標(biāo)為血糖水平，因此，規(guī)律而經(jīng)濟(jì)有效的血糖監(jiān)測(cè)尤為重要，不僅可有效降低高糖血癥誘發(fā)的酮癥酸中毒、低血糖和高滲高糖狀態(tài)等急性并發(fā)癥的發(fā)生概率，同時(shí)可及時(shí)評(píng)估血糖的治療效果。急性期，尤其在血糖大范圍波動(dòng)期間，實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血糖使醫(yī)護(hù)人員及時(shí)掌握血糖情況成為理想的監(jiān)測(cè)方式，目前其應(yīng)用存在安裝工序、護(hù)理技術(shù)及費(fèi)用維護(hù)等問(wèn)題無(wú)法普及[24]。隨著科技進(jìn)步，光電化學(xué)等無(wú)創(chuàng)血糖監(jiān)測(cè)方法[25]逐漸增多，如基于智能手機(jī)的非侵入式葡萄糖生物傳感器監(jiān)測(cè)[26]，低成本、高靈敏可重復(fù)的便攜式色度計(jì)反映血糖[27]，納米結(jié)構(gòu)唾液葡萄糖傳感器[28]。有研究顯示，唾液葡萄糖水平有益于1型糖尿病血糖的監(jiān)測(cè)[29]。上述新型設(shè)備因無(wú)侵襲性、可方便快捷得到結(jié)果使得其應(yīng)用前景備受期待，但由于新技術(shù)應(yīng)用早期存在個(gè)體差異大、成本較高等使得大眾普遍接受受到限制。多次末梢血采集測(cè)定葡萄糖因經(jīng)濟(jì)且可快速顯示結(jié)果，現(xiàn)階段為大眾所接受，但對(duì)不同病因、不同血糖水平而優(yōu)化采集間隔時(shí)間有待進(jìn)一步研究?！秶g(shù)期血糖管理專家共識(shí)》(2016版)意見(jiàn)指出，禁食病人應(yīng)4～6 h監(jiān)測(cè)1次血糖[30]，腦出血后無(wú)應(yīng)激性潰瘍或未行手術(shù)治療非必須禁食。

3.2 自我管理教育和醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)治療 對(duì)意識(shí)清楚經(jīng)口自主進(jìn)食或意識(shí)障礙經(jīng)胃管鼻飼類病人，應(yīng)強(qiáng)調(diào)對(duì)病人及陪護(hù)人員進(jìn)行糖尿病自我健康教育和醫(yī)學(xué)營(yíng)養(yǎng)治療，尤其對(duì)意識(shí)清楚的病人，醫(yī)患處于合作地位共同抵抗病痛。有研究顯示，腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)對(duì)降低胰島素抵抗發(fā)生率、維持穩(wěn)定血糖等方面具有重要影響[31]，但對(duì)圍術(shù)期需禁食及出現(xiàn)應(yīng)激性潰瘍急性期等情況需限制其應(yīng)用，針對(duì)不同血糖水平是否采取不同類型腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑及獲益有待研究。

3.3 藥物降糖治療 目前治療糖尿病的口服藥包括雙胍類(biguanides)、磺脲類(sulfonylureas，SU)、葡萄糖苷酶抑制劑(glucosidase inhibitors)、噻唑烷二酮類(thiazolidinediones，TZD)、非磺脲類促胰島素分泌劑(non-sulfonylurea insulin secretagogue)、二肽基肽酶-4抑制劑(dipeptidyl peptidase-4 inhibitors)、其他口服降糖藥共7類，注射用胰島素、針對(duì)胰高血糖素素樣肽(GPL-1)等藥物，上述降糖類藥物主要通過(guò)降低炎性因子水平[32]、促進(jìn)胰島素分泌維持血糖穩(wěn)定[33]、調(diào)節(jié)脂代謝[34]、修復(fù)血腦屏障[35]等途徑改善血糖紊亂及腦出血預(yù)后。降糖類藥物種類繁多，關(guān)于腦出血后應(yīng)激性高血糖藥物治療缺乏系統(tǒng)研究，如何減少相關(guān)不良反應(yīng)、優(yōu)化血糖管理方案，值得進(jìn)一步研究。

4 小 結(jié)

綜上所述，腦出血后應(yīng)激性高血糖是腦出血的常見(jiàn)表現(xiàn)，且常繼發(fā)炎癥反應(yīng)、物質(zhì)代謝紊亂、加重血管內(nèi)皮損傷等相關(guān)病理生理改變，影響病人預(yù)后。針對(duì)腦出血后應(yīng)激性高血糖的評(píng)估系統(tǒng)及治療未統(tǒng)一，其嚴(yán)重程度和治療效果與病人預(yù)后密切相關(guān)，因此，系統(tǒng)性評(píng)估腦出血后應(yīng)激性高血糖發(fā)生的相關(guān)病理生理基礎(chǔ)，采取精準(zhǔn)化、個(gè)體化治療方案有利于病人預(yù)后。