高 丹，李 甜，楊 繼，張運嬌，趙英強

2型糖尿病發(fā)病率逐年升高，嚴(yán)重威脅和影響人類的生命健康和生存質(zhì)量，造成的社會負擔(dān)越來越重。2017年全球用于糖尿病的醫(yī)療總支出達7 270億美元，全球已有4.25億糖尿病病人；根據(jù)2017年第8版全球糖尿病地圖預(yù)測2045年全球糖尿病成年病人可能增加至6.29億人[1]。約半數(shù)以上糖尿病病人死亡與糖尿病心血管并發(fā)癥有關(guān)[2]，且在降糖治療過程中，盡管血糖得到了有效控制，但部分糖尿病病人存在“代謝記憶”現(xiàn)象，心血管并發(fā)癥發(fā)展仍在繼續(xù)[3]。動脈粥樣硬化是心血管并發(fā)癥的病因，然而由于微血管、自主神經(jīng)和大血管病變同時累及心臟，常導(dǎo)致心血管并發(fā)癥初期臨床表現(xiàn)不典型，無法得到快速準(zhǔn)確的診斷，且介入、影像學(xué)等診斷技術(shù)普及程度低，不能早期及時發(fā)現(xiàn)心血管并發(fā)癥，常延誤臨床診斷和治療。若通過其他普及廣、創(chuàng)傷小、經(jīng)濟負擔(dān)輕的臨床指標(biāo)及時發(fā)現(xiàn)心血管并發(fā)癥，早期治療對改善2型糖尿病病人預(yù)后、防治心血管并發(fā)癥具有重要的臨床價值?，F(xiàn)對2型糖尿病心血管并發(fā)癥早期臨床檢測指標(biāo)的研究進展進行綜述。

1 糖基化產(chǎn)物指標(biāo)

空腹血糖、餐后2 h血糖、血糖波動及糖化血紅蛋白等是2型糖尿病的常規(guī)檢測指標(biāo)。段建芳等[4]以2型糖尿病病人為研究對象，根據(jù)是否伴有大血管并發(fā)癥分為大血管并發(fā)癥組(66例)和無大血管并發(fā)癥組(76例)，記錄實驗室指標(biāo)及動態(tài)血糖監(jiān)測(CGM)資料，結(jié)果顯示大血管并發(fā)癥組高血糖時間百分比、低血糖發(fā)生率、平均血糖波動幅度、餐后2 h血糖均高于無大血管并發(fā)癥組(P<0.05或P<0.01)；Spearman相關(guān)性分析結(jié)果顯示大血管并發(fā)癥與高血糖時間百分比、低血糖發(fā)生率、平均血糖波動幅度、餐后2h血糖呈正相關(guān)。

2 促凝指標(biāo)

糖尿病病人血漿滲透壓增高，持續(xù)血糖、血脂、纖維蛋白增高，造成血小板黏附聚集，這種血液高凝狀態(tài)在糖尿病血管并發(fā)癥的進程中發(fā)揮著重要的作用。因此，通過生物標(biāo)記物可篩查心血管并發(fā)癥。

2.1 D-二聚體 D-二聚體可特異性反映繼發(fā)性纖維蛋白溶解活性。Soares等[5]通過檢測2型糖尿病女性病人D-二聚體水平，結(jié)果顯示有頸動脈斑塊的病人D-二聚體水平高于無頸動脈斑塊的病人，提示血漿D-二聚體水平與動脈粥樣硬化斑塊形成有關(guān)。Nwose等[6]將343例病人分為正常對照組、糖尿病家族史組、糖尿病前期無心血管疾病組、糖尿病前期有心血管疾病組、糖尿病無心血管疾病組、糖尿病伴有心血管疾病組和單純心血管疾病組；結(jié)果顯示：D-二聚體水平與糖尿病和心血管并發(fā)癥呈正相關(guān)。

2.2 血漿組織型纖溶酶原激活物抑制劑-1(plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1) PAI-1通過阻止組織纖維溶酶原激活物(t-PA)，有效抑制纖溶酶形成，導(dǎo)致纖維蛋白降解減少，形成高凝狀態(tài)。Verkleij等[7]分析伴有或不伴有心血管并發(fā)癥的2型糖尿病病人PAI-1水平，結(jié)果顯示PAI-1水平與心血管并發(fā)癥呈正相關(guān)。

2.3 糖基化產(chǎn)物與促凝指標(biāo)聯(lián)合檢測 聯(lián)合檢測有助于預(yù)測發(fā)生心血管并發(fā)癥。劉貞[8]通過檢測110例2型糖尿病病人糖化血紅蛋白、糖化白蛋白水平，發(fā)現(xiàn)糖化血紅蛋白、糖化白蛋白水平升高導(dǎo)致血流動力學(xué)改變及并發(fā)癥發(fā)生率上升，與糖尿病并發(fā)癥發(fā)生率呈正相關(guān)(r=0.897，P=0.000；r=0.265，P=0.014)。趙巧玉等[9]選擇146例糖耐量正常病人及165例糖尿病病人進行研究，分為對照組及糖尿病組，檢測糖化血紅蛋白、糖化血清蛋白及纖維蛋白原；結(jié)果顯示糖尿病組各項指標(biāo)高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；發(fā)生血管并發(fā)癥病人各項指標(biāo)高于無血管并發(fā)癥病人，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。提示糖化血紅蛋白和糖化血清蛋白可反映血糖是否得到有效控制，而纖維蛋白原水平升高說明糖尿病病人發(fā)生血液高凝、血小板及血管內(nèi)皮細胞活化等情況，并發(fā)癥處于危險狀態(tài)，因此，采用聯(lián)合檢測方式對反映病情發(fā)展具有重要意義。李強[10]研究顯示，聯(lián)合檢測D-二聚體對糖尿病及其并發(fā)癥的防治及預(yù)后具有重要的意義。

3 炎癥指標(biāo)

炎癥反應(yīng)是心血管疾病及糖尿病的共同病理改變之一，多種炎性介質(zhì)均與糖尿病及心血管疾病相關(guān)，探討三者之間的關(guān)系，可評估炎癥反應(yīng)與糖尿病心血管并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險。80%的2型糖尿病病人同時伴隨炎癥反應(yīng)癥狀，糖尿病病人脂肪、肌肉等組織可見促炎細胞浸潤，白細胞介素-6(IL-6)和C反應(yīng)蛋白(CRP)等炎性因子增加，這種慢性炎癥存在于局部或遍布全身[11]。炎癥反應(yīng)與心血管疾病存在明顯相關(guān)性，炎性因子在血管平滑肌中合成及釋放，促進了動脈粥樣硬化的發(fā)生及發(fā)展[12]。因此，通過檢測炎癥指標(biāo)變化，可了解2型糖尿病的發(fā)展變化[13]。鄧文成等[14]將155例2型糖尿病病人分為糖尿病無血管病變組和糖尿病伴血管病變組，測定血清淀粉樣蛋白A(SAA)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)和IL-6水平；結(jié)果顯示，2型糖尿病伴血管病變組與2型糖尿病無血管病變組SAA、IL-6和hs-CRP水平比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，SAA、IL-6和hs-CRP對2型糖尿病血管病變病人具有診斷意義。

4 甲狀腺功能

糖尿病病人亞臨床甲狀腺功能減退(subclinical hypothyroidism，SCH)發(fā)病率是非糖尿病病人的2～3倍[15-16]。李菁爽[17]通過對60例糖尿病病人分析發(fā)現(xiàn)，甲狀腺功能減退病人更易患心血管并發(fā)癥。張衛(wèi)星等[18]將2 328例2型糖尿病病人根據(jù)促甲狀腺素水平進行分層，采用Logistics多元回歸分析發(fā)現(xiàn)，甲狀腺功能減退是2型糖尿病病人心血管疾病的獨立危險因素，且合并高水平促甲狀腺素的病人心血管疾病發(fā)生風(fēng)險更高。

5 尿 酸

嘌呤代謝障礙導(dǎo)致血尿酸升高，高尿酸血癥是動脈粥樣硬化心血管疾病的危險因素之一，對2型糖尿病病人預(yù)后有重要影響[19]。李尚華[20]將200例2型糖尿病病人分為正常血尿酸水平組(100例)和高血尿酸水平組(100例)，分析兩組尿酸水平與血管并發(fā)癥關(guān)系；結(jié)果顯示：高血尿酸水平組2型糖尿病病人糖尿病冠心病發(fā)生率高于正常血尿酸水平組(P<0.05)，多因素Logistic回歸分析顯示，高血尿酸水平是2型糖尿病病人糖尿病冠心病的危險因素。譚昭等[21]觀察892例2型糖尿病慢性血管并發(fā)癥病人[包括冠狀動脈疾病(coronary artery disease，CAD)]血尿酸水平；結(jié)果顯示血尿酸水平與CAD發(fā)生率呈正相關(guān)；多因素邏輯回歸分析顯示，病人血尿酸水平可獨立預(yù)測CAD發(fā)生風(fēng)險，尿酸水平可作為2型糖尿病病人CAD等慢性血管并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險的可信預(yù)測標(biāo)志物。

6 頸動脈內(nèi)膜-中層厚度(CIMT)、血清同型半胱氨酸(Hcy)

Hcy可損傷血管內(nèi)皮細胞、刺激血管平滑肌細胞增生、增加血小板黏附聚集性、促進血栓形成，是動脈粥樣硬化及心血管疾病的重要危險因素。動脈粥樣硬化早期表現(xiàn)為CIMT增加，CIMT改變與高血壓、冠心病發(fā)生密切相關(guān)，是判斷冠心病的獨立危險因素[22]。聶偉明等[23]將139例2型糖尿病病人分為糖尿病無并發(fā)癥組(38例)、糖尿病合并視網(wǎng)膜病變組(31例)、糖尿病合并腎病組(34例)、糖尿病合并冠心病組(36例)，選取同期健康體檢者作為對照組(52名)，測定各組血清Hcy水平并進行比較；結(jié)果顯示：糖尿病無并發(fā)癥組及糖尿病合并各種并發(fā)癥組Hcy水平均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，其中糖尿病合并冠心病組Hcy水平最高?？梢奌cy與糖尿病冠心病并發(fā)癥發(fā)生密切相關(guān)，是糖尿病冠心病并發(fā)癥的重要預(yù)測因子。張蕊等[24]將120例2型糖尿病病人根據(jù)是否合并大血管病變分為兩組，比較兩組CIMT、Hcy、尿酸指標(biāo)差異；將2型糖尿病合并大血管病變組再分為CIMT輕度增厚(A1)、中度增厚(A2)、重度增厚(A3)3組，比較各組Hcy水平差異，并對糖尿病大血管病變的獨立危險因素進行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示2型糖尿病合并大血管病變病人尿酸、Hcy水平高于無大血管病變病人(P<0.05)；大血管病變發(fā)病率隨著Hcy水平升高而升高(P<0.05)；CIMT中度和重度增厚病人Hcy含量高于輕度增厚病人(P<0.05)，2型糖尿病病人血清Hcy水平與CIMT呈正相關(guān)(r=0.179，P<0.05)；尿酸、Hcy是2型糖尿病病人大血管病變的獨立危險因素；Hcy是CIMT增厚的獨立危險因素。檢測2型糖尿病病人Hcy水平、CIMT對預(yù)防心血管并發(fā)癥具有重要的指導(dǎo)意義。

7 血清總膽紅素

膽紅素是一種內(nèi)源性強抗氧化劑，具有抗氧化、清除自由基、脂質(zhì)溶解、抗炎、免疫抑制等作用[25]，在動脈粥樣硬化和斑塊形成過程中發(fā)揮著重要作用。申金付等[26]將209例2型糖尿病病人分為無血管病變組(2型糖尿病組，76例)、微血管病變組(MV組，64例)及微大血管病變組(M+LV組，69例)，分析各組臨床資料及生化指標(biāo)；結(jié)果顯示，與2型糖尿病組比較，MV組總膽紅素水平降低(P<0.05)，M+LV組總膽紅素水平降低(P<0.05)；與MV組比較，M+LV組總膽紅素降低(P<0.05)。回歸分析顯示，2型糖尿病組、MV組及M+LV組總膽紅素逐漸降低。由此可見，血清總膽紅素與2型糖尿病病人血管并發(fā)癥發(fā)生相關(guān)。

8 動態(tài)心電圖(Holter)

冠狀動脈造影手術(shù)雖然是診斷冠心病的金標(biāo)準(zhǔn)，但在診斷冠狀動脈痙攣、微血管病變、X綜合征方面具有一定的局限性。微血管病變是糖尿病冠心病的特點之一。因此，利用Holter可彌補冠狀動脈造影的不足之處[27]。近年來關(guān)于這方面的臨床研究較少，證據(jù)不足。

9 幽門螺旋桿菌

隨著對幽門螺旋桿菌認識的深入，流行病學(xué)研究顯示，幽門螺旋桿菌與胃腸道外疾病包括心血管系統(tǒng)疾病關(guān)系密切，且幽門螺旋桿菌感染與糖尿病發(fā)生動脈粥樣硬化有關(guān)。王有順[28]將116例2型糖尿病病人分為幽門螺旋桿菌陽性組(54例)和幽門螺旋桿菌陰性組(62例)，結(jié)果顯示幽門螺旋桿菌陽性組血清總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇和內(nèi)皮素水平均明顯高于幽門螺旋桿菌陰性組，血清高密度脂蛋白膽固醇水平和心血管病發(fā)生率均低于幽門螺旋桿菌陰性組(P<0.05)。幽門螺旋桿菌感染導(dǎo)致2型糖尿病病人血脂代謝異常，增加糖尿病并發(fā)癥發(fā)生率。因此，篩查幽門螺旋桿菌感染可簡單預(yù)測心血管并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險，根除幽門螺旋桿菌感染治療可輔助降低心血管并發(fā)癥發(fā)生率。

10 25羥維生素D3[25(OH)D3]

李曉琴[29]將113例糖尿病病人根據(jù)有無并發(fā)癥分為無并發(fā)癥組(62例)和并發(fā)癥組(51例)，并選取同期體檢健康者(56名)作為健康對照組，收集三酰甘油、糖化血紅蛋白和25(OH)D3等生化指標(biāo)；Logistic回歸分析顯示：三酰甘油、糖化血紅蛋白和25(OH)D3是糖尿病并發(fā)癥的獨立危險因素，降低血脂、血糖水平，適量補充25(OH)D3有助于糖尿病及其并發(fā)癥的防治。

11 血清人類軟骨糖蛋白39(YKL-40)和補體C1q腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白3(CTRP-3)

汪慧卉等[30]將80例2型糖尿病病人根據(jù)有無心血管并發(fā)癥分為2型糖尿病合并心血管并發(fā)癥組(50例)和2型糖尿病無心血管并發(fā)癥組(30例)，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清YKL-40和CTRP-3水平，結(jié)果顯示2型糖尿病合并心血管并發(fā)癥組YKL-40水平高于2型糖尿病無心血管并發(fā)癥組(P<0.05)，CTRP-3水平低于2型糖尿病無心血管并發(fā)癥組(P<0.05)；Logistic回歸分析結(jié)果顯示，YKL-40水平升高是2型糖尿病病人發(fā)生心血管并發(fā)癥的危險因素(P<0.05)，血清CTRP-3水平升高是2型糖尿病病人心血管并發(fā)癥的保護因素(P<0.05)。采用受試者工作特征曲線下面積(AUC)評估血清YKL-40、CTRP-3對2型糖尿病心血管并發(fā)癥的診斷價值，結(jié)果表明：血清YKL-40和CTRP-3診斷心血管并發(fā)癥的AUC分別為0.955和0.974，兩者聯(lián)合檢測診斷心血管并發(fā)癥的AUC為1.000。說明血清YKL-40和CTRP-3是2型糖尿病病人發(fā)生心血管并發(fā)癥的影響因素，兩者聯(lián)合檢測對2型糖尿病病人發(fā)生心血管并發(fā)癥的診斷價值較高。

12 小 結(jié)

綜上所述，通過檢測血糖波動指標(biāo)、炎癥指標(biāo)、尿酸水平等其他臨床指標(biāo)可預(yù)測心血管并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險，且這些指標(biāo)是以血漿或體表非入侵方式收集，易普及，經(jīng)濟負擔(dān)輕，相較于介入、影像學(xué)等診斷技術(shù)，滿足了對糖尿病心血管并發(fā)癥早期檢測的需求，適合長期臨床管理。目前對單一檢測指標(biāo)與2型糖尿病并發(fā)癥相關(guān)性研究較多，缺乏特異性及多項指標(biāo)聯(lián)合預(yù)測心血管并發(fā)癥的研究。某些指標(biāo)單獨存在不能預(yù)測心血管并發(fā)癥風(fēng)險，但與其他指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用預(yù)測能力提高。因此，應(yīng)積極尋找診斷2型糖尿病心血管并發(fā)癥指標(biāo)并確定參考范圍及適用范圍，開展多個指標(biāo)聯(lián)合檢測預(yù)測心血管并發(fā)癥的研究，對篩查和治療2型糖尿病心血管并發(fā)癥具有重要的臨床價值。