胡少華 張佩芬

情感障礙（affective disorder）是一種常見的、以情緒不穩(wěn)定為主要臨床特征的精神疾病，分類范圍包括單相抑郁障礙到雙相情感障礙Ⅰ和Ⅱ型[1]。情感障礙發(fā)病率高，影響世界大約10%的人口，且與一般人群相比，情感障礙患者死亡率高，預(yù)期壽命縮短，嚴(yán)重影響患者正常社會功能的同時，也給家庭和社會帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。然而，情感障礙的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。在過去的十幾年中，腸道微生物在精神疾病中的作用受到越來越多的關(guān)注。已有研究顯示，腸道微生物可能影響大腦的神經(jīng)發(fā)育，可通過腦腸軸機(jī)制參與抑郁癥、雙相障礙等發(fā)生[3]。本文就目前情感障礙腦腸軸病理機(jī)制的研究進(jìn)展作一述評。

1 腸道微生物

人體胃腸道內(nèi)定植的微生物主要包括細(xì)菌、真菌、病毒以及古細(xì)菌等，98%的腸道微生物區(qū)系隸屬于4個門，即厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門和變形菌門，其含量約為1013～14個，是人體細(xì)胞總數(shù)的10倍，而其基因組數(shù)量高達(dá)330萬，幾乎是人體細(xì)胞基因組數(shù)量的150倍[4-6]。腸道微生物的組成在整個生命周期過程中處于動態(tài)變化之中。有研究顯示，在受孕后10周即胎兒進(jìn)行羊水吞咽時，微生物即開始進(jìn)行定植[7]；胎兒出生時腸道微生物的組成受分娩方式如自然生產(chǎn)或剖宮產(chǎn)手術(shù)生產(chǎn)等因素影響，出生后受喂養(yǎng)方式、衛(wèi)生條件以及抗生素的使用等因素影響，直至3歲時，腸道微生物的組成逐漸達(dá)到穩(wěn)定，類似于成人[8]。腸道微生物的早期定植可能參與神經(jīng)發(fā)生、軸突和樹突等生長，影響大腦的神經(jīng)發(fā)育[9]。

2 腦腸軸

中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腸道以及腸道微生物共同組成了大腦和腸道間信息的雙向傳遞途徑，并將其命名為腦腸軸。簡單來說，即為定植在腸道內(nèi)的微生物及其代謝產(chǎn)物可能通過神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌以及代謝等機(jī)制參與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，引起大腦功能的異常改變，進(jìn)一步影響情緒、行為以及認(rèn)知功能[10]。

2.1 神經(jīng)途徑 腸道神經(jīng)系統(tǒng)與大腦的信息交流大部分依賴于迷走神經(jīng)，少部分則通過交感-脊髓通路實現(xiàn)[11]。迷走神經(jīng)傳入纖維和脊髓感覺投射系統(tǒng)可將來自胃腸道的信息傳遞至負(fù)責(zé)情緒調(diào)節(jié)的下丘腦和邊緣系統(tǒng)；同樣，來自邊緣系統(tǒng)的下行傳出神經(jīng)則將信息傳遞至腸道，影響腸道的自主活動[12]。研究顯示，經(jīng)鼠李糖乳桿菌處理的小鼠，焦慮和抑郁樣的行為減少，但在迷走神經(jīng)切除后，上述的抗焦慮和抗抑郁樣作用消失[13]。慢性結(jié)腸炎動物模型出現(xiàn)焦慮樣行為，而在切斷迷走神經(jīng)的慢性結(jié)腸炎動物模型中卻未出現(xiàn)上述癥狀，給予長雙歧桿菌NCC3001后可顯著逆轉(zhuǎn)慢性結(jié)腸炎誘導(dǎo)的焦慮樣表型，但切斷迷走神經(jīng)后抗焦慮作用消失[14]。同時，單胺類藥物可用于治療情緒障礙如抑郁癥、焦慮障礙等，腸道菌群可以通過刺激腸道迷走神經(jīng)來影響腦干的單胺能系統(tǒng)，進(jìn)而影響患者大腦功能和行為[15-16]。

2.2 免疫途徑 免疫系統(tǒng)在情感障礙的發(fā)生過程中扮演重要的角色[17]。研究顯示腸道菌群可能參與調(diào)節(jié)機(jī)體免疫途徑[18]。細(xì)菌成分如革蘭陰性桿菌表面的脂多糖可與Toll樣受體結(jié)合，通過MyD88依賴和非依賴兩種途徑促進(jìn)炎癥因子IL-6和TNF-α等釋放[5，19]，進(jìn)而調(diào)節(jié)外周循環(huán)系統(tǒng)中免疫炎癥因子水平。同時，釋放的炎癥細(xì)胞因子還可以穿過血腦屏障，識別神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞如小膠質(zhì)細(xì)胞以及神經(jīng)元細(xì)胞上的受體，從而介導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥的發(fā)生，進(jìn)一步影響突觸的修剪以及神經(jīng)回路中信息的傳遞[20-21]，最終引起情緒、認(rèn)知和行為功能的異常。

2.3 內(nèi)分泌途徑 某些腸道微生物具有產(chǎn)生和釋放與情緒調(diào)節(jié)有關(guān)的神經(jīng)活性物質(zhì)的能力，如乳桿菌產(chǎn)生γ-氨基丁酸（GABA）和乙酰膽堿、雙歧桿菌產(chǎn)生GABA、大腸桿菌產(chǎn)生去甲腎上腺素（NA）和5-羥色胺（5-HT）、芽孢桿菌產(chǎn)生NA和多巴胺、酵母菌產(chǎn)生NA以及念珠菌產(chǎn)生5-HT等[22]。

有研究發(fā)現(xiàn)，在情感障礙疾病發(fā)生的不同階段均可出現(xiàn)下丘腦-垂體-腎上腺軸（HPA）軸的失調(diào)，HPA軸活性的改變與腸道微生物區(qū)系組成異常有關(guān)[23]。無菌小鼠在應(yīng)激條件下HPA活躍度增加[24]，海馬體中參與HPA軸反應(yīng)的基因表達(dá)上調(diào)[25]。而有研究顯示在給予雙歧桿菌后，HPA軸的過度激活可被逆轉(zhuǎn)[26]。給予乳酸桿菌后，在面對急性心理應(yīng)激時大鼠的HPA軸反應(yīng)被降低，同時與慢性應(yīng)激相關(guān)的異常大腦活動得到改善[27]。腸道菌群可通過影響宿主神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制參與情緒的調(diào)節(jié)過程。

2.4 代謝途徑 革蘭陽性球菌通過分解不能被人體消化吸收的膳食纖維產(chǎn)生短鏈脂肪酸，包括乙酸、丙酸和丁酸等，可與腸上皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞以及單核細(xì)胞等免疫細(xì)胞發(fā)生局部相互作用，影響免疫耐受，促進(jìn)腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)[28]。給予小鼠丁酸鹽處理后，可以逆轉(zhuǎn)小鼠的抑郁或躁狂樣行為[29]。丙酸可保護(hù)血腦屏障免受氧化應(yīng)激和有害炎癥的影響[30]。醋酸鹽改變神經(jīng)遞質(zhì)如GABA的水平[31]。腸道菌群也是影響色氨酸代謝的重要驅(qū)動因素，色氨酸/犬尿氨酸代謝失調(diào)是導(dǎo)致抑郁相關(guān)行為的一個可能機(jī)制，腸道內(nèi)的細(xì)菌能通過表達(dá)色氨酸合成酶影響5-HT的產(chǎn)生[32]。人體90%以上的5-HT是在腸道中產(chǎn)生的[33]，色氨酸是5-HT生成的唯一前體，5-HT能夠參與神經(jīng)元分化、突觸/軸突的形成，進(jìn)而調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，最終影響認(rèn)知和情緒行為等過程[34]。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)抗生素處理的小鼠循環(huán)系統(tǒng)中色氨酸水平增加而犬尿氨酸代謝產(chǎn)物、5-HT濃度下降[35-36]。

3 總結(jié)與展望

隨著生物信息及測序技術(shù)的發(fā)展，關(guān)于腸道微生物與情感障礙關(guān)系的研究也取得了一定的進(jìn)展。情感障礙腸道微生物組成異常，循環(huán)系統(tǒng)中炎癥因子、內(nèi)分泌等水平紊亂，糞菌移植研究顯示腸道菌群可改善小鼠的抑郁樣癥狀[37]。但由于樣本本身的來源不同、樣本量大小的差異以及入組時藥物使用情況不同等因素，得到的結(jié)果存在一定差異。盡管如此，目前研究提示，腸道微生物與情感障礙的發(fā)生關(guān)系密切，可能通過由神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌以及代謝等途徑組成的腦腸軸機(jī)制參與情感障礙的發(fā)生。隨著對發(fā)病機(jī)制不斷深入地研究，研究的焦點逐漸由表面的相關(guān)關(guān)系向因果關(guān)系方向轉(zhuǎn)化，未來仍需要大量的動物實驗以及縱向的研究進(jìn)行證實，并最終應(yīng)用于臨床。