周雯霏 陳志爐

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種以骨髓克隆性漿細胞惡性增殖，伴單克隆免疫球蛋白分泌為特征的血液系統(tǒng)疾病。MM患者主要表現(xiàn)為貧血、骨痛、腎功能損害以及高鈣血癥。骨髓瘤患者存在B細胞、T細胞、NK細胞等廣泛的免疫功能障礙，相關治療包括細胞毒藥物、糖皮質(zhì)激素使用、自體干細胞移植（autologous stem cell transplantation，ASCT）等。特別是近年來自體干細胞移植技術在MM中的廣泛應用，移植后感染，特別是機會菌感染的發(fā)生率不斷提升。本文報道1例MM 自體干細胞移植后，并發(fā)李斯特菌血流感染及腦膜炎患者的治療經(jīng)驗。

1 病歷資料

患者，女性，52 歲，因“左上肢疼痛2 年余，發(fā)熱1 天”于2018 年7 月8 日收住浙江省立同德醫(yī)院血液內(nèi)科。2 年前患者無明顯誘因下出現(xiàn)左上肢疼痛，查左肱骨X 線提示左肱骨近端多發(fā)骨質(zhì)破壞。全身PET/CT 提示：彌漫性骨質(zhì)破壞伴放射性攝取增高，較符合廣泛骨轉(zhuǎn)移或血液系統(tǒng)來源惡性腫瘤。免疫固定電泳提示IgG-KAPPA 陽性。骨髓常規(guī)提示：涂片可見漿細胞系統(tǒng)增生明顯活躍，占18%，部分可見母細胞化、雙核等形態(tài)改變。骨髓流式細胞學：CD45設門可見異常漿細胞群，占3.65%，考慮克隆性漿細胞。FISH：RB1 基因、D13S319 基因缺失陽性，1q21、IGH 重排均陰性。于2017 年5 月23 日—2017 年8月10 日期間共行4 周期PAD 方案化療，具體為：硼替佐米2.4mg d1、4、8、11，表柔比星15mg d1-4，地塞米松20mg d1-4、8-11。2017 年9 月評估療效sCR。2017 年12 月8 日予馬法蘭300mg d1 預處理后，于20117 年12 月10 日行ASCT，共回輸干細胞280mL，其中單個核細胞計數(shù)14.2×108/kg，CD34+細胞2.29×106/kg。移植后第11 天中細胞粒細胞植活，第15 天血小板植活后，順利出倉。之后患者來那度胺25mg d1-21，每28 天1 次維持治療，評估疾病持續(xù)緩解。

2018 年7 月8 日患者進食不熟蛤蜊后出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫達40℃，伴畏寒寒戰(zhàn)，有腹瀉，共解水樣便5～6 次，無明顯腹痛，無惡心嘔吐等。血常規(guī)示白細胞14.5×109/L，中性粒細胞百分比86.5%，血紅蛋白100g/L，血小板28×109/L，CRP 235.9mg/L；降鈣素原18.25ng/mL。予加用替加環(huán)素100mg 靜滴，每天2次聯(lián)合亞胺培南西司他丁鈉0.5g，靜滴，每6h 1 次?；颊唧w溫恢復正常，炎癥指標下降。2018 年7 月12日患者血培養(yǎng)回報產(chǎn)單核李斯特菌（+），停用上述抗感染方案，改為美羅培南2g，靜滴，每8h 1 次。2018年7 月18 日患者再次出現(xiàn)發(fā)熱，伴頭暈頭痛，神經(jīng)系統(tǒng)查體無頸抵抗，未見明顯神經(jīng)定位體征。完善腰穿，腦脊液壓力300mm H2O，腦脊液常規(guī)提示白細胞550×106/L，潘氏試驗（+），紅細胞20×106/L，淋巴細胞25%，中性粒細胞75%。腦脊液生化：葡萄糖2.98mmol/L，氯129.54mmol/L，微量白蛋白569mg/L，乳酸脫氫酶41U/L，腺苷脫氨酶2U/L。腦脊液細菌培養(yǎng)提示李斯特菌（+）。2018 年7 月20 開始調(diào)整抗感染方案為：氨芐西林2g，每4h 1 次，利奈唑胺片0.6g，每天2 次，連用2 周后；改利奈唑胺片單藥物繼續(xù)治療4 周。治療期間及治療結(jié)束2 個月內(nèi)定期復查腦脊液常規(guī)、生化、細胞培養(yǎng)均未見異常。

2 討論

產(chǎn)單核李斯特菌為兼性厭氧的革蘭陽性芽孢桿菌，是一種食源性致病菌，主要通過肉類、奶制品等污染的食物進行傳播[1]。在新生兒、老年、妊娠及免疫抑制人群中，產(chǎn)單核李斯特菌感染多病情兇險，致死率高，尤其是在免疫抑制患者出現(xiàn)腦膜炎表現(xiàn)時，致死率可高達24%～62%[2-3]。

李斯特菌作為一種食源性疾病，其爆發(fā)流行的相關報道在美國及歐洲較多。在歐洲曾統(tǒng)計1763例確診李斯特菌感染病例，患病率為0.44/10 萬，主要致病的血清型為1/2a、1/2b和4b[2]。過去在北美報道的李斯特菌腦膜炎占全部社區(qū)獲得性腦膜炎的5%～10%[4-5]。在2010 年西班牙一項多中心的研究中，成人李斯特菌腦膜炎占同期所有社區(qū)獲得性腦膜炎的16.5%，其中免疫抑制人群在患病人群中占67%[6]。近年來報道李斯特菌的發(fā)病率較以往有上升趨勢，可能與人均壽命延長、飲食習慣改變以及免疫抑制人群生存情況的改善有關[7]。國內(nèi)對李斯特菌感染相關的流行病學研究不多。北京疾控中心曾對2014—2016 年49例李斯特菌感染病例進行了回顧性分析，其中27例為孕婦，主要在北京地區(qū)流行李斯特菌血清型為1/2a、3a、1/2b、3b，占所有病例的92%，與國外資料基本相同[8]。

李斯特菌的致病機制尚未完全闡明，普遍認為李斯特菌主要通過進入宿主的上皮細胞完成感染過程。它與上皮的黏連蛋白結(jié)合，繼而釋放入胞內(nèi)是其穿越宿主屏障完成感染的重要步驟[9]。而它易引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的機制尚不完全明確，可能與直接入侵上皮細胞后通過巨噬細胞系統(tǒng)介導而突破血腦屏障有關[10]。另外，李斯特菌作為一種胞內(nèi)菌，機體主要通過T細胞免疫對抗感染。李斯特菌在感染后，能形成一種溶血素O，負調(diào)控T細胞受體信號通路，抑制T細胞的活化，從而逃脫免疫清除[11]。

李斯特菌在臨床治療過程中治療難度高主要是因為其宿主多為免疫抑制人群，其起病時臨床表現(xiàn)多不典型，初始診斷難度大，容易出現(xiàn)漏診誤診延誤治療[12]。另外，其通過對T細胞活化的抑制作用以及參與肉芽組織形成，使得體外試驗均敏感的藥物在體內(nèi)作用不理想[13]。

氨芐西林是目前公認的治療李斯特菌感染的首選藥物，但在免疫抑制人群中，其臨床療效仍欠理想，需要聯(lián)合其他藥物增強療效。氨基糖苷藥物在體外試驗中顯示出與青霉素有良好的協(xié)同作用，是最常用于聯(lián)合治療的選擇[14]。西班牙多個中心46例社區(qū)獲得的李斯特菌腦膜炎的回顧性分析，氨芐西林聯(lián)合氨基糖苷類藥物能夠明顯改善患者預后[15]。但在歐洲另一項多中心臨床研究中，氨基糖苷類藥物聯(lián)合使用并沒有明顯降低患者的死亡率，病程中曾發(fā)生菌血癥及癲癇發(fā)作是疾病預后不良的獨立危險因素，尚不能被目前已知抗菌方案所克服[16]。其他抗生素的聯(lián)合使用也有個別報道，但均缺乏大宗研究資料。美羅培南是一種常見的碳青霉烯類藥物，覆蓋大部分革蘭陽性及革蘭陰性菌，能穿透血腦屏障，可作為細菌性腦膜炎治療的一種有效藥物[17]。曾有個案報道，美羅培南在器官移植、系統(tǒng)性紅斑狼瘡病人合并李斯特菌感染均取得顯著療效[18]。利奈唑胺作為一種人工合成的惡唑烷酮類抗生素，近年來被廣泛用于革蘭陽性菌感染的治療。曾有文獻報道利奈唑胺與氨芐西林、美羅培南聯(lián)合用于李斯特菌感染的治療，特別是對腦實質(zhì)的病變，利奈唑胺的臨床療效尤為突出[17，19]。

本例患者是一例MM患者，曾多次規(guī)范使用蛋白酶體抑制劑聯(lián)合蒽環(huán)類藥物及地塞米松三藥化療方案，ASCT 術后半年，使用免疫調(diào)節(jié)劑維持治療，為重度免疫抑制狀態(tài)患者。進食不潔海鮮后出現(xiàn)消化道癥狀合并膿毒血癥，經(jīng)廣譜強效抗感染治療后感染有一過性控制，繼而出現(xiàn)中樞癥狀，血及腦脊液細菌培養(yǎng)均明確李斯特菌感染?；颊吲R床表現(xiàn)起病急，病情重，使用大劑量美羅培南單藥抗感染效果不理想，改氨芐西林聯(lián)合利奈唑胺取得良好的臨床療效。

綜上所述，隨著自體干細胞及異基因造血干細胞抑制在血液系統(tǒng)疾病上的廣泛應用，患者的總生存期延長，一些少見機會致病菌感染，如本文所述李斯特菌中樞感染的發(fā)病率有上升趨勢。在這一類免疫功能極端低下患者中，常規(guī)抗感染方案可能療效欠佳，需結(jié)合體外試驗及抗生素藥代動力學特點等，探索新的藥物聯(lián)合方案，快速控制感染，以降低患者的致殘率及死亡率。