朱義江，殷 亮，儲(chǔ)森林，周春澤，謝 晟

(1.中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院介入放射科，安徽 合肥 230001；2.中日友好醫(yī)院放射科，北京 100029)

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是消化系統(tǒng)常見的高死亡率惡性腫瘤之一[1]，手術(shù)切除是治療早期HCC的首選方法，但多數(shù)患者確診時(shí)已為中晚期，失去手術(shù)根治時(shí)機(jī)。TACE主要用于治療不符合根治性切除條件的晚期HCC患者[2-3]，但單用TACE治療往往難以獲得滿意療效，原因之一為腫瘤壞死后缺氧加劇，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)分泌增加，促進(jìn)腫瘤血管生成[4-5]。對(duì)接受TACE患者給予抗血管生成治療，有助于提高臨床療效、抑制腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和延長(zhǎng)患者生存期。索拉非尼(Sorafenib)是口服多激酶抑制劑，可抑制新生血管相關(guān)受體活性及VEGF等細(xì)胞因子分泌，從而阻斷腫瘤新生血管生成，延緩腫瘤生長(zhǎng)。本研究觀察TACE聯(lián)合索拉非尼對(duì)巴塞羅那臨床肝癌(Barcelona clinic liver cancer，BCLC)-C期HCC的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2010年1月—2018年12月73例BCLC-C期HCC患者，男68例，女5例，年齡35～88歲，平均(55.1±11.9)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)HCC診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②BCLC-C期[7]；③肝功能Child-Pugh分級(jí)A或B級(jí)；④美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)評(píng)分為0或1分；⑤白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥2 000/μl，血紅蛋白≥8.0 g/dl，血小板計(jì)數(shù)≥6.0×104/μl；⑥腫瘤體積小于肝臟總體積的70%。排除標(biāo)準(zhǔn)：①曾接受全身化學(xué)治療、靶向治療等；②并發(fā)其他原發(fā)性惡性腫瘤或其他嚴(yán)重疾病；③TACE禁忌證；④嚴(yán)重凝血障礙。根據(jù)治療方法將患者分為TACE組(n=38)和TACE+Sorafenib組(n=35)。

1.2 儀器與方法 采用GE 3820S DSA機(jī)為介入引導(dǎo)設(shè)備。對(duì)2組均行TACE治療。以改良Seldinger法穿刺右側(cè)股動(dòng)脈，行腹腔動(dòng)脈、肝動(dòng)脈、膈下動(dòng)脈及腸系膜上動(dòng)脈造影，確定腫瘤供血?jiǎng)用}。將2.8F微型導(dǎo)管(Progreat，Terumo)超選擇插入腫瘤供血?jiǎng)用}，注射奧沙利鉑(100～200 mg)和/或氟尿嘧啶苷(500～1 000 mg)，而后在透視下注入表阿霉素(30～60 mg)與5～25 ml碘化油混合液(根據(jù)腫瘤病灶數(shù)量、大小及血供情況確定具體劑量)，栓塞終點(diǎn)為供血?jiǎng)用}血流停滯。

對(duì)TACE+Sorafenib組于TACE術(shù)后第4天予以口服索拉非尼每次400 mg，2次/天。如出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)，則將劑量調(diào)整為每次200 mg、2次/天，或停用2周待癥狀緩解后再給予索拉菲尼，至少服用3個(gè)月或至病情進(jìn)展。服藥期間如肝功能進(jìn)展為Child-Pugh C級(jí)或失訪或出現(xiàn)耐藥則停藥。

術(shù)后每隔1個(gè)月復(fù)查，如影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)新病灶和殘留病灶，則再次行TACE，方法同前。

1.3 觀察指標(biāo)及研究終點(diǎn) ①療效評(píng)價(jià)：術(shù)后1個(gè)月行CT或MR增強(qiáng)掃描，由2名放射科主任醫(yī)師對(duì)隨訪圖像與基線圖像進(jìn)行比較，采用改良實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(modified response evaluation criteria in solid tumors, mRECIST)標(biāo)準(zhǔn)[8]評(píng)價(jià)療效,分為完全緩解(complete response，CR)、部分緩解(partial response, PR)、穩(wěn)定(stable disease, SD)及進(jìn)展(progressive disease, PD)。計(jì)算客觀緩解率(objective response rate，ORR)=(CR+PR/總例數(shù))×100%及疾病控制率(disease control rate，DCR)=(CR+PR+SD/總例數(shù))×100%；②不良反應(yīng)：參照美國(guó)國(guó)立癌癥研究所不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)3.0[9]，觀察2組不良反應(yīng)發(fā)生情況；③疾病進(jìn)展時(shí)間(time to progression，TTP)及總生存期(overall survival，OS)：TTP為開始TACE治療至疾病進(jìn)展的時(shí)間，OS指自首次TACE術(shù)后至死亡或研究終點(diǎn)(疾病進(jìn)展或末次隨訪)的時(shí)間間隔。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。計(jì)量資料以±s表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)；生存分析采用Kaplan-Meier法，以Log-rank檢驗(yàn)進(jìn)行比較。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 TACE+Sorafenib組患者年齡(54.6±12.1)歲、腫瘤直徑(6.92±2.14)cm，TACE組分別為(52.3±11.4)歲、(7.45±3.22)cm，組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.28、1.46，P=0.33、0.28)。2組患者性別、腫瘤數(shù)量、門靜脈癌栓、乙型肝炎、AFP、ECOG、Child-Pugh分級(jí)及肝外轉(zhuǎn)移差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，見表1。

表1 2組患者基線資料比較(例)

2.2 治療效果 術(shù)后1個(gè)月，TACE+Sorafenib組DCR為82.86%(29/35)、ORR為42.86%(15/35)，TACE組為60.53%(23/38)、28.95%(11/38)，TACE+Sorafenib組DCR高于TACE組(χ2=4.43，P=0.04)，2組ORR差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.99，P=0.32)，見表2及圖1、2。

表2 治療1個(gè)月后2組治療效果[例(%)]

圖1 患者男，54歲，BCLC-C期HCC，TACE+Sorafenib組 A.增強(qiáng)CT圖像示肝臟右葉團(tuán)塊狀異常強(qiáng)化灶；B.行TACE；C.術(shù)后1個(gè)月復(fù)查CT示病灶內(nèi)散在碘油沉積；D.術(shù)后3個(gè)月，肝內(nèi)病灶體積明顯縮小，病灶內(nèi)碘油沉積致密

2.3 不良反應(yīng) 2組不良反應(yīng)主要包括胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制、皮膚反應(yīng)及肝功能異常。TACE+Sorafenib組出現(xiàn)皮膚反應(yīng)27例、口腔黏膜炎25例、高血壓12例，TACE組分別為1、2、2例，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=42.78、P<0.001，χ2=34.22、P<0.001，χ2=9.92、P=0.002)；2組間其他不良反應(yīng)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。上述不良反應(yīng)均較輕，經(jīng)對(duì)癥治療后均明顯減輕或消失，未對(duì)后續(xù)治療產(chǎn)生明顯影響。2組均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

2.4 預(yù)后 TACE+Sorafenib組術(shù)后3、6個(gè)月和1年生存率分別為82.86%(29/35)、71.43%(25/35)和45.71%(16/35)，TACE組分別為57.63%(20/38)、42.11%(16/38)和21.05%(8/38)，TACE+Sorafenib組均高于TACE組(χ2=7.54、6.36、5.02，P=0.01、0.01、0.03)。TACE+Sorafenib組中位OS為13.6個(gè)月，中位TTP為6.5個(gè)月，TACE組分別為6.5、3.3個(gè)月，TACE+Sorafenib組均高于TACE組(P=0.004、0.007，圖3)。

圖3 TACE+Sorafenib組及TACE組的Kaplan-Meier生存曲線 A.OS；B.TTP

3 討論

HCC的主要病因是乙型肝炎病毒感染[10]，其發(fā)病隱匿，確診時(shí)多處于中晚期，失去外科手術(shù)治療機(jī)會(huì)。作為一線治療手段，TACE在治療不能切除的晚期HCC中發(fā)揮著重要作用。既往研究[11-12]證實(shí)，TACE可顯著延長(zhǎng)晚期肝癌患者OS，但術(shù)后復(fù)發(fā)率高，6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)率高達(dá)29%。

分子靶向藥物是目前治療腫瘤研究熱點(diǎn)，也是治療HCC的方向。索拉非尼為常用分子靶向藥物，在治療晚期HCC方面顯示出巨大潛力，可延長(zhǎng)患者生存期，且藥物耐受性良好[13-14]。國(guó)際權(quán)威指南推薦索拉非尼作為晚期HCC的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，于姑息性手術(shù)后早期應(yīng)用索拉非尼可延緩腫瘤復(fù)發(fā)[9]。索拉非尼一方面通過(guò)抑制Raf激酶抑制/絲裂原活化的細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase, MEK)/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinase, ERK)信號(hào)通路；另一方面通過(guò)抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2(vascular endothelial growth factor receptor 2, VEGFR-2)及受體3(VEGFR-3)、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體-β(platelet-derived growth factor receptor-β, PDGFR-β)、受體型酪氨酸蛋白激酶FLt-3等而抑制癌細(xì)胞增殖及腫瘤細(xì)胞血管生成，并誘導(dǎo)肝癌異位種植凋亡[15-17]。TACE治療后，由于腫瘤血管被栓塞，腫瘤細(xì)胞處于缺血缺氧狀態(tài)，促進(jìn)VEGF、胰島素樣生長(zhǎng)因子2(insulin like growth factor, IGF-2)等血管生成因子分泌，誘導(dǎo)腫瘤新生血管生成；而新生血管和肝內(nèi)其他血管形成側(cè)支循環(huán)，增加復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移概率，影響預(yù)后[18]。理論上TACE聯(lián)合索拉非尼靶向治療具有互補(bǔ)的抗腫瘤作用。目前國(guó)內(nèi)相關(guān)研究[15]主要關(guān)注TACE聯(lián)合索拉非尼治療BCLC-B期HCC，且療效存在爭(zhēng)議；對(duì)于BCLC-C期HCC的整體治療效果尚未明確。

圖2 患者女，58歲，BCLC-C期HCC，TACE組 A.術(shù)前增強(qiáng)CT圖像示肝右葉下段病灶明顯強(qiáng)化；B.DSA示病灶存在明顯腫瘤染色和腫瘤血管；C.栓塞術(shù)后造影示腫瘤染色基本消失；D.術(shù)后1個(gè)月增強(qiáng)CT示病灶內(nèi)碘油沉積良好

本研究對(duì)BCLC-C期HCC患者給予TACE聯(lián)合索拉非尼組治療，治療1個(gè)月后DCR為82.86%，高于單純TACE；隨訪結(jié)果顯示TACE+索拉非尼組治療3、6個(gè)月和1年生存率，以及OS、TTP均高于單純TACE組，證實(shí)TACE聯(lián)合索拉非尼治療可顯著改善BCLC-C期HCC患者預(yù)后，與既往研究[19]結(jié)果相符。治療期間2組患者均出現(xiàn)發(fā)熱、白細(xì)胞減少、肝損害、胃腸道反應(yīng)等不良反應(yīng)，但組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；TACE+Sorafenib組皮膚反應(yīng)、口腔黏膜炎、高血壓發(fā)生率雖高于TACE組，但經(jīng)對(duì)癥處理后癥狀均逐漸緩解，未影響后續(xù)治療，提示聯(lián)合治療的安全性較好。

綜上所述，TACE聯(lián)合索拉非尼治療BCLC-C期HCC的效果及安全性均較好，可顯著延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。但本研究入組患者例數(shù)相對(duì)較少，且隨訪時(shí)間有限，尚待進(jìn)一步觀察。