張 燕，朱曉紅，董曉峰，劉妲妲，王全楚，梁 棟

隨著人類社會(huì)的進(jìn)步，全球工業(yè)化的發(fā)展及一體化的不斷推進(jìn)，傳染病疾病譜隨之發(fā)生了巨大變化，在過(guò)去的30年中，全世界先后出現(xiàn)了40多種新發(fā)傳染病，對(duì)人類社會(huì)構(gòu)成極大的威脅［1，2］。 隨著對(duì)新型冠狀病毒感染的肺炎（簡(jiǎn)稱新冠肺炎）認(rèn)識(shí)的逐漸深入，自2020-01-16至今國(guó)家衛(wèi)生健康委發(fā)布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案》已從第一版更新至第七版，該文旨在通過(guò)分析各版診療方案的更新來(lái)了解人類對(duì)新發(fā)傳染病規(guī)律的認(rèn)識(shí)。

1 各版本診療方案的對(duì)比和分析

1.1病原學(xué)特點(diǎn)2019年新型冠狀病毒 （簡(jiǎn)稱新冠病毒）被科學(xué)家發(fā)現(xiàn)僅僅用了8 d，2020-01-07首次發(fā)現(xiàn)，2020-01-09確定為新冠病毒。第一版診療方案對(duì)病毒病原學(xué)進(jìn)行了描述［3］。基于對(duì)冠狀病毒理化特性的認(rèn)識(shí)，第二版增加了“氯已定不能有效滅活病毒”［4］。第四版增加了對(duì)病毒更詳細(xì)的描述，并且發(fā)現(xiàn)該病毒 “基因特征與SARSr-COV和MERSr-COV有明顯區(qū)別”“與蝙蝠SARS病毒同源性達(dá)85%”，這一發(fā)現(xiàn)提示該病毒所引起的疾病特征可能與SARS、MERS有一定差異性，防控與診療要立足于該疾病相應(yīng)對(duì)策，同時(shí)進(jìn)一步明確該病毒自然宿主為蝙蝠，中間宿主尚不明確。

1.2流行病學(xué)特點(diǎn)第一版對(duì)流行病學(xué)特點(diǎn)描述僅限于“目前收治病例多有武漢市華南海鮮市場(chǎng)聚集史、部分病例為家庭聚集性發(fā)病”。隨著無(wú)華南海鮮市場(chǎng)暴露史病例及無(wú)武漢旅游史的確診病例增加，且境外多個(gè)國(guó)家和地區(qū)出現(xiàn)來(lái)自于武漢的無(wú)明確市場(chǎng)暴露史的確診病例，第四版新增“流行病學(xué)特點(diǎn)”，對(duì)該疾病的傳染源、傳播途徑和易感人群給予詳細(xì)描述，傳染源是“新型冠狀病毒感染的肺炎患者”，傳播途徑是“經(jīng)呼吸道飛沫傳播為主要傳播途徑，亦可通過(guò)接觸傳播”，并指出“人群普遍易感，老年人及有基礎(chǔ)疾病者感染后病情較重，兒童及嬰幼兒也有發(fā)病”［5］。隨后部分醫(yī)院相繼報(bào)道無(wú)癥狀感染病例，咽拭子核酸檢測(cè)陽(yáng)性，患者無(wú)任何臨床表現(xiàn)，此類患者成為危險(xiǎn)更大的潛在傳染源，第五版?zhèn)魅驹丛黾印盁o(wú)癥狀感染者也可能成為傳染源”，疑似及確診患者流行病學(xué)調(diào)查中，進(jìn)一步增加了“氣溶膠和消化道等也可能為傳播途徑，尚待明確”。因?yàn)樵絹?lái)越多年輕無(wú)基礎(chǔ)疾病的患者確診，部分病情危重，第五版至第七版對(duì)易感人群均定義為“人群普遍易感”，刪除第四版“老年人及有基礎(chǔ)疾病者感染后病情較重，兒童及嬰幼兒也有發(fā)病”［6］。第六版在在傳播途徑中對(duì)接觸傳播進(jìn)一步細(xì)化，更定為“密切接觸傳播”，同時(shí)說(shuō)明“在相對(duì)密閉的環(huán)境中長(zhǎng)時(shí)間暴露于高濃度氣溶膠情況下存在氣溶膠傳播的可能”［7］。越多實(shí)驗(yàn)室在確診患者的糞便及尿液中分離到新冠病毒，第七版強(qiáng)調(diào)“應(yīng)注意糞便及尿?qū)Νh(huán)境污染造成氣溶膠或接觸傳播”［8］。

1.3病理改變2020-02-16華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)院法醫(yī)系劉良教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)，完成了世界首例新冠肺炎逝者遺體解剖，至今，他們已經(jīng)進(jìn)行了10例遺體解剖，初步完成了9例遺體的病例報(bào)告，為新冠肺炎的深入研究開(kāi)辟了更清晰的道路。第七版新增病理觀察發(fā)現(xiàn)，“肺臟呈不同程度實(shí)變，肺泡腔內(nèi)見(jiàn)漿液、纖維蛋白性滲出物及透明膜形成，肺內(nèi)支氣管黏膜部分上皮脫落，腔內(nèi)可見(jiàn)黏液及黏液栓形成”，通過(guò)病理黏液栓的發(fā)現(xiàn)，進(jìn)一步改進(jìn)臨床吸痰方法及細(xì)節(jié)，部分緩解或糾正了臨床“大白肺”的病程。病理觀察還可見(jiàn)“脾臟縮小，淋巴細(xì)胞數(shù)量減少，心肌細(xì)胞可見(jiàn)變性、壞死，肝臟體積增大，以及腎、腦、食管、胃、食管黏膜上皮均有不同程度的損害表現(xiàn)”。通過(guò)病理解剖了解到，新冠病毒靶器官主要在肺，全身多器官可有不同程度的損傷，臨床治療中不能忽視肺外其他器官表現(xiàn)。

1.4臨床表現(xiàn)基于當(dāng)時(shí)流行病學(xué)調(diào)查，第四版潛伏期考慮為“3～7 d，最長(zhǎng)不超過(guò)14 d”。隨流行病學(xué)調(diào)查深入，第五版至第七版潛伏期認(rèn)為“1～14 d，多為3～7 d”更為合適。第一版至第七版均以“發(fā)熱、乏力、干咳”為主要表現(xiàn)，第四版增加“少數(shù)患者有鼻塞、流涕、腹瀉等癥狀”。根據(jù)對(duì)疫情回顧性分析，多數(shù)患者起病較輕，預(yù)后良好，故第四版強(qiáng)調(diào)“重癥病例多在一周后出現(xiàn)呼吸困難”，糾正第三版“約半數(shù)患者多在一周后出現(xiàn)呼吸困難”［9］，及時(shí)避免引起大眾對(duì)疾病的恐慌。第四版指出“死亡病例多見(jiàn)于老年人和慢性基礎(chǔ)疾病者”。新冠肺炎為一種病毒感染疾病，且為由動(dòng)物移居人體的新的病毒，人體對(duì)其無(wú)免疫力，病毒本身也不直接損傷機(jī)體，但當(dāng)機(jī)體對(duì)其識(shí)別排斥出現(xiàn)免疫反應(yīng)過(guò)程中，病毒反過(guò)來(lái)作用于機(jī)體，免疫反應(yīng)越重，機(jī)體臟器損傷越重，從而誘發(fā)“細(xì)胞因子風(fēng)暴”，這也就解釋了一些年輕重癥、死亡患者病情急轉(zhuǎn)直下的原因，事實(shí)證明，該疾病的病死率與年齡無(wú)直接相關(guān)性，與機(jī)體免疫反應(yīng)強(qiáng)度密切相關(guān)，故第五版僅闡述“老年人和有慢性基礎(chǔ)疾病者預(yù)后較差”。對(duì)“多數(shù)患者預(yù)后良好，少數(shù)患者病情危重”的認(rèn)識(shí)，第一版至第七版沒(méi)有改變。

1.5實(shí)驗(yàn)室檢查早期外周血白細(xì)胞總數(shù)正?；驕p少，強(qiáng)調(diào)淋巴細(xì)胞減少與病情重癥化有關(guān)，因?qū)Σ∏檠杆賽夯±小凹?xì)胞因子風(fēng)暴”的認(rèn)識(shí)，第六版和第七版指明“重型、危重型患者常有炎癥因子升高”，比如“IL-6、CPR”等炎癥因子監(jiān)測(cè)對(duì)臨床免疫狀態(tài)評(píng)估有較好指導(dǎo)意義。從第一版至第四版指出“在鼻咽拭子、痰和其他下呼吸道分泌物、血液等標(biāo)本中可檢測(cè)出新型冠狀病毒”，第五版加入“糞便標(biāo)本”，盡管如此，檢出率仍不盡人意。第六版強(qiáng)調(diào)“為提高核酸檢測(cè)陽(yáng)性率，建議盡可能留取痰液，實(shí)施氣管插管患者采集下呼吸道分泌物，標(biāo)本采集后盡快送檢”，但仍不能滿足于臨床需要，頻繁報(bào)道多次假陰性后復(fù)測(cè)核酸陽(yáng)性病例，為疫情防控及臨床診治帶來(lái)極大困擾。很快，第七版方案增加血清學(xué)抗體檢查，指出“新型冠狀病毒特異性IgM抗體多在發(fā)病3～5 d后開(kāi)始出現(xiàn)陽(yáng)性，IgG抗體滴度恢復(fù)期較急性期有4倍及以上增高”，同時(shí)有學(xué)者就58例新冠病毒核酸陽(yáng)性患者對(duì)比分析血清學(xué)抗體檢測(cè)，單獨(dú)IgM抗體陽(yáng)性者1例，單獨(dú)IgG抗體陽(yáng)性者2例，兩個(gè)抗體同時(shí)陽(yáng)性者55例，特異性達(dá)94．83%，陽(yáng)性率達(dá)100%。血清抗體檢測(cè)既可彌補(bǔ)核酸檢測(cè)不足，提高新冠病毒感染的確診率，又可避免采集鼻咽拭子標(biāo)本可能被感染的風(fēng)險(xiǎn)，值得臨床推廣。第七版方案指出了“新型冠狀病毒特異性IgM抗體多在發(fā)病3～5 d后開(kāi)始出現(xiàn)陽(yáng)性”，但有報(bào)道2003年SARS查IgM抗體陽(yáng)性率在7 d后才明顯升高，新型冠狀病毒IgM抗體陽(yáng)性峰值有待進(jìn)一步臨床觀察，以期更好地與病毒核酸檢測(cè)互補(bǔ)，及早確診患者并給予相應(yīng)治療。

1.6影像學(xué)變化第一版至第七版影像學(xué)描述無(wú)變動(dòng)。對(duì)影像學(xué)變化的描述筆者有兩方面看法：（1）新冠肺炎病毒感染所引起的胸部影像學(xué)“小片狀斑片影、間質(zhì)改變、磨玻璃影，甚至肺實(shí)變、胸腔積液”，只是病毒性肺炎基本病變，無(wú)較大特異性，只有結(jié)合患者流行病學(xué)史、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)才有診斷意義，僅依據(jù)影像學(xué)改變?cè)\斷新冠肺炎是不科學(xué)的。（2）有一部分輕型患者不表現(xiàn)為肺部感染，影像學(xué)無(wú)異常發(fā)現(xiàn)；還有一部分患者咳嗽與影像學(xué)表現(xiàn)不同步，不能單從臨床表現(xiàn)來(lái)評(píng)估病灶吸收情況，需客觀的評(píng)價(jià)影像學(xué)變化。

1.7診斷標(biāo)準(zhǔn)第一版將病例定義分為 “觀察病例”和“確診病例”。由于越來(lái)越多的病例和華南海鮮市場(chǎng)無(wú)關(guān)，第二版的流行病學(xué)史強(qiáng)調(diào)“發(fā)病前兩周內(nèi)有武漢旅游史”，將觀察病例改為“疑似病例”。第五版病例定義根據(jù)湖北省和湖北省以外其他省份區(qū)別對(duì)待，湖北省以外其他省份仍然分為“疑似病例”和“確診病例”，而湖北省則增加了“臨床診斷病例”，即有新冠肺炎影像學(xué)表現(xiàn)的疑似病例即為臨床診斷病例，而疑似病例標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)一步放寬，只要具備“發(fā)熱和呼吸道癥狀”和“發(fā)病早期白細(xì)胞總數(shù)正?；蚪档?，或淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少”，便可納入疑似病例。出現(xiàn)如此寬泛的診斷標(biāo)準(zhǔn)，是根據(jù)在武漢的特殊時(shí)期，一方面病毒核酸檢測(cè)假陰性較多，又無(wú)其他更好分子學(xué)檢測(cè)來(lái)佐證病例診斷，另一方面當(dāng)時(shí)床位異常緊張，不是確診病例很難住院，部分患者病情加重，為避免延誤或者治療時(shí)機(jī)，所以疫情總指揮部做出了這個(gè)決定，降低收治標(biāo)準(zhǔn)，以降低患者病死率。第六版診斷標(biāo)準(zhǔn)取消湖北省和湖北省以外其他省份的區(qū)別，取消了“臨床診斷病例”，統(tǒng)一分為“疑似病例”和“確診病例”。

1.8臨床分型第一版分型為“觀察病例”“確診病例”和“危重癥病例”。從第二版開(kāi)始，病例分型中加入“重癥病例”的定義，危重癥定義保持不變。第三版將“危重癥病例”診斷標(biāo)準(zhǔn)中“膿毒癥休克”改為“出現(xiàn)休克”［9］，膿毒癥一般指革蘭陰性菌感染所致，新冠肺炎出現(xiàn)的休克原因是多方面因素所致，不單單是合并細(xì)菌感染的原因。第四版增加“普通型”，重型病例有微調(diào)，將“肺部影像學(xué)顯示多葉病變或小時(shí)內(nèi)病灶進(jìn)展＞50%、兩種評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)、合并氣胸及需要住院治療的其他臨床情況”均予以刪除。第五版增加“輕型”定義，即臨床癥狀輕微，影像學(xué)未見(jiàn)肺炎表現(xiàn)，也將后期陸續(xù)出現(xiàn)的無(wú)癥狀攜帶者圈入其中。第六版對(duì)重型病例診斷條件“動(dòng)脈血氧分壓 （PaO2）/吸氧濃度 FiO2≤300 mmHg （1 mmHg=0．133 kPa）”內(nèi)容增加了“高海拔（海拔超過(guò) 1000 m）地區(qū)應(yīng)根據(jù)以下公式對(duì)PaO2/FiO2進(jìn)行校正：PaO2/FiO2×［大氣壓（mmHg）/760］”，將“肺部影像學(xué) 24～48 h內(nèi)病灶明顯進(jìn)展＞50%者”按重型管理。第七版加入兒童重型病例診斷標(biāo)準(zhǔn)。新冠肺炎病毒不同于2003年SARS和2012年MERS，這兩種病毒來(lái)勢(shì)洶猛，病情急劇進(jìn)展，死亡率高，治療效果好壞分明。此次病毒特點(diǎn)為傳染性強(qiáng)，波及人群廣泛，大多表現(xiàn)為輕癥，部分病情穩(wěn)定情況下突然惡化，甚至死亡，根據(jù)上述情況，第七版提出了“重型、危重型臨床預(yù)警指標(biāo)”，成人和兒童要區(qū)別監(jiān)測(cè)，需臨床醫(yī)務(wù)工作者高度警惕。

1.9病例的發(fā)現(xiàn)與報(bào)告前五版變化不大，基于核酸檢測(cè)假陰性較多，至第六版刪除“疑似病例連續(xù)兩次呼吸道病原核酸檢測(cè)陰性（采樣時(shí)間至少間隔1 d），方可排除”。隨著血清學(xué)特異性抗體檢測(cè)的臨床推廣，檢測(cè)手段的多樣化及互補(bǔ)性，極大程度減少了漏診率，第七版更正為“疑似病例連續(xù)兩次新型冠狀病毒核酸檢測(cè)陰性（采樣時(shí)間至少間隔24 h）且發(fā)病7 d后新型冠狀病毒特異性抗體IgM和IgG仍為陰性可排除疑似病例診斷”。

1.10治療抗病毒治療方面，第一版至第六版對(duì)α-干擾素霧化吸入、洛匹那韋/力托那韋做了試用推廣；第五版增加了“利巴韋林靜脈注射（成人500 mg，2次/d）”，同時(shí)強(qiáng)調(diào)“要注意洛匹那韋/力托那韋相關(guān)不良反應(yīng)及與其他藥物的相互作用”；第六版對(duì)藥物使用進(jìn)一步細(xì)化，明確具體使用療程，并加用“硫酸氯喹和阿比多爾”，并指明“不建議同時(shí)應(yīng)用3種及以上抗病毒藥物，出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)時(shí)應(yīng)停止使用相關(guān)藥物”；第七版首次對(duì) “孕產(chǎn)婦的治療”做了指導(dǎo)。疫情暴發(fā)，網(wǎng)絡(luò)信息發(fā)達(dá)，患者出現(xiàn)不同程度心理問(wèn)題，第四版增加“患者常存在焦慮恐懼情緒，應(yīng)加強(qiáng)心理疏導(dǎo)”。對(duì)于重型、危重型病例第五版將治療進(jìn)行了細(xì)化，強(qiáng)調(diào)氧療的重要性，并指出“當(dāng)患者接受標(biāo)準(zhǔn)氧療后呼吸窘迫和（或）低氧血癥無(wú)法緩解時(shí)，可考慮使用高流量鼻導(dǎo)管吸氧或無(wú)創(chuàng)通氣”；第六版增加了“康復(fù)者血清治療”；第七版增加了“血液凈化治療”清除炎癥因子，阻斷“細(xì)胞因子風(fēng)暴”，同時(shí)增加了“免疫治療”，并明確“患有重型或危重型新型冠狀病毒肺炎的孕婦應(yīng)積極終止妊娠，剖腹產(chǎn)為首選”。此次疫情激素的治療極為明確，“短療程、小劑量、嚴(yán)格掌握適應(yīng)證”，第一版至第七版變化不大。自第二版加用中醫(yī)藥治療，根據(jù)不同癥候辨證論治，不同癥狀不同階段不同個(gè)體靈活方案，精準(zhǔn)化治療，一人一方，在搶救危急重癥方面發(fā)揮一定專業(yè)特長(zhǎng)。

1.11解除隔離和出院后注意事項(xiàng)第一版至第五版解除隔離標(biāo)準(zhǔn)無(wú)變化，為 “體溫恢復(fù)正常3 d以上、呼吸道癥狀明顯好轉(zhuǎn)、連續(xù)兩次呼吸道標(biāo)本病原核酸檢測(cè)陰性（采樣時(shí)間間隔至少1 d）”；第六版增加“肺部影像學(xué)顯示急性滲出性病變明顯改善”；第七版細(xì)化為“連續(xù)兩次痰、鼻咽拭子等呼吸道標(biāo)本病原核酸檢測(cè)陰性 （采樣時(shí)間間隔至少24 h）”。第六版和第七版增加了“出院注意事項(xiàng)”以及“建議出院后第2周、第4周到醫(yī)院隨訪、復(fù)診”。

2 討論

新發(fā)傳染病是指人群中新出現(xiàn)的傳染病，或過(guò)去存在但在發(fā)病率或者地理分布上在增加的傳染病［10］，新發(fā)傳染病的發(fā)現(xiàn)有以下 3 種因素：（1）以前已經(jīng)存在的疾病，因病原體的發(fā)現(xiàn)而被重新認(rèn)識(shí)，如T細(xì)胞白血病、幽門(mén)螺桿菌所引起的消化道潰瘍等；（2）以往的非傳染性疾病，因病因的新發(fā)現(xiàn)而歸入具有傳染性的一類疾病，如丙型病毒性肝炎等；（3）由于病原變異或轉(zhuǎn)移宿主等復(fù)雜原因，如SARS、MERS以及目前正在流行的新冠肺炎，均為病原體從一個(gè)物種轉(zhuǎn)移至另一個(gè)物種而引起的發(fā)?。?1］。新發(fā)傳染病具有“傳播速度快、波及范圍廣、受感染人數(shù)多、缺乏有效的治療藥物及免疫疫苗的滯后性”等特點(diǎn)，容易引起社會(huì)的恐慌，增加控制難度。需要國(guó)家盡快出臺(tái)政策法規(guī)，全民共抗疫情［12］。人類對(duì)每一個(gè)新發(fā)傳染病的認(rèn)識(shí)都不是一蹴而就的，都要經(jīng)歷從一無(wú)所知到逐步認(rèn)識(shí)，再到深入了解，最后完全消滅或控制的漫長(zhǎng)過(guò)程。

筆者通過(guò)對(duì)疫情的全程參與、對(duì)第一版至第七版診療方案的認(rèn)真學(xué)習(xí)以及對(duì)每一版診療方案公布時(shí)期疫情變化的充分了解，深刻地認(rèn)識(shí)到，人類對(duì)一種新發(fā)疾病的認(rèn)識(shí)過(guò)程是曲折而又復(fù)雜的，此過(guò)程中有矛盾、有反復(fù)、有摒棄、有更新，隨著對(duì)疾病的不斷深入了解、由實(shí)踐上升為理論、再由理論指導(dǎo)實(shí)踐、最后由新的實(shí)踐來(lái)驗(yàn)證和優(yōu)化理論，才能制定出更合理、更符合國(guó)情、更有指導(dǎo)意義的診療方案。