李佩潔,馬虎

1遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，貴州遵義563000；2遵義醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院

肺癌的發(fā)病率及病死率較高，隨著治療方式的不斷發(fā)展，肺癌患者的生存得到極大改善。但由于生存期的延長(zhǎng)，肺癌患者腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生率亦在升高，約40%的肺癌患者在病程中診斷為腦轉(zhuǎn)移[1]。腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生嚴(yán)重影響患者的預(yù)后及生活質(zhì)量，是肺癌患者預(yù)后不良的相關(guān)因素，由于大部分化療藥物難以通過(guò)血腦屏障(BBB)，其中位生存期僅3～6個(gè)月，經(jīng)過(guò)放療方式、靶向治療等，尤其是針對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)相關(guān)突變(EGFR突變最常見(jiàn)的類(lèi)型為L(zhǎng)858R及19外顯子缺失突變)的酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)不斷發(fā)展，其預(yù)后顯著改善，中位生存期可達(dá)9.2～15.2個(gè)月[2]。亞洲人群相對(duì)于其他地區(qū)更易出現(xiàn)EGFR基因突變(60% vs 10%～15%)，同時(shí)有研究表明合并該突變且未接受EGFR-TKI治療的患者，更易出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移[3]。所以對(duì)于亞洲人群來(lái)說(shuō)，EGFR-TKI在非小細(xì)胞肺癌患者的治療中顯得更為必要?，F(xiàn)就EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移靶向治療進(jìn)展綜述如下。

1 單純EGFR-TKI治療

1.1 第一代EGFR-TKI 目前常用的第一代EGFR-TKI包括厄洛替尼、吉非替尼及?？颂婺?。

多項(xiàng)研究指出厄洛替尼相對(duì)化療作為EGFR突變肺癌患者一線(xiàn)治療的優(yōu)越性。J022903試驗(yàn)表明，厄洛替尼作為非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的一線(xiàn)治療，中位總生存時(shí)間(mOS)可達(dá)到22.7個(gè)月，而中位無(wú)進(jìn)展生存期(mPFS)為11.8個(gè)月[4]。厄洛替尼作為維持治療的常規(guī)劑量所致不良反應(yīng)較多，故Hirano等探索了低劑量(25 mg/d)厄洛替尼的療效，但由于收益欠佳，研究提前終止。吉非替尼作為一線(xiàn)治療，mOS及mPFS分別為35.6個(gè)月及11.3個(gè)月。但Li等[5]觀察到一線(xiàn)治療使用厄洛替尼相對(duì)吉非替尼來(lái)說(shuō)，顯著延長(zhǎng)了中樞病灶進(jìn)展的時(shí)間(24個(gè)月 vs 16個(gè)月，P=0.014)。此外，單純使用?？颂婺釋?duì)于腦轉(zhuǎn)移患者來(lái)說(shuō)，mPFS僅為10.9個(gè)月[6]。上述結(jié)果提示厄洛替尼有助于改善有腦轉(zhuǎn)移肺癌患者的生存。但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，吉非替尼比厄洛替尼更易穿過(guò)BBB，雖然吉非替尼和厄洛替尼均能明顯抑制腫瘤細(xì)胞增殖。為探索對(duì)亞洲人群更合適的方案，Jiang等[7]回顧分析對(duì)比了厄洛替尼及吉非替尼對(duì)于19外顯子突變的肺腺癌腦轉(zhuǎn)移患者的療效，結(jié)果顯示厄洛替尼在生存獲益上優(yōu)于吉非替尼，但仍需要前瞻性的隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行驗(yàn)證。

盡管第一代EGFR-TKI使得肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的生存得到改善，但其應(yīng)用8～12個(gè)月后會(huì)出現(xiàn)耐藥，其中研究較多的機(jī)制是T790M。研究者們開(kāi)始探索不同的用藥方式是否會(huì)延緩耐藥的發(fā)生。結(jié)果發(fā)現(xiàn)常規(guī)厄洛替尼劑量無(wú)法達(dá)到中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的治療濃度，但脈沖式給藥顯示出更好的CNS反應(yīng)率，尤其在T790M陰性的患者中。雖然mPFS僅為10個(gè)月左右，但脈沖式給藥或許能延緩厄洛替尼的耐藥，且降低藥物相關(guān)毒性[8]。這些結(jié)果提示脈沖式給藥的方式或許更適合腦轉(zhuǎn)移患者。

1.2 第二代EGFR-TKI 目前研究較多的第二代EGFR-TKI主要包括阿法替尼及達(dá)克替尼。

LUX-Lung3、LUX-Lung7分別證實(shí)了阿法替尼相對(duì)于化療或吉非替尼來(lái)說(shuō)，作為一線(xiàn)治療的優(yōu)越性。阿法替尼在腦轉(zhuǎn)移患者中作為一線(xiàn)治療的疾病控制率(DCR)可達(dá)到95.3%。即使患者一般情況較差，亦能從一線(xiàn)使用阿法替尼治療中獲益。對(duì)數(shù)據(jù)的進(jìn)一步分析提示，無(wú)癥狀的腦轉(zhuǎn)移相對(duì)于有癥狀患者，對(duì)阿法替尼的反應(yīng)更佳(81.7%vs.56%,P=0.014)。且在治療過(guò)程中由于藥物不良反應(yīng)調(diào)整藥物用量后，反而可顯著提高客觀緩解率(ORR)[9]。最近開(kāi)展的一項(xiàng)Ⅰb期試驗(yàn)提示阿法替尼高劑量間歇(HDI)治療方案的可行性，且已有前瞻性研究正在進(jìn)行較常規(guī)方案與HDI方案對(duì)EGFR突變非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的療效等[10]。

相關(guān)研究表明,第一代TKI及阿法替尼并不能有效改善患者的OS。ARCHER1050研究表明，第二代EGFR-TKI藥物——達(dá)克替尼相對(duì)于吉非替尼來(lái)說(shuō)，作為一線(xiàn)治療方案時(shí)更能有效延長(zhǎng)mPFS(14.7個(gè)月 vs 9.2個(gè)月)及mOS(34.1個(gè)月 vs 26.8個(gè)月)，盡管該研究排除了基線(xiàn)存在腦轉(zhuǎn)移的患者，但結(jié)果表明達(dá)克替尼組出現(xiàn)腦部進(jìn)展的患者少于吉非替尼組[11]。對(duì)于其是否可作為EGFR突變患者的一線(xiàn)治療及其對(duì)腦轉(zhuǎn)移的療效等，尚待進(jìn)一步臨床研究。

第二代EGFR-TKI亦存在治療后耐藥的問(wèn)題，試驗(yàn)表明阿法替尼及達(dá)克替尼均可誘導(dǎo)T790M及C797S突變，針對(duì)T790M，目前已有FDA批準(zhǔn)藥物——奧西替尼進(jìn)行靶向治療。體內(nèi)試驗(yàn)表明，達(dá)克替尼誘導(dǎo)的C797S，使用吉非替尼或厄洛替尼可抑制腫瘤生長(zhǎng)[12]。但此結(jié)論尚需臨床研究證明。

1.3 第三代EGFR-TKI 奧西替尼是針對(duì)T790M突變的特定靶向藥物，具有更高的腦脊液滲透率(2.5%～16%)。而第一、二代EGFR-TKI的腦脊液滲透率僅為1.13%～3.3%[13]。臨床前研究表明，奧西替尼比吉非替尼及阿法替尼更易穿透小鼠的BBB，并且在腦轉(zhuǎn)移模型中顯示出持續(xù)的腫瘤消退效應(yīng)。ABCB1及ABCG2參與構(gòu)成BBB，將底物外排入血，導(dǎo)致藥物在腦中濃度偏低，兩者的特異抑制劑(如依克立達(dá))或許可提高藥物在腦中的濃度。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)抑制兩者后，可使奧西替尼在小鼠腦中的濃度升高，但這需臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證其在人體中的安全性及有效性等[14]。

幾項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)陸續(xù)肯定了奧西替尼對(duì)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的療效：AURA3試驗(yàn)證實(shí)了奧西替尼比化療具有更好的mPFS(10.1個(gè)月 vs 4.4個(gè)月)及ORR(71% vs 31%)。FLAURA試驗(yàn)中觀察到奧西替尼相對(duì)于吉非替尼或厄洛替尼，對(duì)腦轉(zhuǎn)移更有效，并可降低52%的死亡風(fēng)險(xiǎn)[15]。Xing等[16]對(duì)我國(guó)人群使用奧西替尼情況研究結(jié)果顯示，腦轉(zhuǎn)移患者的mPFS為8.5個(gè)月，DCR為80%(本研究中奧西替尼作為三線(xiàn)及三線(xiàn)以上的治療)。并且19外顯子突變及21外顯子突變的患者之間DCR無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。此外，奧西替尼對(duì)于80歲以上的老年患者同樣是安全、有效的，腦轉(zhuǎn)移患者的mPFS可達(dá)到20.6個(gè)月[17]。奧西替尼治療后進(jìn)展目前研究有限，有個(gè)案報(bào)道奧西替尼治療進(jìn)展后的患者，再次使用原方案治療，亦有較好療效，提示放療可適當(dāng)延遲[18]。

雖然奧西替尼具有較好的生存獲益及疾病控制，但獲得性耐藥仍是其無(wú)法避免的難題，較常見(jiàn)的耐藥機(jī)制之一為C797S突變。有臨床案例表明服用奧西替尼耐藥，且同時(shí)存在T790M及C797S突變時(shí)，使用第一代EGFR-TKI或許能延緩病情進(jìn)展，但5個(gè)月后，該患者仍出現(xiàn)CNS進(jìn)展[19]。故而針對(duì)該突變的相關(guān)治療方案仍需繼續(xù)探索。

YH25448是一類(lèi)不可逆的EGFR-TKI，相對(duì)于奧西替尼來(lái)說(shuō)，更少地受到外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的影響，其出現(xiàn)皮疹、心臟功能異常等的風(fēng)險(xiǎn)較奧西替尼低。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,相對(duì)于使用奧西替尼，YH25448能更有效地抑制顱內(nèi)腫瘤生長(zhǎng)，且顯著延長(zhǎng)小鼠的生存時(shí)間[20]。其臨床應(yīng)用的安全性及有效性需進(jìn)一步研究證實(shí)。

1.4 第四代EGFR-TKI EAI045是第四代EGFR-TKI，其是一種變構(gòu)抑制劑，有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其可克服獲得性T790M及C797S突變。該藥物在人體內(nèi)是否有效及安全，還需后續(xù)臨床試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。在使用奧西替尼耐藥后的患者中，有少部分亦檢測(cè)出L792H及G796R突變，之前有研究表明，聯(lián)合使用EAI045及西妥昔單抗可對(duì)抗T790M后出現(xiàn)的C797S突變，然而后續(xù)的試驗(yàn)表明，無(wú)論是該聯(lián)合治療方案還是單獨(dú)使用其中一種藥物，均對(duì)L792H及G796突變不敏感[21]。對(duì)于第四代EGFR-TKI的臨床應(yīng)用仍需大量研究予以探索與證實(shí)。

2 EGFR-TKI聯(lián)合系統(tǒng)治療

2.1 EGFR-TKI聯(lián)合化療 多項(xiàng)研究表明化療聯(lián)合靶向治療優(yōu)于單純的靶向治療，而培美聯(lián)合卡鉑的化療方案被證明可改善患者的PFS及OS。Zwitter等[22]研究提出，吉非替尼聯(lián)合化療可明顯改善肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的ORR、PFS及OS。而厄洛替尼聯(lián)合化療對(duì)于EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者，mPFS可達(dá)23.4個(gè)月，mOS為38.3個(gè)月。Yang等[23]研究發(fā)現(xiàn)，即使對(duì)于PS評(píng)分差的患者，化療(低劑量順鉑+培美曲塞)聯(lián)合厄洛替尼仍能顯著改善患者的顱內(nèi)病灶控制，對(duì)于一線(xiàn)使用吉非替尼治療耐藥的患者，可改用培美曲塞聯(lián)合厄洛替尼方案。

2.2 EGFR-TKI聯(lián)合貝伐珠單抗治療 既往研究認(rèn)為，使用貝伐珠單抗(Bev)治療腦轉(zhuǎn)移會(huì)引起致命性腦出血，但后續(xù)研究表明，其與化療或靶向治療的聯(lián)合，對(duì)于腦轉(zhuǎn)移病灶的控制及生存均有改善。Seto等[24]肯定了厄洛替尼聯(lián)合Bev對(duì)于EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者的有效性及安全性。Bev聯(lián)合吉非替尼可提高WBRT的有效率，從而更好地控制病灶，最終改善患者OS。然而，對(duì)于具有神經(jīng)癥狀的多發(fā)腦轉(zhuǎn)移患者，Chikaishi等[25]進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過(guò)吉非替尼一線(xiàn)治療的患者，后續(xù)改為厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗的緩解持續(xù)時(shí)間為1年以?xún)?nèi)，而使用厄洛替尼聯(lián)合Bev作為一線(xiàn)治療的患者則可維持1年以上。對(duì)于Bev聯(lián)用二代及三代TKIs是否可作為NSCLC腦轉(zhuǎn)移的一線(xiàn)治療，還需更多的臨床試驗(yàn)證實(shí)。

2.3 EGFR-TKI聯(lián)合免疫治療 目前免疫治療已在多種腫瘤中取得較好療效，其中以黑色素瘤及肺癌的研究居多。具有EGFR突變的小鼠模型在接受抗程序性死亡受體-配體(PD-L1)治療后腫瘤縮小。研究表明，EGFR突變的患者對(duì)于PD-1/PD-L1抑制劑效果不佳[26]。為了明確EGFR-TKI聯(lián)合免疫治療的可行性，TATTON試驗(yàn)中擬評(píng)估奧西替尼聯(lián)合德瓦魯單抗(Durvalumab)是否優(yōu)于單獨(dú)使用奧西替尼，但該研究由于約64%患者出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎而提前結(jié)束。然而CAURAL研究亦應(yīng)用了同樣的研究方案，結(jié)果聯(lián)合治療組中只有1例患者出現(xiàn)2級(jí)間質(zhì)性肺炎(共14例)。兩個(gè)研究的不良反應(yīng)發(fā)生率可能是由于TATTON試驗(yàn)中大部分出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎的患者使用治療方案是之前未接受過(guò)EGFR-TKI治療。提示奧西替尼聯(lián)合德瓦魯單抗可能更適合第一代或第二代EGFR-TKI治療后進(jìn)展的患者。但不論是TATTON試驗(yàn)還是CAURAL試驗(yàn)，均未觀察到聯(lián)合治療相對(duì)于單純使用奧西替尼治療的生存獲益及較好的客觀緩解率。目前EGFR-TKI聯(lián)合免疫治療對(duì)于肺癌患者的療效及安全性，仍需進(jìn)一步研究評(píng)估。

3 EGFR-TKI聯(lián)合放療

腦轉(zhuǎn)移的治療策略中放療占重要地位。細(xì)胞試驗(yàn)提示EGFR突變的細(xì)胞對(duì)放療更敏感。全腦放療(WBRT)對(duì)BBB具有一定破壞作用，使得更多藥物得以到達(dá)顱內(nèi)病灶。尤其對(duì)于有限個(gè)數(shù)的腦轉(zhuǎn)移來(lái)說(shuō)，使用立體定向放射外科(SRS)聯(lián)合放療更能使患者獲益。對(duì)于靶向藥物的選擇，有研究指出厄洛替尼相對(duì)于吉非替尼來(lái)說(shuō)，與放療聯(lián)合似乎更能改善患者的生存[27]。對(duì)于中國(guó)人群來(lái)說(shuō)，?？颂婺崧?lián)合WBRT可達(dá)到90.1%的ORR，mPFS為12.5個(gè)月，mOS可達(dá)到22個(gè)月左右[28]。另有Meta分析指出，19外顯子缺失的患者相對(duì)來(lái)說(shuō)更易從聯(lián)合放療中達(dá)到生存獲益[29]。對(duì)于第三代的EGFR-TKI，研究表明AZD3759聯(lián)合放療通過(guò)抑制同源重組及非同源末端連接修復(fù)通路，顯著增加了細(xì)胞凋亡數(shù)。并且動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明其在小鼠腦內(nèi)呈高度分布，與放療聯(lián)合后可提高在腦轉(zhuǎn)移模型的抗腫瘤效應(yīng)，起到放療增敏的作用[30]。針對(duì)放療及TKI治療的時(shí)機(jī)選擇，研究報(bào)道對(duì)于腦轉(zhuǎn)移(不論個(gè)數(shù)多少)的患者，先使用放療可提高ORR，延長(zhǎng)OS[31]。然而后續(xù)研究顯示,WBRT對(duì)?？颂婺岬哪X脊液滲透率可能需治療4周后才有顯著影響[32]。對(duì)于3個(gè)及以下的腦轉(zhuǎn)移患者，聯(lián)合放療的獲益有限；并且后續(xù)有效的挽救性治療亦可獲得與聯(lián)合放療患者相似的療效，不過(guò)這需要前瞻性試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

綜上所述，EGFR-TKI的不斷發(fā)展極大改善了EGFR突變患者的預(yù)后?；熉?lián)合EGFR-TKI可顯著改善肺腺癌患者的預(yù)后。放療聯(lián)合EGFR-TKI的療效目前存在爭(zhēng)議，需進(jìn)一步前瞻性試驗(yàn)進(jìn)行論證。此外，對(duì)于WBRT的合理應(yīng)用，目前有觀點(diǎn)認(rèn)為對(duì)于EGFR突變的患者較謹(jǐn)慎的選擇是延遲WBRT，這將推遲或消除WBRT相關(guān)的認(rèn)知功能減退等神經(jīng)毒性。至于靶向治療聯(lián)合免疫治療，仍需大量研究來(lái)明確其對(duì)腦轉(zhuǎn)移患者的有效性及安全性。