王 棟， 龍璽國， 鄭建東， 徐琳寓， 王崇益， 馬玉恒*

（1. 滁州學(xué)院 材料與化學(xué)工程學(xué)院，安徽 滁州 239000；2. 江蘇潤安制藥有限公司 生產(chǎn)技術(shù)部，江蘇 淮安 223001）

鹽酸西那卡塞（Cinacalcet）是一種新型口服擬鈣劑，由美國NPS Pharmaceuticals公司開發(fā)。1977年，NPS制藥公司將該產(chǎn)品轉(zhuǎn)讓給安進公司，并于2004年在美國獲得上市許可，共有30 mg、60 mg、90 mg三個規(guī)格，商品名為Sensipar[1]；之后在加拿大、歐盟、澳大利亞以及新西蘭也獲準上市。

1999年，協(xié)和發(fā)酵麒麟株式會社在日本進行了西那卡塞以治療維持性透析患者的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進為適應(yīng)癥的開發(fā)[2]，并于2007年12月取得上市許可，規(guī)格為25 mg、75 mg，商品名為蓋平/REGPARA；2018年，蓋平片獲批在中國上市，并被選為仿制藥參比制劑。

通過查閱文獻[3-6]，西那卡塞可分別由相應(yīng)的酰胺（XNKS-02）、烯烴（X2-a）、炔烴（X2-b）還原得到，其結(jié)構(gòu)式如圖1所示。

圖1 酰胺（XNKS-02）、烯烴（X2-a）、炔烴（X2-b）結(jié)構(gòu)式

其中XNKS-02是合成鹽酸西那卡塞的重要中間體，WO2007127445A2報道了3-(3-三氟甲基苯基)丙酸及其衍生物（混合酸酐、酰鹵）（X1）與 (R)-1-(1-萘基)乙胺（SM2）通過縮合反應(yīng)得到的西那卡塞中間體（XNKS-02）[7]。該方法中用到了強腐蝕性，毒性強的酰鹵試劑，為避開酰鹵試劑，本文使用N,N?-羰基二咪唑（CDI）作為縮合試劑，完成該步驟反應(yīng)，方程式如圖2所示。

圖2 以CDI為縮合試劑合成XNKS-02

實驗中發(fā)現(xiàn)，該步化學(xué)收率低于理論值，且中間體純度無法達到內(nèi)控標準，直接影響終產(chǎn)品的純度，因此對反應(yīng)過程和機理進行了研究。發(fā)現(xiàn)原料SM2除了參與合成中間體XNKS-02的反應(yīng)外，在CDI的作用下還會發(fā)生自身縮合得到脲XNKS-02-P。

1 實驗

1.1 主要儀器

IKA C-MAC-HS7磁力攪拌器；EYELA N-1300V-WB旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀；Biotage ISO-PSV制備色譜儀；Thermo Fisher U3000高效液相色譜儀；Bruker AV300型（300 Hz）核磁共振儀。

1.2 1,3-雙[(R)-1-(萘-1-基)乙基]脲（XNKS-02-P’）的合成

將5.0 g (R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺（0.029 mol）加入至50 mL三口瓶中，再加入25 mL二氯甲烷，攪拌溶清后，分批次加入2.37 g（0.015 mol）N,N?-羰基二咪唑，20～30℃攪拌反應(yīng)2 h，TLC（DCM/MEOH＝10∶1）確認萘乙胺反應(yīng)完全。體系中加入10 mL 1 mol/L鹽酸水溶液，攪拌20 min，分層后收集有機相，再用10 mL水洗滌2次，經(jīng)無水NaSO4干燥后過濾，濾液濃縮至干，得到棕色油狀液體4.4 g，即XNKS-02-P’。

2 結(jié)果與討論

2.1 合成路線設(shè)計

檢索發(fā)現(xiàn)[8-10]，已公開的關(guān)于化合物XNKS-02-P的制備方法具體如下：

Seung Hyo Kim在Org. Lett.發(fā)表了用釕螯合物作為催化劑，實現(xiàn)了胺類化合物在甲醇中直接縮合；方程式如圖3所示。

圖3 胺類化合物在甲醇中直接縮合

Ji Hoon Park等人在Advanced Synthesis and Catalysis發(fā)表了在鈷/銠雜比金屬納米顆粒的催化作用下，成功地實現(xiàn)了脂肪族和芳香型初級胺對脲的合成；方程式具體如圖4所示。

圖4 脂肪族和芳香型初級胺對脲的合成

上述兩條路線中，催化劑分別為釕螯合物和鈷/銠雜比金屬納米顆粒，其都屬于稀有金屬催化劑，價格昂貴，實際生產(chǎn)中還有重金屬催化劑回收處理等問題。

B. M. Choudary在Synthetic Communications介紹了用異源化催化劑蒙脫石-雙吡啶鈀乙酸鹽合成N,N?-二取代氨基脲的方法，該方法中的催化劑需要定向合成，反應(yīng)操作復(fù)雜，另外鈀也是貴金屬，同樣也有成本高、回收處理困難等問題；

Bal?on, Ya在Journal of Organic Chemistry USSR發(fā)表的脲的合成中使用到了光氣，光氣毒性非常高，化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，遇水后有強烈的腐蝕性。

針對現(xiàn)有技術(shù)缺點，本文設(shè)計了一條反應(yīng)溫和、環(huán)境友好、成本低廉的化合物 XNKS-02-P’的合成路線，反應(yīng)方程式見圖5。

圖5 由(R) - (+)-1- (1-萘基)乙胺與CDI在二氯甲烷中合成XNKS-02-P’

合成步驟具體如下：

1）將(R)-(+)-1-(1-萘基)乙胺、N,N?-羰基二咪唑加入溶劑中，室溫攪拌反應(yīng)至萘乙胺反應(yīng)完全；

2）體系用1 mol/L鹽酸水溶液洗滌，靜置分層后收集有機相，再水洗2次，干燥后，將溶劑濃縮至干，得到粗品；

2.2 1,3-雙[(R)-1-(萘-1-基)乙基]脲（XNKS-02-P’）的分離

色譜柱：SNAP Ultra 100 g；流速：50 mL/min；紫外收集波長：254 nm；收集閾值：40 mAU。

取上述粗品4.4 g溶于20 mL二氯甲烷中，再加入4 g硅膠，攪拌均勻后濃縮至干得到載樣硅膠，將其裝入上樣杯（FLASH Empty Column 12 g），按表1梯度洗脫（流動相A：正己烷，流動相B：乙酸乙酯）。

表1 梯度洗脫條件

收集XNKS-02-P’洗脫液（保留時間為11 min處對應(yīng)的洗脫液），濃縮至干后真空干燥，得到1.32 g類白色固體即為XNKS-02-P’，純度采用HPLC法，在215 nm檢測，按面積歸一化計算為95.62%。

另一方面，本文還提供了化合物XNKS-02-P’的高效液相色譜HPLC的檢測方法，具體如下：

色譜柱：InfinityLab Poroshell 120 PFP（4.6×100 mm, 2.7 mm）；流動相A：0.5%TFA水溶液；流動相B：0.3%TFA甲醇；流速：1.0 mL/min；進樣量：10 μL；進樣盤溫度：5℃；柱溫：35℃；檢測波長：215 nm；梯度洗脫程序如表2所示。

表2 梯度洗脫條件

稀釋劑：甲醇-水（1∶1）；供試品濃度： 0.5 mg/mL。

經(jīng)過HPLC定位比對，發(fā)現(xiàn)XNKS-02-P’的保留時間（保留時間為28.9 min）與合成中間體XNKS-02時產(chǎn)生的雜質(zhì)XNKS-02-P的保留時間（保留時間為29.8 min）一致（詳見圖6、圖7），從而確定了合成中間體XNKS-02時產(chǎn)生的雜質(zhì)XNKS-02-P即為XNKS-02-P’。

圖6 雜質(zhì)XNKS-02-P’的HPLC光譜圖

圖7 XNKS-02的HPLC光譜圖

2.3 1,3-雙[(R)-1-(萘-1-基)乙基]脲（XNKS-02-P’）的表征

XNKS-02-P’：1H-NMR（DMSO-D6，300 MHz）：d8.135 2～8.162 0（d, 2H）, 7.923 4～7.954 4（m, 2H）,7.789 7～7.836 1（m, 2H）, 7.469 6～7.591 3（m, 8H）, 6.414 5～6.441 5（d, 2H）, 5.513 2～5.607 7（m, 2H）,1.429 5～1.448 7（d, 6H）；13C-NMR（CDCl3，300 MHz）：d156.358, 141.208, 133.370, 130.286, 128.528, 127.006,125.983, 125.465, 125.406, 123.170, 121.875, 44.612, 22.436；MS:[M-H]-＝367.2（詳見圖 8、圖 9）。

圖8 XNKS-02-P’的1H-NMR譜圖

圖9 XNKS-02-P’的13C-NMR譜圖

3 結(jié)論

本文的意義在于證明了鹽酸西那卡塞CDI縮合法合成中間體XNKS-02時產(chǎn)生特定雜質(zhì)XNKS-02-P的機制，并且按照該機理成功制備以及分離純化該雜質(zhì)，隨后進行了結(jié)構(gòu)確證；另外，本文為大量獲得該雜質(zhì)，提供了一種新穎的、反應(yīng)條件溫和的、環(huán)境友好的合成方法，該方法成本低廉，產(chǎn)品純度滿足要求，可以作為定量標準品用于對中間體 XNKS-02的生產(chǎn)中控和成品檢測，從而對原料藥生產(chǎn)的質(zhì)量把控起到重要作用。