李革飛,高美蘭,劉文珊,王艷君

(河北中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院,石家莊 050000)

原發(fā)性痛經(jīng)(primary dysmenorrhea, PD),即功能性痛經(jīng),其不伴有明顯的盆腔器質(zhì)性疾病。痛經(jīng)屬于中醫(yī)學(xué)“經(jīng)行腹痛”范疇。主要指在月經(jīng)期間或前后一周內(nèi),患者小腹部出現(xiàn)周期性疼痛并可放射至腰骶部,嚴(yán)重者可出現(xiàn)惡心、嘔吐、手足厥冷、大汗淋漓甚至昏厥等癥狀[1]。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)女大學(xué)生PD的發(fā)生率為 69.78%[2]。長期的 PD能誘發(fā)高校女生產(chǎn)生壓抑、沮喪、痛苦等不良情緒[3]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為內(nèi)分泌因素是 PD發(fā)病的主要機(jī)制,其中前列腺素(PGE2和PGF2α)的分泌失衡被認(rèn)為是PD最主要原因[4-6]。

艾灸的起效機(jī)制包括熱效應(yīng)、光效應(yīng)、艾煙及藥物作用,艾灸治療PD的機(jī)制集中在調(diào)節(jié)內(nèi)分泌、免疫功能、神經(jīng)因素和改善子宮微循環(huán)等方面,因此本文將近5年艾灸治療PD機(jī)制研究進(jìn)行述評,以期為艾灸治療PD提供參考。

1 艾灸的起效機(jī)制

現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn),艾灸起效機(jī)制主要體現(xiàn)在熱效應(yīng)、光效應(yīng)、艾煙及藥物作用方面[7]。熱效應(yīng)是艾灸發(fā)揮治療作用的主要方式,艾煙及隔物灸的藥物也在治療中發(fā)揮重要作用[7],但對于艾灸光效應(yīng)中的紅外輻射光譜范圍及波峰尚無定論。

1.1 熱效應(yīng)

熱效應(yīng)是艾灸起效最主要的作用之一[8]。艾灸的熱量使施灸部位皮膚表面溫度升高的同時深入皮下到達(dá)肌層,艾灸穴位局部溫度升高,激活穴位局部的特異感受器、熱敏感免疫細(xì)胞、熱休克蛋白等以啟動艾灸溫通效應(yīng),誘發(fā)多種局部效應(yīng),并經(jīng)神經(jīng)、體液途徑,將艾灸溫?zé)岽碳ば盘栆约昂罄m(xù)效應(yīng)傳導(dǎo)至遠(yuǎn)部器官及全身,引起遠(yuǎn)部特定靶器官和全身系統(tǒng)的后續(xù)效應(yīng)[9]。

艾灸以溫?zé)嵝?yīng)刺激局部穴位產(chǎn)生治療作用,其起效機(jī)制通過激活溫度感受器和傷害性感受器、熱敏感免疫細(xì)胞、熱休克蛋白而產(chǎn)生,瞬時受體電位香草酸亞家族(transient receptor potential vanilloid,TRPV)介導(dǎo)溫痛覺[9]。其中,TRPV-1可被43℃以上灸溫激活,其存在于初級感覺傳入神經(jīng)末梢、內(nèi)皮細(xì)胞、肥大細(xì)胞、皮膚角質(zhì)形成細(xì)胞等,通過神經(jīng)纖維通路產(chǎn)生生物效應(yīng)的級聯(lián)反應(yīng)[10]。TRPV-2可被52℃以上的灸溫激活,以促進(jìn)生長因子、炎性調(diào)節(jié)因子等活性物質(zhì)生成,以產(chǎn)生后續(xù)效應(yīng)[11]。當(dāng)灸溫超過45℃會產(chǎn)生傷害性刺激,C纖維傷害性感受器將會被激活,局部產(chǎn)生熱痛、灼痛等感覺,誘發(fā)局部灼傷反應(yīng)等[12]。而此時與鎮(zhèn)痛相關(guān)的延髓背側(cè)網(wǎng)狀核神經(jīng)元的激活驟然加強(qiáng),并發(fā)揮熱灸鎮(zhèn)痛效應(yīng)[13]。局部的艾灸溫?zé)岽碳つ軌蛞馃崦舾忻庖呒?xì)胞形態(tài)和數(shù)量的變化,并以此產(chǎn)生免疫反應(yīng);此外有研究證實(shí)溫?zé)釕?yīng)激能夠激活熱休克蛋白(heat shock protein, HSP),并提高 HSP的表達(dá),認(rèn)為 HSP是參與艾灸溫通效應(yīng)的局部啟動機(jī)制,而且其可能是聯(lián)系艾灸局部與整體效應(yīng)的重要物質(zhì)[14]。而HSP70表達(dá)的激活可能是鎮(zhèn)痛效應(yīng)產(chǎn)生的一種原因[15]。而溫度感受器和傷害性感受器的激活、熱休克蛋白表達(dá)提高所產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛效應(yīng)可能是艾灸發(fā)揮治療 PD的作用原因之一。

1.2 光效應(yīng)

除熱效應(yīng)外,艾灸也通過光效應(yīng)發(fā)揮作用,雖然艾灸燃燒時產(chǎn)生的光譜范圍及波峰尚未有定論,但均認(rèn)為是以紅外輻射為主[16-20]。有研究發(fā)現(xiàn),遠(yuǎn)紅外輻射提供了一種以前列腺素和環(huán)氧合酶(COX-2)為靶點(diǎn)來減輕炎癥的非藥物替代療法,特別是在4～14 μm波段遠(yuǎn)紅外線療效最佳[21]。紅外輻射是自然界中與可見光區(qū)相鄰的一種不可見的電磁波。紅外輻射分為近紅外輻射(0.8～1.5 μm)、中紅外輻射(1.5～5.6 μm)和遠(yuǎn)紅外輻射(5.6～1000 μm)[22]。洪文學(xué)等[23]認(rèn)為艾灸的光譜是以靠近近紅外區(qū)的遠(yuǎn)紅外為主的光譜,譜峰在2.8 μm左右。而楊華元等[20]認(rèn)為艾絨燃燒時的輻射光譜在 0.8～5.6 μm之間,峰值在 1.5 μm左右,屬于近紅外輻射,能量強(qiáng),穿透力強(qiáng),能滲透到表皮以下的深層組織。張彬彬[8]認(rèn)為艾灸能夠產(chǎn)生滲透皮膚到達(dá)肌層組織并與人體穴位發(fā)生共振的紅外輻射能量。有人認(rèn)為這種艾灸輻射光譜與人體穴位輻射光譜的共振可能是艾灸作用的機(jī)理之一[24]。因此,要重視光效應(yīng)之中的光譜范圍及波峰治療痛經(jīng)的機(jī)制研究,為艾灸治療痛經(jīng)的靶點(diǎn)提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1.3 艾煙作用

艾灸時產(chǎn)生的艾煙目前已發(fā)現(xiàn)含有200余種化學(xué)成分[25],研究發(fā)現(xiàn)艾煙具有抗炎、促進(jìn)血脂代謝、改善免疫功能以及抗菌和抗腫瘤的作用外,還具有一定的鎮(zhèn)痛作用,這可能是艾灸發(fā)揮治療PD的機(jī)理之一。周次利等[26]從 3年陳蘄艾艾煙中,鑒定出其中含有一定的鎮(zhèn)痛生物學(xué)作用的物質(zhì),可對人體產(chǎn)生有益作用。尹美珍等[27]發(fā)現(xiàn)艾葉富含的黃酮類物質(zhì),具有較好的鎮(zhèn)痛、活血化瘀、免疫抑制等作用。艾煙中含有的鎮(zhèn)痛物質(zhì)可能與其治療PD的疼痛作用有關(guān)。

1.4 藥物作用

艾葉性溫,可溫經(jīng)散寒止痛,具有增強(qiáng)免疫力、止血與抗凝血、激活補(bǔ)體、抗菌、抗炎、抗病毒、抗氧自由基等作用[28]。隔物灸在艾灸的基礎(chǔ)上加入姜、蒜或中藥等,以發(fā)揮溫經(jīng)散寒和中藥的作用。將姜、蒜或中藥置于角質(zhì)層較薄的人體穴位上,在艾灸熱力的作用下,隔物灸通過讓藥物透皮吸收,使藥物以一定速率通過皮膚、毛細(xì)血管吸收進(jìn)入人體,從而發(fā)揮藥物作用[29]。

綜上,艾灸的起效機(jī)制包括艾灸本身的熱效應(yīng)、光效應(yīng)、艾煙以及藥物的作用,其熱效應(yīng)的溫?zé)岽碳橹饕鹦Х绞?艾灸的溫?zé)岽碳ねㄟ^激活溫度感受器和傷害性感受器而發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應(yīng),此外溫?zé)岽碳ねㄟ^激活 HSP而啟動局部效應(yīng)機(jī)制,并可能以此聯(lián)系局部和整體的效應(yīng),發(fā)揮鎮(zhèn)痛效應(yīng),以此來達(dá)到改善 PD疼痛癥狀的作用。其紅外光輻射可到達(dá)皮膚深層與人體穴位輻射光譜產(chǎn)生共振而發(fā)揮相應(yīng)的治療作用。艾葉燃燒后含有的具有鎮(zhèn)痛作用的物質(zhì)以及隔藥灸中通過透皮吸收而發(fā)揮相應(yīng)作用的藥物共同起到對 PD患者的鎮(zhèn)痛作用。

2 艾灸治療PD機(jī)制研究

艾灸治療PD的機(jī)制多集中于調(diào)節(jié)內(nèi)分泌激素、調(diào)節(jié)免疫功能、調(diào)節(jié)神經(jīng)因素和改善子宮微循環(huán)方面。此外艾灸治療PD與中樞鎮(zhèn)痛作用關(guān)系密切。也有研究通過觀察艾灸前后腦部靜息態(tài)功能磁共振,從腦代謝活動強(qiáng)度方面分析艾灸治療PD的中樞鎮(zhèn)痛機(jī)制[30],值得關(guān)注。

2.1 調(diào)節(jié)內(nèi)分泌激素

2.1.1 調(diào)節(jié)前列腺素E2(PGE2)和PGF2α水平

前列腺素PGE2和PGF2α的分泌失衡被認(rèn)為是PD發(fā)病最主要原因。PGF2α水平的升高會導(dǎo)致子宮內(nèi)血管和平滑肌痙攣收縮,缺血缺氧而導(dǎo)致痛經(jīng)發(fā)生,PGE2則會舒張血管,緩解平滑肌收縮,抑制PGF2α的作用。多種艾灸方法均證實(shí)艾灸治療PD機(jī)制與調(diào)節(jié)PGE2和PGF2α激素水平密切相關(guān),陳盼碧等[31]艾條灸治療40只Wistar痛經(jīng)模型大鼠,證實(shí)艾灸可改善大鼠痛經(jīng)癥狀,下調(diào)子宮組織中PGF2α含量,改善血液流變性(全血黏度、血漿比黏度、紅細(xì)胞電泳時間)。林森森等[32]艾條溫和灸關(guān)元穴治療 60例 PD患者,證實(shí)艾灸可降低血清中PGF2α/PGE2比值。徐麗梅等[33]、張欣等[34]、Wu SW 等[35]采用隔姜灸治療PD患者,均證實(shí)其能降低PD患者血清PGF2α水平,改善痛經(jīng)癥狀。喻佳等[36]采用雷火灸神闕、關(guān)元等穴治療80例寒凝血瘀型PD患者,證實(shí)其能夠降低血清PGF2α含量,緩解痛經(jīng)癥狀。

2.1.2 調(diào)節(jié)雌二醇(E2)與孕酮(P)

性激素 E2和P兩者拮抗性地作用于子宮收縮,艾灸能通過升高血清P、降低E2的含量從而有效治療PD。當(dāng)P含量增加時,抑制PGF2α的合成,促進(jìn)血液循環(huán),刺激鎮(zhèn)痛物質(zhì)(如β-內(nèi)啡肽)的產(chǎn)生與釋放,減輕子宮平滑肌痙攣,從而改善痛經(jīng)癥狀,而 E2含量增加時,促進(jìn)PGF2α的分泌,加劇子宮收縮,并引發(fā)痛經(jīng)[4]。范郁山等[37]采用隔藥灸命門穴治療痛經(jīng)模型大鼠,發(fā)現(xiàn)隔藥灸可提高PR表達(dá),下調(diào)痛經(jīng)大鼠ER表達(dá)。呂昆[38]選擇隔藥灸臍法治療25例PD患者,證實(shí)隔藥灸臍法可降低患者血清E2、升高P水平,改善痛經(jīng)癥狀。

2.1.3 血管加壓素(AVP)與縮宮素(OT)

此外,有研究認(rèn)為內(nèi)分泌激素AVP與OT也參與痛經(jīng)的發(fā)生,艾灸可通過降低AVP與OT含量而緩解痛經(jīng)癥狀。AVP含量升高會增強(qiáng)子宮肌層活動、促進(jìn)PG的合成,OT可作用于子宮肌細(xì)胞和子宮動脈,兩者均可收縮子宮血管造成子宮暫時性缺血導(dǎo)致痛經(jīng)[5-6]。葉子維等[39]隔藥灸命門穴治療痛經(jīng)模型大鼠,證實(shí)隔藥灸能降低 OTR、VPR表達(dá)(P＜0.05),同時調(diào)節(jié) PGF2α、PGF2α-R、PGE2、PGE2-R 表達(dá)(P＜0.05)。劉珍珍等[40]艾灸三陰交治療痛經(jīng)模型大鼠,結(jié)果證實(shí)艾灸可顯著降低子宮OTR的峰值、均值、泳道值(P＜0.01)。張偉等[41]采用熱敏灸關(guān)元穴治療117例寒凝濕滯型PD患者,證實(shí)熱敏灸能夠降低經(jīng)血中AVP、PGF2α含量,升高PGE2含量。

2.2 調(diào)節(jié)免疫功能

2.2.1 調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞失衡

艾灸能夠調(diào)節(jié)PD患者免疫功能,降低Th1細(xì)胞因子 IFN-γ含量,促進(jìn)血清Th2細(xì)胞因子IL-4和 IL-10表達(dá)升高,調(diào)節(jié)Th1/Th2細(xì)胞失衡,促進(jìn)機(jī)體免疫功能恢復(fù)平衡,抑制炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生,持續(xù)發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用,減輕痛經(jīng)癥狀。馮彥娜等[42]采用隔姜灸治療92例PD患者,發(fā)現(xiàn)艾灸三陰交穴能促進(jìn)血清IL-4和IL-10表達(dá)升高,持續(xù)發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用,提高治療效果。陳日蘭等[43]、姬樂等[44]均證實(shí)隔藥灸神闕穴能降低PD患者血漿 IFN-γ,升高血漿 IL-4、IL-10含量,使機(jī)體免疫功能恢復(fù)平衡。

2.2.2 升高肥大細(xì)胞數(shù)目和脾臟NK細(xì)胞活性

肥大細(xì)胞和NK細(xì)胞都參與免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié),艾灸可通過升高肥大細(xì)胞數(shù)目和脾臟 NK細(xì)胞活性來發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用,緩解痛經(jīng)癥狀。李姝婧等[45]采用隔藥灸神闕治療50只雌性Wistar寒凝血瘀型痛經(jīng)模型大鼠,結(jié)果證實(shí)其能夠升高痛經(jīng)模型大鼠神闕穴區(qū)肥大細(xì)胞數(shù)目并促進(jìn)其脫顆粒而緩解痛經(jīng)癥狀。齊爽爽等[46]發(fā)現(xiàn)艾灸關(guān)元穴與艾灸神闕穴均可通過升高PD大鼠脾臟NK細(xì)胞活性而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。

2.3 神經(jīng)相關(guān)因素

艾灸治療PD的作用與中樞鎮(zhèn)痛機(jī)制密切相關(guān)。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中廣泛分布的阿片受體在鎮(zhèn)痛效應(yīng)中發(fā)揮重要作用,阿片受體與G蛋白發(fā)生偶聯(lián),抑制腺苷酸環(huán)化酶的活性和鈣通道,激活鉀通道,阻止痛覺沖動的傳導(dǎo)從而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)[47-48]。κ、μ受體在中樞鎮(zhèn)痛過程中發(fā)揮重要作用。有研究證實(shí)艾灸發(fā)揮治療PD的中樞鎮(zhèn)痛機(jī)制可能與調(diào)節(jié)中樞κ、μ阿片受體的水平相關(guān)。

劉珍珍等[47]研究發(fā)現(xiàn)對寒凝證類痛經(jīng)大鼠分別艾灸三陰交和關(guān)元穴,可增高其腦κ受體 mRNA的表達(dá)水平,明顯減輕寒凝證類痛經(jīng)大鼠的扭體反應(yīng),改善子宮平滑肌的痙攣狀態(tài)。周瑾等[48]艾灸關(guān)元穴治療寒凝型痛經(jīng)大鼠,發(fā)現(xiàn)艾灸關(guān)元穴能提高大鼠脊髓μ受體的表達(dá),對寒凝證類痛經(jīng)大鼠模型產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。艾灸還可通過調(diào)節(jié)血清中β-EP含量來發(fā)揮其內(nèi)源性鎮(zhèn)痛的作用。陳盼碧等[49]采用隔藥灸臍法治療痛經(jīng)模型大鼠,發(fā)現(xiàn)隔藥灸臍法可升高血漿β-EP含量,并調(diào)節(jié)子宮組織中 PGF2α與 PGE2含量,提高脾臟 NK細(xì)胞活性。陸煜等[50]、汪軍等[51]艾灸治療PD患者,發(fā)現(xiàn)其能提高β-EP水平,并調(diào)節(jié)血清PGF2α和PGE2水平,達(dá)到治療PD的目的。此外,有研究利用靜息態(tài)功能磁共振成像技術(shù)發(fā)現(xiàn),艾灸發(fā)揮中樞鎮(zhèn)痛機(jī)制還表現(xiàn)在通過調(diào)節(jié)與疼痛相關(guān)腦區(qū)的腦代謝活動強(qiáng)度、腦區(qū)局部神經(jīng)元協(xié)調(diào)性等方面。

宋云娥等[30]利用靜息態(tài)功能磁共振成像(resting state functional magnetic resonance imaging,rsfMRI)技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)對PD患者艾灸關(guān)元穴后其右側(cè)顳上回、左顳中回、額中回、中央前回、左側(cè)額上回、右側(cè)前扣帶回皮質(zhì)的腦局部一致性(ReHo, Regional Homogeneity)ReHo值較艾灸前顯著升高(P＜0.05);左額下回、枕葉、雙側(cè)丘腦ReHo值較艾灸前顯著降低(P＜0.05),艾灸這種調(diào)節(jié)腦區(qū)局部神經(jīng)元協(xié)調(diào)性的作用可能是艾灸關(guān)元穴治療PD的中樞鎮(zhèn)痛機(jī)制。此外,該團(tuán)隊還發(fā)現(xiàn)艾灸關(guān)元穴可改變部分腦區(qū)的腦代謝活動強(qiáng)度,通過rsfMRI技術(shù)采集PD患者腦血氧水平依賴信號,并采用低頻振幅(amplitude of low-frequency fluctuation, ALFF)數(shù)據(jù)分析方法研究PD患者艾灸關(guān)元穴前后的腦功能活動,證實(shí)艾灸關(guān)元穴引起了多個與疼痛相關(guān)腦區(qū)的功能變化,這可能是艾灸發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的機(jī)制[31]。

2.4 改善子宮微循環(huán)

艾灸改善子宮微循環(huán)可能是其緩解 PD癥狀的機(jī)制之一,多種艾灸方法證實(shí)其可以降低搏動指數(shù)、阻力指數(shù)、血流速度以及子宮收縮頻率和收縮強(qiáng)度,改善子宮微循環(huán)狀態(tài),緩解痛經(jīng)癥狀。劉群等[52]溫和灸PD患者關(guān)元、三陰交穴,證實(shí)溫和灸能夠降低子宮動脈、弓狀動脈的搏動指數(shù)(RI)及阻力指數(shù)(PI)值,有效改善PD患者子宮微循環(huán)狀態(tài),降低血管阻力和提高子宮血流速度。阮春鑫等[53]采用藥物鋪灸腰骶部穴區(qū)和小腹部穴區(qū)治療寒濕凝滯型PD患者,證實(shí)鋪灸可改善子宮的血供情況,有效緩解痛經(jīng)癥狀。劉燕等[54]隔姜灸治療43例寒濕凝滯證 PD患者,得出結(jié)論相同。秦昕等[55]證實(shí)溫針灸可以顯著降低 PD患者子宮各級動脈血液流速,改善子宮血流運(yùn)行情況。

此外,有較少研究證實(shí)艾灸作用于子宮TRPV受體的表達(dá)從而影響Ca2+通道,緩解痛經(jīng)癥狀。李春靜等[56]使用臍療法治療寒凝血瘀型痛經(jīng)模型大鼠,證實(shí)臍療能夠降低寒凝血瘀型痛經(jīng)模型大鼠子宮 TRPV受體的表達(dá),進(jìn)而抑制肥大細(xì)胞活化引發(fā)的Ca2+內(nèi)流,從而減輕子宮平滑肌的收縮,達(dá)到治療作用。

3 展望

本文闡述了艾灸熱效應(yīng)、光效應(yīng)、艾煙及藥物作用的起效機(jī)制,以及艾灸通過發(fā)揮調(diào)節(jié)內(nèi)分泌激素、改善免疫功能、調(diào)節(jié)神經(jīng)因素、改善子宮微循環(huán)等作用治療 PD的研究,上述機(jī)制已經(jīng)初步闡明,但仍有問題需要進(jìn)一步研究,艾灸治療 PD療效確切,但其治療機(jī)制為艾灸哪種起效機(jī)制尚未研究清楚,且近年來對于艾灸光譜范圍及波峰的研究較少,未有統(tǒng)一定論;其次,對于艾灸治療 PD的機(jī)制研究多集中于內(nèi)分泌因素方面,而對于其他機(jī)制方面的研究相對較少,或有同一團(tuán)隊或課題組的結(jié)論成果。因此,今后艾灸治療PD研究方向應(yīng)首先明確選穴組方、艾灸時長、灸量、藥物選擇、辨證論治等相關(guān)因素與艾灸治療PD的療效關(guān)系;確定艾灸治療PD有效的輻射光譜范圍及波峰,為研發(fā)治療 PD的可穿戴設(shè)備的輻射材料的選擇提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。目前對于艾灸治療PD外周機(jī)制研究較多,對中樞機(jī)制的探究較少,未來可通過觀察腦部成像、中樞神經(jīng)受體、信號通路等方面明確艾灸發(fā)揮治療PD作用的中樞機(jī)制,為進(jìn)一步提高艾灸治療PD療效和闡明作用機(jī)制奠定基礎(chǔ)。